Предполагаеми връзки между патология и невронни метаболитни нарушения на протеини - психиатрия на възраст

отлагане на амилоид (пример е образуването на сенилни плаки) и образуването на намотки в субпопулация на пирамидалните неврони в кора или намаляване субпопулация на тези клетки - невробиологични проучвания са избрани две основни характеристики на астма. А директна връзка между тези индивидуални характеристики е установена (вж. Ниъри и сътр., 1986 Braak и Braak, 1991). Въпреки това, разпределението на патологични промени потвърди мнението на разпространението на болестта по анатомично добре дефинирани кортикални нервни пътища (Pearson et Al, 1985- Pearson и Powell, 1989 Esiri и др, 1990). Резултатите от последните изследвания показват, че един от ефектите на намаляване на глутаматергичната активност е да се ускори образуването на сенилни плаки (вж. Bowen et al.f 1994a).

тау

Патологична трансформация на тау протеин в сдвоени спираловидни филаменти (PSF) очевидно е резултат от хиперфосфорилиране. Това образование - основните компоненти на бобината, но механизмът на тяхното образуване е не описват подробно. Причина образуването на тау PSF и по този начин се подпомогне образуването на намотката може да активира протеин киназа (Yang et Al,

1. . Патологичните механизми, които водят до хиперфосфорилиране на тау, също включени намаляване на активността на глутаматергичните неврони. Когато първични култури от плъши кортикални неврони в ембриони, лекувани с висока концентрация на глутамат (1shM) в него чрез антитяло AT8 определят много по-малко съдържание на RPA подобен на тау (Brion и др, 1993 Дейвис и др, 1994). Възможно е, че агенти, които повишават пирамидалния клетъчен активност (например, чрез стимулиране на Mi рецепторите) могат да доведат до образуването на намотките. Въпреки това, признаци, че всичко това е така, всъщност е малко: той е показал, че под действието на протеин киназа С, фосфорилирането на тау, но това не доведе до промяна в електрофоретичната подвижност, характерни за тау PSF. Освен това, друга киназа, които участват в образуването на PSF-тау (Brion и др, 1993), може да се контролира "дъното" и инактивиран при активиране на протеин киназа С (Гуд и др, 1992). Интересно е, че на протеини киназа С е също така участва в образуването на друга важна характеристика neuromorphological BA - амилоидни отлагания, които ще бъдат описани по-късно.

Протеин - амилоиден прекурсорен

Основният компонент на извънклетъчния амилоид при болестта на Алцхаймер е 4 KDa Р-амилоид протеин (PA4). Той е включен в състава на много по-голям протеин - амилоиден прекурсорен (РРА). PAP включва цялото семейство на гликопротеини, които се характеризират с инхибиращо действие върху PKI или серин протеаза. Всички от тях са образувани в резултат на алтернативно съединяване. Той е описан най-малко два начина за получаване на PAP - зависим секреторния път на протеин киназа С, и лизозомна / ендозомалната път. При работа секреторния път настъпва фосфорилиране и включване в ВНК клетъчни мембрани с последващо отцепване на голям N-терминален фрагмент (Esch et Al, 1990- Sambamurti и др, 1992). Очевидно е, че този маршрут не води до образуване на цели молекули |} А4 защото сайт на разцепване намира в средата на неговата последователност (Esch et Al, 1990- Sambamurti и др, 1992). Лизозомни / ендозомалната път води до образуването на малки С-крайни фрагменти, някои от които съдържат PA4 последователности (Golde и др, 1992). По този начин, се счита, че този лизозомна / ендозомалната път на PARP води до секреция PA4, който се намира в цереброспиналната течност и изкуствена хранителна среда (Хаас и сътр, 1992- Seubert и др, 1992). Въпреки това, тя все още не е ясно дали промените във външната, извънклетъчната среда предизвикват образуването на секретиран PA4 характеристика р-сгънати плочи амилоид намерени в сенилни плаки (Barrow и Загорски, 1991), или се дължи на анормален вътреклетъчен употреба или катаболизъм PAP (Golde et Ал 1992). Докато различни изследователски групи показват, че анормалното метаболизма на PAP и отлагане PA4 са първоначално патогенетична точка на болестта на Алцхаймер (Hardy и Higgins, 1992) не намери корелация между скоростта на образуване на сенилни плаки и тежестта на деменция (Ниъри и др, 1986 хавлиени и др, 1991).
Доказано е, че PAP може да секретират глиална клетъчна култура, но е малко вероятно, че може да секретират големи количества разтворим форма (както е показано в проучването Хаас и др, 1992). Въпреки това, както при плъхове и хора пирамидални неврони очевидно са основен източник на PAP, който е локализиран на гранулирани структури, а именно (определени чрез електронна микроскопия) в апарата на Голджи, лизозоми или други секреторни гранули (за преглед Shigematsu и сътр. , 1992).
Тя се определя концентрацията на основните типове и видове PAP протеин както е дефинирано предполага хомоложен протеин - амилоиден прекурсорен PPPA2 (Webster и др, 1994). Определяне се извършва по един от двата мембранни и разтворими фракции от мозъчна тъкан, получена от пациенти с dementsiey- за събиране на използваните материали техника предназначени да сведат до минимум автолиза (Procter и др, 1994). Определена чрез съчетаване на тези параметри с морфометрично оценка на интеграция на пирамидалните неврони и астроцити биохимични признаци на междинни неврони (GABA: Lowe и др, 1988), пирамидални неврони (ASP-улавяне: Procter сътр, 1988) и активността на холин ацетилтрансфераза (ChAT). Имайте предвид влиянието на фактори, които потенциално биха могли да причинят изкривяване - например, възрастта, времето, изминало от момента на смъртта на откриването, продължителността на комата терминал, чрез използване на множество регресионен анализ.
Основната констатация (Procter и др, 1994) е откритието, че детектируемата количество PAP в много по-голяма степен на интеграция съответства на индекса на неврони и астроцити не. Съотношението между броя и броя на астроцити PAP отсъства. Имаше също не е установена връзка с маркери и междинна концентрация neyronov- GABA корелирани само с количеството PPAb95. Въпреки това, концентрациите на основните видове PAP корелират с броя на пирамидални клетки маркери. В временната кора определя значима корелация между активността и концентрацията ChAT PPAb95 в разтворимата фракция и в мембраните на ниска плътност.
Очевидно, подбор пирамидални клетки PAP се регулира от невронална активност и, по-специално, предавателят предава механизми. Това важи за други рецептори М1 и в което като втори посредник използва хидролизни продукти dilinozinol фосфат-бифосфат (FIF2) и чието активиране повишава секрецията на PAP. В същото време, за човешкия мозък, този процес не е сертифициран, докато се избистри. Към днешна дата, в клиничната практика, не е лекарство, което може да увеличи секрецията на PAP, и лекарства като литий или антидепресанти, изглежда пречи на обмена FIF2 или инхибиране на невроналната активност в други, евентуално подобни начини. При лечение с тези лекарства може да се очаква да се намали концентрацията на PAP в камерна likvore- предположение се потвърждава в случаите, когато този индикатор може да бъде изследвана (Clarke et al.t 1993).
Концентрация и PPA751 PPA770 в разтворимата фракция на мозъчна тъкан беше високо в случаите, когато се наблюдава намаляване на броя на пирамидалните неврони. Намаляване на броя на тези клетки е ясно придружава от намаляване на широка действието на останалите неврони в резултат почти сигурно намалява секрецията на PAP, тъй като този процес включва деполяризация на неврони в положителна обратна връзка (Nitsch и др, 1992). Този процес се допълва с намалена активност, свързани с рецептори фосфорилиране PAP, което е причинено от намаляване на холинергичната активност (Bowen и сътр, 1992- Buxbaum et Al, 1992- Nisch сътр, 1992- Уебстър и др, 1993), наблюдавана при болестта на Алцхаймер. Откриване PPA695 високи концентрации в разтворимата фракция на ниска ChAT активност в съчетание с тази хипотеза.
Индивиди с тежка патология проявяват значително намаляване на броя на пирамидалните неврони или ниски пречупване междинно невронални маркери също показа концентрация намаляване PPA695 в мембранни фракции (Webster и др, 1994), което съответства на хипотезата за които увеличават PPA751 и PPA770 концентрации на разтворимите фракции от пациенти с тежка патология могат да възникнат поради функционални промени PAP секреция, което се случва въпреки очевидната намаляването на тези показатели.
Въпреки че точната природа на невротоксичен процеса при болестта на Алцхаймер не е установен, са необходими допълнителни изследвания, за да се отговори на въпроса, са токсични ако вътреклетъчни концентрации на разтворим PAP или недостатъчно съдържание на едно или и двете от секретирани форми (Seubert и др, 1993), така уврежда нормалната интегрирането на неврони, която става патогенен агент. Каквато и да е тази хипотетична патологичен процес в неговата дефиниция трябва да се вземат под внимание разпределението на наранявания и щети на очевидна излагането на определени субпопулации от неврони.