Неврохимични патология при болестта на Алцхаймер - психиатрия на старостта

В този преглед, специално внимание ще бъде отделено на представянето на резултатите от научните изследвания на мозъчната тъкан, получена по време на неврохирургични интервенции в ранните етапи на болестта, и ще сравни тези резултати с тези на следкланичен проучвания, които са взети предвид някои от най-объркващите фактори, обсъдени по-горе. Тъй функционалната активност на всеки отделен предавател зависи от интактни постсинаптичните ефекторни механизми не ще бъде описано тук в подробности на резултатите от проучванията постсинаптичните невротрансмитерни рецептори. Читателят се нарича цялостен преглед на този проблем (Cowbum и др, 1989 Франсис и др, 1992- Young и Penney 1994 г.).
Предположението, която се основава на тълкуването на резултатите от проучвания, е
Таблица 6.1. Обобщение на corticoafferent и мозъчната кора интерневроните предавател патология (стойностите в% в сравнение с контролната група) при болестта на Алцхаймер е, че ако всеки конкретен неврохимични откритие твърди, че от първостепенно значение е болестта на Алцхаймер, тя трябва да отговаря на два критерия: първо, трябва да има в ранните стадии на болестта, и второ, от тежестта на промените, трябва да корелират с тежестта на патологично или клинична характеристика на това заболяване.

Процентите са дадени само за индикаторите, статистически значимо различна от контрол: а. п. Това означава, че разликите не са статистически значими - стр > 0.05 знака "-" означава, че индикаторът не е определена
- използва свързване на [3Н] -белязани imipraminom- е - избрани въз основа на агонистична sostoyaniya- DOPAC и HVA - допаминовите метаболити.

Неокортикална холинергичната система

Преди публикувани данни показват значителна загуба на холин ацетилтрансфераза (ChAT) - ензим, необходим за синтеза на ацетилхолин (ACh) в мозъка с болестта на Алцхаймер в след смъртта (Bowen и сътр, 1976 г. Davies и Maloney, 1976 г. Perry и др, Davies 1977a- , 1979), и в живота си изследвания (Bowen и сътр., 1982), стимулирани на проследяване на невротрансмитер (Таблица 6.1.).
Има и друга причина да вярваме, че увреждането на холинергичната трансмисия - една от най-характерните черти на астма. Neuromorphological проучвания са показали, че обикновено има значително намаляване на броя на невроните, участващи в холинергична инервация на кората неврони на базалния ядрото Meynert (Meynert) (BYAM) (Mann и Yates, 1982 Бялата къща et al1982- Nagai и др, 1983 Mann et Al, 1984- Арент и др, 1985), което е свързано със загуба на невронална ядрената обем (Mann и др, 1984). Наблюдаваната образуването на неврофибриларни възли (NFC) в BYAM (Ishii, 1966) и присъствието на холинергични нервни влакна в сенилни плаки (Struble и др, 1982) предполагат
възможното съществуване на връзката между холинергичната система и типични морфологични прояви на болестта на Алцхаймер.
Биохимични измервания показват значително холинергичната функция и широк намаляване на биохимичната активност, свързана с холинергични окончания. По-специално, се наблюдава намаляване на аутопсия проучване ChAT дейност при пациенти с болестта на Alzheimer, вероятно във всички части на мозъчната кора (Bowen et AL, 1976 г. Davies и Moloney, 1976 г. Perry и др, 1977a, б Davies, 1979- Mountjoy сътр , 1984). Изследвания екземпляри неврохирургическа техника в ранните стадии на заболяването, потвърждава това намаление активност като намаляване тъкан способността за синтеза на ACh (Bowen и сътр, 1982 Sims и др, 1983).
Степента на холинергична дисфункция корелира с тежестта на когнитивни разстройства като (Rerry сътр, 1978- Ниъри и сътр., 1986 Palmer и др., 1987), и neuromorphological промени, включително формирането на сенилни плаки (Perry et AL 1978, 1981- Mountjoy et др., 1984), загуба на неврони (Mountjoy и сътр., 1984), и особено пирамидални клетки (Ниъри и др, 1986). Значително се набляга на значението на холинергичен дефицит и по този начин се предполага, че той е основната причина за деменция при болест на Алцхаймер (Coyle и др, 1983).
Въпреки това, всякакви съмнения относно коректността и гледат на болестта на Алцхаймер като разстройство предимно на холинергичната система. Съобщените подгрупи на пациенти с деменция и симптоми, типични neuromorphological но без селективна редукция в кортикалната ChAT активност (Palmer и др, 1986). В друга част от пациентите с болестта на Алцхаймер, особено при по-възрастни възрастови групи, имаше само минимална загуба на холинергични неврони в базалните ядра на Meynert (Perry и др., 1982 Pearson и сътр., 1983). Намаляването на броя на базалните преден мозък неврони инервиращи неокортекса и кортикална ChAT активност съответната стойност при други невродегенеративни заболявания - olivopontotserebelyarnoy атрофия, обаче, когнитивно увреждане в това заболяване не е така изразен (Кис и др, 1988). По този начин, както е предвидено в невропсихологични изследвания Ефекти на холинергични антагонисти, холинергичен дефицит в неокортекса, може би само в част обяснява влошаването на когнитивната функция (вж., Например, Kopelman и Com, 1988). Освен това, болестта на Алцхаймер е клиничен синдром, който не се ограничава само когнитивно увреждане, често се свързва със симптоми поведенчески нарушения - като например бави, агресивност, депресия (виж глава 27.). Въпреки сериозността на тези нарушения, поведение и индивидуалност при болестта на Алцхаймер може да бъде до известна степен преразгледан, особено при пациенти в предстарчески възраст, тези симптоми почти със сигурност ще свързани с патологията, различна от само нарушения на холинергичната трансмисия.

подкоровите структури

Въпреки факта, че изследвани различни области на мозъка, в повечето работа, свързана с субкортикални области изследвани в издатините основните corticoafferent, докато откриване на промени, които могат да бъдат вторичен по отношение на тежка патология характеристика кора.
По-ранни изследвания са по-морфологични от биохимична. На съкращения в проекцията на коронарната сутурата Corsellis (1976), наблюдавани в мозъка на пациент, страдащ от болестта на Алцхаймер, намаляване на обема на стриатума. След това, тези резултати бяха повторени в хистологично потвърдени случаи на астма с ранно начало - теглото на мокрия продукт и съдържанието на протеин в стриатума е леко намалена в сравнение с тези при пациенти от контролната група на същата възраст (Пиърс и др, 1984). С напредване на възрастта на контролната група се наблюдава атрофия на каудалното ядро, което не се наблюдава при пациенти с болестта на Алцхаймер (Bowen и сътр., 1989 Allen и др., 1983 Kesslak и др, 1991). Може би, следователно, е намерено доказателство, по-силно изразена атрофия на ядрото кодил при болестта на Алцхаймер с късно начало, в сравнение с контролната група на една и съща възраст.
Пионер неврохимични проучвания при пациенти, при които, въз основа на клинични данни подозира, AD, Gottfries проведени с колеги препоръчва асоцииране с намалено съдържание на допаминовите метаболити - хомованилова киселина (HVA) в стриатума и гръбначномозъчната течност (CSF). Тези данни се различават от тези при болестта на Паркинсон, тъй като последните не се наблюдава корелация с концентрацията на моторни нарушения GVK (Gottfries и др, 1979), нито предвидимо корелация на болестта на Паркинсон като цяло (Gottfries и др, 1969). Според някои изследвания, се оказа да се намали концентрацията на допамин (Gottfries и др, 1983 Пиърс и др, 1984) болестта на Алцхаймер. - но трябва да се обърне внимание на работата на кръст и сътр (1983) и Йейтс и сътр (1983). Следователно, атрофия на каудалното ядро ​​и свързаното нарушение на допамин метаболизъм може да не е неизбежно и необходимите компоненти на патологията в болестта на Алцхаймер.
Изследвания на други субкортикални области до голяма степен ограничава хипоталамуса, където установено намаляване на размера на норепинефрин (Йейтс и др, 1981), и таламуса, където съдържанието на предавател корелира с параметрите на неокортикален ЕЕГ (Soininen сътр, 1992).

corticoafferent невротрансмитери

Кора получава импулси от най-малко четири популации на субкортикални неврони, и различни предаватели се използват във всяка. Този холинергични неврони в базалните ядра Meynert, локус coeruleus норадренергични неврони (локус coeruleus), серотонинергични неврони в шев ядра и мезокортикалните допаминови неврони. Както е описано по-горе, в мозъка на пациенти с болест на Алцхаймер е значително изчерпване холинергични импулси. Бобовите растения, което включва участието на катехоламините, норадреналин и допамин, остават относително непроменени, докато позицията на серотонин е малко по-сложно.

серотонин

Biochemical определяне на 5-НТ, съдържащи неврони при болестта на Алцхаймер обикновено се основава на определянето на концентрации на 5-НТ и неговия основен метаболит в аутопсия препарати. В по-късните изследвания, за изучаване на 5-НТ рецептор свързващ техника се използва като [3Н] -маркиран пароксетин. Намаляване на броя на рецептори в мозъчната кора предполага кортикална патология, докато намаляването на концентрацията на 5-НТ в кората - субкортикални неврони патология, свързана с този тип рецептор. При болестта на Алцхаймер съдържанието може да се намали в много области на неокортекса (Cross et AL, 1983 Gottfries и др, 1983 Brai сътр, 1984- Reinikainen сътр, 1988) също съобщава неврофибриларна дегенерация и загуба на неврони в заваръчните ядра (Palmer и др, 1988). Все пак, това не е значително откритие, и аутопсия на мозъка на хора с астма, половината от регионите на кортекс не могат да бъдат открити чрез селективно намаляване на пресинаптичното 5-НТ активност.
Такова несъответствие в резултатите от проучвания може отчасти да се обясни неточност при избора на случаите, в които е необходимо поради лечение присъствие стационарно на поведенчески симптоми. Много от тези проучвания са били проведени на контингент от преди хоспитализирани пациенти. За да се провери това в епидемиологично представителна проба от пациенти с болестта на Алцхаймер при 20 пациенти, които живеят в общността, са изследвани маркери серотонергичната инервация в две зони на кората на главния мозък (Chen et Al, 1994a- таблица. 6.2).

Таблица 6.2. Измервания на серотонергично инервация в болестта на Алцхаймер

Данните са представени от Chen и др, 1994a Значимостта на разликите: F - стр < 0,002- * — р < 0,05 (Г-тест). Индекс переноса Втах определялся по степени связывания [3Н]-пароксетина (фентомоль/мг)
Имаше загуба на 40% имунореактивни клетки на ядрото дорзалната Рафе (DYASH), докато сравнима в намаляване големината на броя на пресинаптичното улавяне рецептор (изследвано свързването на [3Н] -paroxetine предполагаемата структурна маркер) ограничава временната кора. Тъй като отделните неврони DYASH дифузно проникват в някои области на мозъка, и във фронталната кора не е намерено значително намаляване на свързването на [3Н] -paroxetine, може да се мисли за определена система пластичност, която се постига с помощта на "обрастване" запазена серотонергичната инервация в области, по-малко засегнати патологичен процес на АД. В двете области, функционални показатели на серотонергичната инервация и концентрацията на 5-НТ остават непроменени и според изследвания на други проби, и в двете области се увеличили значително съотношение на честотата на 5-хидроксииндол оцетна киселина (5-HIAA) за 5-НТ. Това се наблюдава като знак за увеличаване на метаболизма на 5-НТ в останалите серотонинергични окончания. Освен това, концентрацията на 5-HIAA в CSF, получен с помощта на лумбална пункция, е в положителна корелация с степен на деменция тежест в проба от пациенти с хистологично потвърдени болестта на Алцхаймер.
Ретроспективно изследване на пациенти с различни живот агресивно поведение, те са намерили значително намаляване на концентрацията на 5-НТ, и броя на постсинаптичните рецептори (Palmer и др., 1988 Procter и сътр., 1992). Ретроспективна оценка поведенчески симптоми, по принцип не е много надеждни, обаче, сравними резултати бяха получени за бъдещ оценка (Chen и др., 19946- таблица. 6.3). Загуба на структурни маркери на серотонергична активност в неокортекса, наблюдаваните свързването на [3Н] -paroxetine е най-силно изразена в тези лица, които имат симптоми на поведенчески разстройства (таблица. 6.3) са наблюдавани в живота. Въз основа на тези резултати, е трудно да се извърши някои симптоми на система патология серотонергичната като намалена способност да се свързва [3Н] -paroxetine еднакво наблюдава при пациенти с агресивност, депресия, и хиперактивност. В други произведения агресивно поведение, свързано с по-късните стадии на болестта (Procter и др, 1992), който е комбиниран с мнението, че намаляването на 5-НТ2 рецептори - тежка симптом на патология, която се открива по-близо до крайната фаза на болестта.
По този начин, изразена структурна патологията на кора на главен мозък неврони се наблюдава само в по-късен етап на заболяването. В по-ранните етапи на една и съща своя серотонергично дейност ефективно подкрепени от увеличаване на метаболизма посредник съхранява в серотонинергични неврони.

катехоламини

Освен две аутопсия проучвания активност на допамин-р-хидроксилаза в една от които беше установено, намаляването му (Perry и др, 1981), и в друг всеки не променя неговата активност намерено (Davies и Maloney, 1976), всички аутопсия биохимичен Катехоламинергична неврони проучвания са фокусирани върху идентифициране концентрации на допамин, норадреналин и техните главни метаболити - хомованилова киселина и Z-метокси-4-gidroksifenilglikolya (MOFEG). концентрация Допамин не се редуцира (Gottfries и др, 1983 Arai и сътр, 1984- см. Таблица 6.1.), а намаление се наблюдава концентрация на неговия метаболит в някои области на мозъка и половина в други (Arai и сътр, 1984- Gottfries и др, 1983 см. Таблица 6.1.).
Таблица 6.3. Загуба серотонинергични рецептори (fentomol / мг) при пациенти с поведенчески нарушения при болестта на Алцхаймер

Данните са взети от Чен и др, 19946.
Средни стойности ± SEM на Втах степен на свързване на [3Н] - пароксетин
Статистическата значимост на разликите между групите означени: F - стр < 0,01- * — р< 0,05 (г-тест).
Концентрация на норадреналин, като цяло намалява (Gottfries и др, 1983) и MOFEG - неизменна или повишена (кръст и др, 1983 Gottfries и др, 1983 Arai и сътр, 1984- Reinikainen и др, 1988 виж таблица. . 6.1).

Междинните неврони на кората на главния мозък

Гама-аминомаслена киселина

В кората на главния мозък на голям брой междинни неврони, невротрансмитер съдържащ спиране - гама-аминомаслена киселина (GABA) - често се съдържа в тях е, освен това, една или повече от многобройните други невропептиди. Анализ на различни данни, които показват, че загубата на тези вещества не е основната характеристика на болестта на Алцхаймер. Оценка води аутопсия изследвания на GABA-съдържащи неврони възпрепятствано от наличието на артефакти и епифеномени (Lowe и др, 1988). Така в правилните учебни обекти, които - Алцхаймер пациентите и членовете на контролната група - са избрани по двойки в зависимост от естеството на заболяването, което причинява смърт, беше установено, промени в активността на ензима, отговорен за синтеза на GABA - декарбоксилаза глутаминова киселина (DHA) (Reinikainen и др, 1988). Нормалната активност на DHA и GABA съдържание бяха потвърдени чрез биопсия тъкан мозъчната кора (таблица. 6.1), но опит за лечение на астма агонисти на GABA е неуспешен (Mohr и др, 1986).

соматостатин

Много изследвания са намерени намаляване на соматостатин, който, обаче, не се потвърждава от изследване на биопсии (вж. Таблица 6.1.). По-значително намаляване на соматостатин и GABA наблюдава при аутопсия изследвания, които са включени само тези с тежка тъкан патология, в сравнение с проучвания, при които не се прилагат критериите за подбор (Lowe и др, 1988). Тези данни колективно подкрепят мнението, че намаляването на соматостатин не е отличителен белег на заболяването. При клинично изследване при използване на синтетичен аналог на соматостатин - октреотид - пациенти с Алцхаймер пациенти не успя да се постигне подобряване на когнитивните функции (Mouradian и др, 1991).

Други аминокиселини и невропептиди

Смята се, че глицин и таурин също действа като невротрансмитери и спиране. Данни като следкланичен проучвания и интравитална биопсия показват, че съдържанието не се променя (Lowe и др, 1990) при болестта на Алцхаймер. Той остава непроменена и съдържанието на холецистокинин, вазоактивен интестинален полипептид, невропептид Y, галанин и (Beal и др, 1988) и евентуално на броя на невроните, съдържащи кортикотропин-освобождаващ фактор (Десоуза и др, 1986). Фактът, че намаляването на концентрацията на невропептид Y се открива само в някои, но не всички изследвания, може също така да бъде обяснено чрез разликата в критериите за подбор тест (Beal и др,). Тези различия в резултатите от изследването са обяснени, по всяка вероятност, различните случаи, критериите за подбор на изследвания след смъртта на животното, включително тежестта на патологичното izmeneniy- те подчертават стойността на данните, получени при изследвания на проби от биопсия.

Пирамидална кортикални неврони

хистологични изследвания

Когато мозъчни изследвания на хора, страдащи от болестта на Алцхаймер, във всички случаи, разкрити умерена или тежка атрофия на времевото, париетални и фронталните дялове, в съчетание с разширяването на камерите и бразди, въпреки че това не винаги е придружен от генерализирана атрофия (вж. Esiri, ръководител на 5 Brun). Най-добре изразена атрофия в дълбоките части на кората на главния мозък на медиалния темпоралния лоб. Тези области включват хипокампуса, кора и обонятелна кора кука парахипокампален гънка, и амигдалата kortikomedialnuyu. Първичните сензорни области, като визуален (VA17) и моторното кора е относително консервирани. Средната степен засегнатите разположена между тях асоцииране области temennovisochnoy и префронталния кортекс (за преглед виж:. Rearson и Powell, 1989 Esiri и др). Степента на дадена област, очевидно зависи от близостта на връзката му с мозъка обонятелна кора. По този начин, в райони с един от междинно съединение синапс или подобно наблюдава по-тежко увреждане, докато с по-голям брой синапси област на относително консервирани (виж гл. 5). В рамките на всяка конкретна област на разпространение кора gistopatologichekih типичните признаци на също така зависи от характеристиките на невронни връзки в него. Загуба на нервни клетки при болестта на Алцхаймер в предната и времева връзка кортекс се извършва главно поради изчезване на пирамидалните неврони (Terry и др, 1991) и преживелите неврони III и V слоеве - е благоприятно пирамидални неврони, които са на мястото образуване на неврофибриларни възли (Braak и Braak, 1985- Pearson и сътр., 1985- Lewis и сътр., 1987). Тези пирамидални клетки са загубили или в които се формират неврофибриларни възли и осигуряват най на кортико-кортикална (слой III) и corticofugal (слой V) еферентните аксоните (Jones, 1984) и по този начин са отговорни за поддържането на кортикална проводимост.

Той се опитва да се опише най-ранните стадии на заболяването с лекарства, използвайки аутопсия (83 изследван препарат мозъка, от която само 32 пациенти принадлежат към клиничните прояви на деменция) е направена. Оказа се, че обонятелният кора на мозъка (по-специално, transentorinalnaya площ) е именно тази, в която най-ранната форма хистопатологични признаци на астма - неврофибриларни възли и сенилни плаки (Braak и Braak, 1991). Неврофибриларните възли са оформени предимно в предварително и-неврони, а след това - в областта на СА1 на хипокампуса и времеви области на неокортекса. Следващата стъпка се характеризира с изразена образуване на неврофибриларни възли в мозъчната кора и обонятелната област СА1 с увеличаване на участието в патологична зона процес СА4, каботажните, асоциативни неокортикалните региони, междинни кортикални ядра на амигдалата и черупката. В три независими изследвания показват корелация между тежестта на деменция и степента на дегенерация на пирамидалните неврони в кортико-кортикална пътища в асоциативни зони.