Невротрансмитерите регулиране на активност на кортикални неврони - психиатрия на възраст

В горния мотивите, беше установено, че загубата на определен брой пирамидални неврони и синапси в мозъчната кора, както и образуването на намотки в другата резултата за намаляване на предаването на възбуждане анатомично дефинирани асоциативни глутаматергичните пътища. Той може да се комбинира с намаляване на възбуждащата холинергичната трансмисия. Получената намалено ниво на активност останалите пирамидални неврони може да подобри патологичния процес засяга обмена на PAP. Лекарства, които действат на невротрансмитер функция и повишаване на активността на оцелелите пирамидални неврони могат да имат по-голяма ефикасност при болестта на Алцхаймер, поради техния ефект върху обмен PAP.

Рецептор регулиране на пирамидалните неврони в кората

Според електрофизиологични изследвания ин витро, възбудимостта на пирамидалните неврони в неокортекса влияе от много предаватели (както е показано в прегледа на McCormick и Williamson, 1989). Въпреки това, беше установено, че само някои от клетките реагират на дадено лекарство в тези проучвания. Това предполага значителна хетерогенност на пирамидалните неврони срещу невротрансмитерни рецептори.
Едностранно инжектиране в volkensina стриатума - ретроградно транспортиран токсичен лектин (РНА) селективно унищожава субпопулация на кортикални и хипокампални пирамидални неврони, отдалечени от мястото на инжектиране (за преглед Wiley, 1992). Плъховете Полученото изчезват infragranulyarnye големи пирамидални неврони в предния кортекс и се съхранява междинно съединение (вмъкнат) неврони, които реагират положително на декарбоксилаза глутаминова киселина (DHA) и РНК (Pangalas и др, 1991). Intracortical инжекция причинява селективни унищожаване на субпопулацията кортико-кортикална пирамидални неврони, участващи в контралатерални връзки, преминаващи през мазолестото тяло.
Предлага се в кортикални пирамидални клетки на рецепторите могат да бъдат идентифицирани от щети volkensinom (Chessel и др, 1994). Таблица. 6.4 обобщава информацията за локализирането на рецептори при плъхове, определена съгласно авторадиографни проучвания радиолигандно свързване промени.
При тези изследвания се подчертае възможните стойност М1 рецептори за регулиране на активност като corticofugal и кортико-кортикална пирамидални неврони. Този извод се основава на малки, но продължително намаляване на свързването на [3Н] -pirenzipina М1 рецептори в кортикални секции, при което се наблюдава намаляване на броя на невроните. В тази работа е установено, че най-специфичен маркер на субпопулация на невроните са corticofugal 5 NT1A- рецептори. Тъй като не е необходимо да се обърне внимание на разликата в плъхове 5-HT1D рецептори са намерени в по-дълбоките слоеве на кората на главния мозък, докато в примати (включително хора) в горните слоеве има относително увеличение на кортико-кортикална неврони на плъхове тяхната плътност. Резултатите от наблюденията показват, че рецепторът получава импулси от ипсилатерални kortikokortikalnyh пирамидални неврони (Francis et Al, 1993b). Други критерии най-подходящи за тази цел са тези рецептори, които са свързани с протеин киназа С и са в състояние да се избегне възможно свръхстимулация.
Таблица 6.4. Обобщени данни за рецепторно локализиране на кортикални неврони пирамидални

Данните от Chescll сътр (1994).
++ - значително увеличение на броя на + - увеличаване на броя, ± - някои данни за увеличението, "-" - не Zoom-NU - данни, които не са посочени
Следователно, облекчаване на импулсни М1 рецептори (евентуално в комбинация с невронална хиперполяризация индуцира чрез прилагане на антагонист на 5-НТ1А рецептори) може да бъде обещаваща терапевтична стратегия.

Ефект на лекарства от активността на пирамидалните неврони

Количеството на глутамат освободен пирамидални неврони, които kortikostriarny път се определя в анестезирани плъхове с помощта интрацеребрално микродиализа (Dijk и сътр, 1994l). Този метод може да се използва за проучване на ефекта на лекарства от активността на пирамидални клетки и за тестване на хипотезата по-горе, че антагонистът на селективен рецептор ще блокира хиперполяризиращ ефекта на ендогенен серотонин в пирамидална неврони V слой на мозъчната кора на плъхове и ще усили действието на деполяризиращ агент като NMDA. NMDA Заявка за такава цел води до увеличаване както на съдържанието на аспарагинова и глутаминова киселина, която се модулира едновременно прилага тетродотоксин. Следователно, можем да предположим, че деполяризация V пирамидални кортикални неврони на слоя образуване kortikostriarny път в основата на това явление. Най-просто обяснение на този резултат е, че съединението намалява остатъчен потенциал на пирамидалните неврони, като блокира действието на ендогенен хиперполяризиращ предавател (5-НТ), и по този начин се увеличава вероятността за дадена клетъчна деполяризация NMDA. Тези резултати показват, че селективни антагонисти на 5-НТ1А рецептори са способни за усилване на ефекта на деполяризиращ агент (NMDA) върху активността на глутаматергичните пирамидални неврони, както и, по-специално плъхове ендогенен медиатор за улесняване на трансфера. По този начин, те могат да бъдат полезни при симптоматично лечение на пациенти с болестта на Алцхаймер.
Най-разпространеният начин на действие на лекарства, насочени към ограничаване на развитието на деменция, в тази теория е тяхната способност за увеличаване на освобождаването на глутаминова киселина. Плъховете физостигмин увеличава извънклетъчните концентрации на глутамат, но не влияе на концентрацията на аспартат в стриатума. В контраст, добавянето на физостигмин за перфузия течност не засяга концентрацията на аминокиселина. PD142505-0028 - За да се получи доказателство, че ацетилхолин повишава активността на пирамидални кортикални неврони от качеството на М1 рецептори в предния кортекс е приложен локално селективен агонист Mi-рецептор. Както физостигмин, PD142505-0028 бързо увеличава освобождаването на глутаминова киселина в стриатума, докато телензепин (M1retseptorov антагонист) блокира ефекта на физостигмин (Dijk Etal, 1995).
Най-вероятното обяснение за увеличаване на концентрацията на глутаминова киселина в стриатума след периферно въвеждане на физостигмин е, че повишената концентрация на ацетилхолин в кората улеснява трансфера на медиатор в kortikostriarnom път, който се дължи на увеличаване на вероятността от деполяризация на пирамидални кортикални неврони с възбуждащите аминокиселини ендогенна активност. Въпреки че участва в реализирането на тези ефекти, наблюдение, което показва, че PD142505-0028 действие е различен от този на физостигмин, което показва най-малко частични Mi рецепторите, свързани с тяхното прилагане изисква допълнително изясняване които рецептор (и). Това се потвърждава и от констатацията, че активирането на Mi-рецептор има продължителен ефект на кортикални неврони (McCormick и Prince, 1985), което увеличава вероятността от деполяризацията след стимулиращ ефект глутаматергичните агонисти.
Теоретично, страничен ефект на лекарства, подобряване на когнитивната функция, може да бъде свръхстимулиране, които обикновено се разглежда в контекста на исхемия, когато след масовото освобождаване на възбуждащи аминокиселини може да бъде последвано от дегенерация на неврони. Освен това, независимо от факта, че увеличаването на концентрацията на глутамат при здрави лица, може потенциално да доведе до превъзбуждане, холиномиметици в болестта на Алцхаймер може да намали глутамат освобождаване. Можете също така трябва да се разгледа ролята на глюкоза в развитието на свръхстимулация от действието на глутамат. В изследвания с това, което е болестта на PET оборудване използване намерено Алцхаймер глюкоза разбито относително по-голяма от метаболизма на кислород (виж, например, Fukuyama и др, 1994) - Съобщава се също да се намали количеството на глюкоза транспортер в мозъка на пациенти с Алцхаймер, в сравнение с здрави членове на контролната група (Simpson и др, 1994). В експериментални изследвания при плъхове показват, че способността да предизвика свръхстимулиране на глутамат предимно губи при намаляване на концентрацията на глюкоза в мозъка до стойност ниска физиологична норма (Франсис и др, 1993 Dijk и др, 1994).

заключение

Проучване неврохимични патология при болестта на Алцхаймер разкри, че в ранните етапи на заболяването са очевидни нарушения, свързани с относително малко невротрансмитери. Ситуацията е различна, в по-късните етапи на болестта, материалът за научни изследвания, които са тъкани, получена при аутопсия. По този начин, най-значимите и важни промени в холинергична инервация определени кора и кортикални пирамидални неврони. Едно възможно вследствие на това е намаляване на активността на останалите кортикални пирамидални неврони срещащи се дължи на намаляване на възбуждащите холинергични неврони, действащи чрез Mi-рецептори. Това може също да допринесе за запазването на интензитет стимули спирачка, която се реализира чрез серотонинергични неврони 5-НТ1А рецептори.
В един добре организиран проучвания, проведени върху проби, с достатъчно големи размери, е установено, че някои пациенти помага такрин (TGA- тетрахидроаминоакридин) с антихолинестеразни дейност. Това се проявява или намаляване на експресията на характерните особености на отлагане астма или намаляване на скоростта на разграждане (Wilcock, 1995). Въпреки това, значително подобрение се наблюдава само в малък брой пациенти. Тъй като е очевидно, че такрин не е идеален холинестеразен инхибитор може да бъде използван по друг начин за запълване на дефицит на ацетилхолин в мозъка на болестта на Алцхаймер - използването на агонисти на М1 рецептори. Резултатите от тези изследвания съединения дават основание да се смята, че увеличаването на възбудимостта на пирамидалните неврони в кората селективни агонисти на М1-рецептор, най-малко толкова полезни, колкото всяко високо инхибитор на холинестераза. Въпреки това, функционалното състояние на Mi-рецептори в болестта на Алцхаймер изисква допълнително разяснение (чрез преглед на Bowen et al.f 1994b). От тази гледна точка, се оказва, че най-ефективният подход в лечението на полилекарства. Една от възможните комбинации може да бъде комбинация от Mi-рецепторен агонист и антагонист на 5-НТ1А рецептори.
Въпреки факта, че такава стратегия е насочена основно към симптоматично лечение, благоприятният ефект на повишаване на активността на пирамидалните неврони е да се повлияе директно върху процеса на заболяване, което ще се извършва чрез повлияване на нарушен метаболизъм на протеини, които, както изглежда, е в основата на заболяването.