Молекулярна генетика на болестта на Алцхаймер - психиатрия на старостта

Neuromorphological и клинични прояви на болестта на Алцхаймер да се появят в резултат на различни генетични и може би влияния на околната среда. Най-малко три генотипни варианти на заболяване автозомно доминантно фамилна Алцхаймер (SBA) с ранно начало могат да бъдат описани на молекулярно ниво.
Мутациите първо бяха открити в 717-ти кодон на гена АРР в хромозома 21 (Chartier- Харлин и сътр, 1991a- Goate и др, 1991 Murrel и др). Това откритие добре дошъл е в резултат на пряко sekventsionnyh APP ген изследвания - първият кандидат от двамата - както поради отлагането на АП, АФП производно, и тъй като известна връзка тризомия на хромозома 21 и AD. Според първия анализ връзка с помощта на логаритъм на съотношение на свързване / разединяващите гени вероятности не успяха да открие връзка с потенциални семейства генни FHT поради хетерогенната природа на SBA (Schellenberg и сътр., 1988). Други мутации в приложението са открити: в кодон 670/671 в шведските семейства, засегнати от астма (Мълан и др, 1992) и в позиция 692 в холандския семейство с болно предстарчески деменция и мозъчен кръвоизлив (Хендрикс и др, 1992). Мутации в кодон съседен (693) се появят в редки вида на наследствена церебрална хеморагия с амилоидоза в комбинация - холандски тип (Т NTsKsA-Levy и др, 1990).
Резултатите от идентифицирането на тези генни мутации APP показват, че депозитите на Ар в молекулното патогенезата на болестта на Алцхаймер - са в центъра. Най-малко в семейства, които са носители на мутацията, първичната етиологията е отлагането на амилоид, и това води до развитието на "амилоидна каскада хипотеза" (фиг. 7.2) (Hardy и Higgins, 1992). За да изпробвате тази хипотеза и да разследва детайлите на биохимични ефекти на мутации на АРР с известен успех с помощта на клетъчни модели и животински модели.
От данните на проучването на мутациите клъстери BPA показва, че мутации, вероятно ще имат ефект върху обмяната на веществата. Мутации в последователността Ар могат да улеснят амилоидни отлагания в мозъчните кръвоносни съдове, и последователности, фланкиращи AR на мутация, очевидно създават условия за образуване на плака (вж. Фиг. 7.1). Тази хипотеза е частично валидирани изследвания на растежа на клетки, отгледани в култура. Фибробласти, отгледани от кожни биопсии на лицата, които носят Swedish мутацията секретират сравнително голямо количество от амилоид-бета (Citron и сътр., 1994), както и култивирани клетки, които трябва да произвеждат излишък АРР носещ мутация (Citron Etal., 1992).

Фиг. 7.2. Схема амилоидна каскада хипотеза. Смелите линии със стрелки показват множеството от сцената, и пунктирани линии - в хипотетичните механизми
Модели на трансгенни животни - мощен инструмент за експериментална биология. Следователно са получени мишка, бързо производство на БПА или фрагменти на АРР. Ранни изследвания са малко разочароващи, въпреки че някои модели показват церебрална отлагане на АРР (Кюон и сътр., 1991). Въпреки това, в едно проучване, трансгенни изглежда да е в състояние да преодолеят тези трудности. От мишки над производство конструиране АРР, с една мутация в 717 получава убедителни доказателства на патология на нервната система, включително структурата на сърцевината на амилоидни плаки и дегенеративни процеси (игри и др., 1995). Въпреки това, производството на тези трансгенни мишки PSF- промени тау протеин астма, не е възможно, и изглежда да налага някои ограничения върху използването на такъв конкретен модел. Въпреки това елиминиране на трансгенни животни - е важна стъпка в моделирането на болестта на Алцхаймер. Чрез този процес, не само може да се опише молекулен патогенезата на детайлите, но също така да се създаде модел за тестване на терапевтични средства.
Въпреки важността на разработването на изследвания на болестта на Алцхаймер, АРР мутацията се открива в много малко индивиди (Chartier-Харлин и сътр., 1991). Освен това, не по-малко от 80% от семейства с пациенти с автозомно доминантно началото на Алцхаймер определени отношения с локус на хромозома 14 (Schellenberg и сътр., 1992a). Започнете BA в семейства с връзки с 14-хромозома, много по-рано, отколкото в семейства с мутации на APP, интригуващи обещания директна връзка между фенотипа (проява на заболяването) и генотип (Lampe и др., 1994). Отворете вълнуващо клинична гледна точка, ако това наблюдение се потвърждава. Може би на резултатите от клиничните проучвания подсказват най-подходящите методи за генетично изследване за диагностициране или прогноза, или, от друга страна, генетични тестове до известна степен прогнозират конкретна прогноза и клиничното протичане на заболяването при членове на това семейство, и е възможно някой ден - специфично лечение.
Генът, отговорен за комуникация с 14 хромозома се идентифицира (Sherrington др ,.) В резултат на значителни усилия: нов ген, наречен S182, - нуклеотидна последователност, която кодира трансмембранен протеин проникваща клетъчната мембрана седем пъти. Тези протеини обикновено са свързани с G-протеини функционират като рецептори или йонни канали. Възможни функции на този ген S182 - участват в клетъчната хомеостаза, медииране на каскади на сигнална трансдукция в клетъчната мембрана или свързващи протеини към вътреклетъчните фибриларни структури. Въпреки това, S182 може директно да влияе върху метаболизма на APP.

След години на интензивни изследвания е бил идентифициран (в продължение на няколко седмици след обявяването на откриването в 5782 на 14 хромозома) трета ген, който причинява авто- somal-доминираща ранно начало АД с (в американски семейства, известни като семейството на волжките германците). Волга германци са били културно и биологично изолирани група фермери, първоначално се премества от земята Hessen (Франкфурт, Германия) на основание на Волга в Русия в средата на ХVIII век. Страдащи от преследване в края на ХIХ век, много от тях емигрират в Съединените щати,
а може би защото на индивида сред емигрантите петима американски семейства от волжките германците страдат от болестта на Алцхаймер автозомно-доминантно с ранно начало (Bird и др., 1988). Мястото отговорен за заболяването се открива в една хромозома, и е установено, мутациите в гена (STM2), много подобни на тези в гена S182 (Levy-Лахад сътр, 1995а, б). Този ген, кодиращ вторият от които прониква в мембраната седем пъти, свързана с болестта на Алцхаймер (оттук и името), се очаква да голяма степен работи по същия начин, както 5782, в патогенезата на астма. Поради близкото сходство S182 и STM2 и тяхното значение в етиологията на болестта на Алцхаймер с ранно начало на общата името, дадено на тези гени. S182 обикновено се нарича пресенилин-1 (PS-1), а STM2 - презенилин-2 (PS-2).
Определяне на генетичен принос за развитието на астма с ранно начало и идентификация ген не е тривиална задача. Въпреки това, ситуацията с болестта на Алцхаймер с късна проява (Кралство Фунан) още по-трудно. Поради застаряването на организма в резултат на други причини, преди Кралство Фунан един анализ семейство родословие рядко е полезно при определяне на вида на наследяване. Въпреки това, семейната история е единственият рисков фактор, свързан с болестта на Алцхаймер, в допълнение към възрастта. Изследвания на роднини на пациенти показват значително повишаване на риска от възрастта, според много изследвания - 50% от 90 години (Breitner и др, 1988 Huff и др, 1988 Farrer и др, 1989 Кортен и др, 1993).
Поради влиянието на хромозома 19 на Кралство Фунан необходимо изследване на връзката си с една зона, съдържащ аполипопротеин CI - (. Pericak-Ванс и др, 1991 Schellenberd сътр, 1992b), кодираща място. Това място е в непосредствена близост до участват ген, който кодира синтезата на аполипопротеин Е. три основни варианта на гена са открити в общата популация: те се различават в протеин заместване на аргинин с цистеин при позиции 112 и 158. Въпреки различията между популациите най-често изоформа E3, тогава - Е4 изоформа и относително рядко - изоформа Е2 (ароЕ 2-4 са протеинови изоформи и ароЕ 2-4 -. генетични алели, отговорни за различни протеини, както фенотип и ароЕ генотип ароЕ могат да бъдат определени по обичайния начин). Други форми, включително Ел, E3 и E5-бележка, които вече са били намерени, но са много по-чести. АроЕ протеин се състои отчасти на липопротеините с ниска плътност (LDL) и действа като медиатор чрез свързване към семейството на рецептори (бета-VLDL, LDL и рецепторен протеин, свързан с LDL - BPD). Смята се, че в мозъчната тъкан АроЕ изпълнява важна функция в местен превоз на липиди, особено в метаболизма и преразпределение на миелина след дегенерация или невронално увреждане.
АроЕ се произвежда мозъчни астроцити. Преди да си "заподозрян" в БА, както е установено в състава на сенилни плаки. Въпреки това, значението на този протеин се увеличава драстично в изследвания на астма, когато установи, че алел честота ароЕ 84 е значително по-висока при пациенти с пациенти с болест на Алцхаймер, отколкото при пациенти в контролната група (Corder и др, 1993 Saunders и др, 1993 Strittmatter и др, 1993 ). Това откритие е скоро потвърждава и от проучването на пациенти с болест на фамилна и спорадична Алцхаймер, диагностицира клинично и при аутопсия, при различни популации по целия свят.
Въпреки някои изследвания, които доведоха до изключителни резултати, особено черно на Америка (Mayeux и др, 1993), връзката между ароЕ и BA впечатляващ. Малко вероятно е, че това се дължи на нестабилността на съединител АроЕ с друг ген, въпреки че това не може да се избегне. Носители на алел АроЕ 84 увеличи риска от развитие на астма, вероятно поради по-ниска възраст на начало на заболяването. В допълнение, изглежда, 82 алел е защитен, като доказа ефект върху намаляване на риска от заболяване и увеличаване на възрастта на поява на заболяването (Corder и др, 1994 Talbot и др, 1994). Въпреки това, превоз на алел e4 - нито необходимо, нито достатъчно условие за развитието на астма. Той установява, много хора с болестта на Алцхаймер, но без алел 84, и обратно, с 84/84-хомозиготни индивиди живеят в напреднала възраст с никакви признаци на деменция. Възможно е, че много от гените си взаимодействат за постигане на риска от развитие на астма. Такова действие има полиморфизъм на гена, отговорен за синтеза на антихимотрипсин (ACT), който е в състояние да променя риска от развитие на болестта на Алцхаймер (например, в едно изследване, генотипа на АроЕ 84/84 / ChAT A / относителна степен на риск - 34) (Kamboh и др, 1995).
Механизмът на АроЕ ефект върху експресията на болестта на Алцхаймер не е известно точно. АроЕ свързва с тау протеин и Ар ин витро. Има съобщения за специфичните ефекти на изоформи (Huang и др, 1994 Strittmatter и др, 1994: LaDu и др, 1995). Предполага се, че АроЕ4 е свързан с точката за достъп в виво и индуцира образуването на плаки по друг начин не засягат метаболизма на Аг, и че
АроЕ2 или E3 участва в защитна тау протеин, свързан с микротубулите чрез фосфорилиране или други методи за запазване на неговата способност да стабилизират микротубули.

Клинична потенциал на молекулярната генетика на болестта на Алцхаймер

В резултат на откриването на гени, свързани с болестта на Алцхаймер, разширяване на възможностите за генетични тестове. прогностичен, диагностика и оценка на риска: могат да бъдат идентифицирани три вида генетични тестове. Диагностика генетични изследвания на лица със симптоми на заболяването се извършва за изясняване на причините на заболяването. Молекулно генетична диагностика значително подобрява диагностичната процеса в много области на медицината. Диагностични тестове могат деменция в случаи на автозомно доминантно състояние с ранно начало. Най-малко три генотипна автозомно доминантно вариант на болестта на Алцхаймер (един от тях се намира в по-голямата част от тези семейства) може да се изолира и диференциране на генетично ниво от деменции, дължащи се на други генетични нарушения, такива като болест на Хънтингтън (GD). Въпреки това, ароЕ ген, свързан с болестта на Алцхаймер с по-късна възраст на поява, е малко вероятно да помогне при диагностика като опасни носители на алела 84 - нито необходимо, нито достатъчно условие за развитието на това заболяване.
Predictive тестване на роднини на пациенти се извършва с цел да се определи дали те също ще страдат от това заболяване. Такива опити са изпълнени с етични проблеми. болест на Хънтингтън е може би най-подобни на болестта на Алцхаймер. Много страни са приели препоръки за предсказуем тестване, и има значителен опит в консултирането на семействата на пациенти (Симпсън и Хардинг, 1993). Противно на очакванията на мнозина, по-голямата част от хора не страдат от психологическите страничните ефекти на предсказуем тестване. Напротив, те отчитат по-големи чувства на благосъстояние, дори и след като получи Лошата новина (Уигинс и др, 1992). Predictive тестване на астма с ранна възраст на поява в момента е технически възможно за повечето семейства. Въпреки разликите между тези две състояния, по препоръка на болестта на Huntington (Simpson и Harding) се препоръчва да се използва по отношение на болестта на Алцхаймер с ранна възраст на начало (Lennox и др, 1994 Lovestone и Harper, 1994). Predictive тестове за болестта на Алцхаймер с по-късна възраст на настъпване на базата на генотипиране АроЕ локус, не е възможно, тъй като информацията, получена от този тест не е нито чувствителна, нито специфични за болестта на Алцхаймер.
Ако прогностичен и диагностика на генетични отдели - по обичайния случай, оценката на риска - една сравнително нова дейност. За най-често срещаните нарушения, генетични тестове е малко вероятно да помогне да се предскаже развитието на болестта, но може значително да подобри оценката на риска. Ето защо, за определяне на данните за АроЕ генотипа предоставят малко информация за риска от астма при болестта на индивида на определена възраст и в същото време не позволява да се предскаже най-малко с някои вероятност, дали лицето страда от това заболяване. От тази информация, че е трудно да се извлече някаква полза (с изключение на застрахователните компании), и няколко, които ще се развие тази област. Въпреки това, ако оценката на риска ще бъде полезно при предотвратяване или началото на лечението на заболяването, а след това тази генетична информация ще се използва по-често. Също така, докато не е възможно да го прилага по отношение на болестта на Алцхаймер. Но ситуацията може да се промени, ако, например, е намерен метод на лечение, по различни начини ефект върху пациенти - носители на различни алели на съответното място, свързано с риска от развитие на болестта на Алцхаймер. В много клинични изпитвания на лекарства в предполагаеми генотипизация болестта на Алцхаймер се извършва с надеждата, че неговите резултати ще бъдат използвани за идентифициране на пациенти, при които лечението ще бъде ефективна. Генетично изследване повдига някои етични въпроси. Лекуващите лекари, участващи в такива проучвания трябва да са наясно с това и разполагат с необходимите съгласие от пациентите, включени в проучването. Ако генетични тестове ще бъде полезна за идентифициране на пациенти с болестта на Алцхаймер, в която лечението ще бъде ефективна, тогава тези тестове могат да се използват широко. Последствията от тези изследвания за психично-здравни услуги за възрастните хора е всъщност много значими. Следователно, трябва да внимателно да преценят и обмислят всички етични и морални аспекти на тази работа.