Спонгиформна енцефалопатия - психиатрия на старостта

Енцефалопатии (порест) енцефалопатия
Може би най-необичаен принос в молекулярната биология на деменция е въведена изследователски спонгиформни енцефалопатии - Якоб (CJD), болестта Gerstmanna-
Shtrosslera-Scheinker (GSHSH) и куру. Както "скрейпи" овце и редица такива нарушения, включително спонгиформна енцефалопатия по говедата (BSE), те могат да се индуцират в лабораторни животни. Предаваният агент в материала на централната нервна система е устойчива на UV радиация и високи температури. Той е обявен за стилизиран "прион частица" - протеинов инфекциозен агент, с изключение на вируси и бактерии (за справка виж Prusiner, 1992).
При хората, прионови заболявания са фамилни и спорадични. Семеен енцефалопатии (порести) енцефалопатия, свързани с мутации в гена на прион протеин (DTX) (виж. Преглед Колиндж и Palmer, 1993). DTX ген кодира протеин, обикновено се произвежда от неврони, която се намира на повърхността на клетката и може да допринесе за синаптичната трансмисия (Collinge и др, 1994). Когато CJD и GSHSH този протеин се акумулира в плаки и се отлага като амилоид (Алцхаймер не е, и прион амилоид, с някои подобни физически характеристики). При пациенти с прион заболявания е протеин, който става устойчив на протеолиза и се е заразен.
Нормално клетъчен протеин, определен PrGG болезнено - DTX. Учудващо е, че директен анализ PrGG DTX и спорадични пациенти спонгиформна енцефалопатия тези протеини разкрити идентични аминокиселинни последователности. Един от моделите, разработени, за да обясни тези резултати, както следва: PrGG претърпява или структурни следтраслационна модификация, и така се превръща в DTX. В резултат PrGG става устойчив на протеолиза и на влиянието на други фактори като UV радиация, третиране с формалдехид и действието на високи температури. Това действа като патологична PrGG молекулно спътник - протеин, който причинява друг протеин, в този случай PrP50, подложи конформационни промени. По този начин PrGG състояние да катализира още превръщане PrGG молекули в PrGG по този начин ускорява натрупване PrGG и отлагането му в плаки. В резултат на това на този етап тя започва бързо клинично влошаване, което е съпроводено с постоянно ускоряване на невродегенеративните заболявания. При стартиране на PrGG превръщане в DTX е неизвестен. Но може би това допринася за екзогенна PrGG на нервната тъкан на болния с спорадична форма или мутация, когато едно семейство заболяване.
Този модел има врагове - не са изненадващи, тъй като концепцията на инфекциозни протеини в биологията е уникален. Въпреки това, проучванията в няколко животински модели са напреднали потвърждението на хипотеза. Съществуват различия в генни последователности между видовете DTX и най-важното, относителните междувидовата устойчивост на прионовия протеин. Гризачите могат да заразят един вид на PrGGs гризачи друг вид. Но това ще отнеме много по-дълго, докато признаци на енцефалопатия, както и характеристиките на заболяването (например продължителността на живота на засегнатото животно) ще се различават от характеристиките на болестта, която се проявява в резултат на DTX от собствения си вид. Ясно е, че тя има най-тясна връзка на човешката чувствителност към прион заболявания и увеличаване на замърсяването на спонгиформна (подобна на гъба) енцефалопатия в животновъдството във Великобритания. Смята се, че рискът от СЕГ за хората е незначителен, отчасти поради относителната устойчивост на видовете, но повече, защото това нервната тъкан на заразените или които не са заразени животни вече не трябва да влязат в хранителната верига на човека.
Впоследствие, като се използват трансгенни животни, той е бил пуснат наистина изискано серия от експерименти. Първо, естеството на патогенни мутации в PRP-ген се потвърждава от факта, че мишки с мутации DTX, същите семейство GSHSH мутации спонтанно жертви енцефалопатия (Hsiao и сътр., 1990). Второ, за да се определи бяха използвани взаимодействието между ендогенни и екзогенни прионови междувидови разлики между прионови заболявания хамстери и мишки. Мишки, които са причинени от експресионни хамстери прионовия генни стават податливи на приони хамстер екзогенни и контролни мишки с излишък от миши прионови гени - не (Prusiner и др, 1990) .. При разширяване на тези проучвания са получени мишка обикновено подобрява непрекъснато без прионови гени (техниката на манипулиране на животински гени, и чрез въвеждане на ДНК в състояние нарязани генетична последователност могат да бъдат получени трансгенни животни без ген, който заинтересовани изследователи - нокаут мишки (мишки). тези мишки, които нямат DTX ген изглежда като нормална, но резистентност към екзогенни и ендогенни приони. впоследствие генен нокаут мишки бяха инжектирани отново, и мишките бяха отгледани че произвежда DTX хамстери. тези мишки DTX хамстери са податливи на приони хамстери, но не миши приони (Bueler сътр, 1993, Prusiner сътр, 1993) Тези експерименти ясно потвърждава уникален характер на прионови заболявания -.. Инфекциозни състояния, причинени от екзогенен протеин или мутация Но чувствителност заболяване варира. както и различни качеството на донора.