Изграждане на потенциал за борба с наркотиците рецептор - фармакологична регулиране на психични процеси

КОНСТРУКЦИЯ НА ПОТЕНЦИАЛНИТЕ ЛЕКАРСТВО РЕЦЕПТОР ВИД НА ДЕЙСТВИЕ

Сред обсъдено в предишната глава основните подходи към търсенето и разработването на нови лекарства, най-обещаващите и перспективни в практическите и теоретични научни термини ни изглежда насочена изграждане на биологично активни съединения. Modern фармакологични има широк арсенал от високо ефективни и селективни средства, наличието на които включва използването на алтернативни методи за търсене. Успехите на «наркотици» дизайн са скромни и не излизат извън теоретичните препоръки по въпроси, които са склонни да бъдат доста общ характер.
Теоретичната основа на конструкцията е обобщение на предишен опит създаване фармакологични средства - т.нар химически фармакологичен метод на представляващ корелационен анализ на биологичната активност и свойствата на структурата на молекулите на ендогенно и екзогенно биологично активни съединения, имащи общата ориентация на физиологични действия. За анализа на структура-активност се дължи най-широко разпространен в последните години са методи за прогнозиране на биологичната активност чрез регресионни уравнения [Golender 1978]. Тези методи се основават на два основни подхода разработени в началото на 60-те години Hansch [Hansch и сътр., 1962] и свободно, Wilson [1964]. Същността на двата подхода е да изразят биологичната активност на полином представлява сумата от двойки продуктите на емпирични коефициенти и отделните параметри, характеризиращи различни физико-химични или структурни свойства на заместителите. Най-доброто сближаване с теоретично изчислените стойности на биологичната активност на експерименталните данни се постига чрез корекция на числените стойности на емпирични коефициенти. Въпреки значителния напредък в описанието на отношения структура-активност в серия от подобна химическа структура до съединенията с известни биологична активност предсказуем възможности на тези подходи е много ограничен. "Като голям опит на прилаганите статистически данни, регресионен анализ е лош инструмент за екстраполация" [Golender 1978].
Фундаментално различен начин за създаване на химически съединения, имащи висока ефективност и селективност на биологично действие е идентифицирането на структурата на сайтове за свързване на рецепторите - молекулярни структури на протеина природата, взаимодействието, което включва (или блоковете включване) верига на ензимната, транспорт и други процеси, формиращи основната биологичен отговор клетъчно ниво. Съвременното разбиране за същността и механизмите на функциониране на невротрансмитер, и хормонални рецептори са базирани, като правило, по косвени данни и са хипотетичен характер, чиято пряка разпределение и реконструкция довело до значителни експериментални трудности.
Понастоящем се използват методи за изолиране на протеин и пречистване на биологична химия са подходящи по отношение на рецептора организация комплекси супрамолекулярни поради тънък тях и тяхната ниска концентрация на мембраните. Quantum-химични изчисления на структурата на рецепторните молекули, очевидно, може да се постигне само в далечното бъдеще, тъй като дори и най-изследвани биологични макромолекули е неподатлив проблем. Ето защо, заедно с подобряването на експериментални и изчислителни методи за анализ на структурата на рецепторите на значителни усилия за изследвания, насочени към развитието на теоретичните концепции на модела. По отношение holino- и адренергичните рецептори, такива изследвания се извършват за дълго време (Waser, 1966- Belleau, 1966- Киер, 1967], има модели на хистамин [Grechishkin, Goldfarb и други през последните години. 1979], допамин [Erhardt, 1980- Olson 1981] и други рецептори.
В голямата си част, такава работа изследва хипотезата на молекулни аспекти на образуване на биологичен отговор на нивото на клетъчната мембрана: операция на конюгиране рецептори циклаза системи [Smythies, 1972], Na, K-ATPase [Plauchithiu, 1978], йонни канали [Podymov сътр. 1980]. Друга част от работата е проектиран да се идентифицират структурни закономерности директно взаимодействие на ендогенни и екзогенни вещества от свързващи места [1976 г. комисари Grechishkin и сътр., 1979- Erhardt, 1980]. Общ недостатък на най-развитите модели е, че те се основават на анализ физиологична активност ин виво и ин витро доста тесен групи вещества и имат основната цел не е да се определи точното топологията на свързващи места, а развитието на представяне на връзката между функционалното значение на физическата и химическата природа на взаимодействието рецепторни лиганди с отделни фрагменти от молекули. Изключения са въведени в новата работа посветена на научните изследвания холинергичен рецептор свързващи места [Demushkin и сътр., 1982 Demushkin, Kurov и сътр., 1982], които определят конформацията на молекули на определени вещества на холинергичен рецептор, както и амино състав киселина и свързване конфигурация сайтове m- и п-холинергични рецептори.
Общата схема на създаване на нови лекарствени вещества метод изграждане може да бъде представен в три последователни етапа. Първият етап - анализ на структура-активност корелации. Неговата цел - да се определи ролята на отделните структурни елементи на свързване към рецептора, определя броя и естеството на физико-химичната връзка за всяка молекула. Вторият етап - създаване на топологията на мястото на свързване на рецептор. Въз основа на анализ структура-активност отношения синтез резултат на голям спектър от съединения се определят от броя и естеството на функционалните групи, рецепторни тяхната относителна позиция и ориентация в пространството, и размера и конфигурацията на мястото на свързване. Трети етап - проектиране допълващи получените свързващи молекули вратар нова химична природа или адаптиране на известни структури на базата на определени модели и топография взаимодействие с рецептора известни фармакологични средства.
Описани в тази глава подход за моделиране на рецепторните свързващи места има няколко значителни разлики от методите, традиционно използвани. Два от тези разлики са, по наше мнение, имат фундаментален характер, в основата на предимствата на предложения подход.

1. Оценка на ефикасността. В тази работа, анализ на структурата на корелация - активност се основава на електрически характеристики на рецепторно свързване на една голяма група от съединения, отколкото тяхната обща данни физиологичен ефект. Това заместване води до факта, че понятието афинитет за рецептора се отделя от концепцията на биологична активност. Проявлението на вещество на биологична активност е резултат на конюгирането на много физико-химични, ензимни или други процеси и не може да осигури адекватна ефективност характеристика на рецептор-лиганд взаимодействието. Фармакологичното действие на централно действащи лекарства не адекватно моделирани чрез техните ефекти върху животни и експерименти ин витро, следователно изследването на рецептори на централната нервна система, използвайки радиоактивни етикети е особено ползотворно. Също получен експериментално, че концентрация от 50% заместване -iogo радиолиганд комплекс с рецептора са удобни, добре възпроизводими количествени характеристики, тяхното използване като критерий афинитет елиминира несигурността, свързана с употребата на такъв критерий като биологичната активност и приложат по-специално концепция афинитет физико-химични смисъл.
2. Молекулно моделиране на рецептор-лиганд взаимодействието. Главната особеност на фармакологичен агент е свързване с добре определени молекулни структури на тялото му селективно. Способността на едно вещество да участват в такива взаимодействия изцяло определят от свойствата и взаимното разположение на структурните елементи на неговите молекули. Следователно, структурата на мястото на свързване на търсене задача е неразделна част от проблема откриване на биологично активна конформация на молекулни вещества и определяне на функционалната роля на отделните структурни елементи.

Конформационната анализ на молекули, които са комплементарни на мястото на свързване на рецептор, е сложна и отнемаща време задача, резолюцията, която отговаря на не само технически трудности. Методи за изчисляване могат да бъдат получени от разглеждания набор от конформации изолирана молекула, съответстваща на минимум потенциалната енергия. Все пак, това не гарантира, че множеството под внимание, е маркиран биологично активна конформация, където статистическа тегло може да бъде доста ниска във воден разтвор. В същото време няма никакво съмнение, че образуването на рецептор-лиганд се подчинява на общите закони на физикохимични и в баланса на цялата система има минимална свободна енергия. Това води до заключението, че молекулно моделиране не трябва да се счита оптимална енергия молекули отделен рецептор и вещества, и един набор retseptorligand. В същото време, ние изхожда от предположението, че подреждането на функционални трупи свързващо място последователно, и определя биологично активна конформация на молекула лиганд. С други думи, независимо от ориентацията на физиологичен ефект (т. Е. възбуждане или рецепторна блокада) Всяко съединение се свързва с рецептора, така че се постигне най-висока енергийна печалба, която е алгебрични сумата на енергийните вноски както правилното формиране на свързващо вещество-рецептора и конформационни пренареждане взаимодействащи с рецепторни молекули.
При тези условия, проблем молекулно моделиране намалява до намирането на оптимално разположение на всяка от молекулите на рецептора. Местоположението и пространствената ориентация на функционалните групи свързващо място са избрани така, че състоянието на комплементарността (измерено чрез афинитетни стойности) рецептор отговарят най-малък брой на донор-акцепторни групи (на принципа на минимизиране на броя на функционалните групи свързващо място).
В обобщение, трябва да се отбележи, че ние сме разработили метод за изследване на структурата на отношенията - дейност придобива ново значение, по-отговорен, по наше мнение, задачата за определяне на изискванията за структура, която осигурява химични съединения, определя посоката на физиологичен ефект.

Таблица 29. Видове и якост на свързването, срещащи се във взаимодействието на рецептор - лиганд [Korolkovas, 1970]

Енергията на някои видове връзки, настъпващи по време на образуването на рецептора - лиганд е показано в таблица. 29.

1. Изчисляването на свободен промяната на енергия в образуване на комплекс рецептор - лиганд бе получено от съотношениетокъдето К г - константата на дисоциация на комплекса., където 1S50 - концентрация на веществото, причиняващо 50% изместване на радиолиганда в комплекс с retseptorom- - концентрация radioliganda- KtsRL - видимата дисоциационна константа на радиолиганда към рецепторния комплекс.

Грешката в 1S50 на стойност измерване обикновено не надвишава 10-15%. Това означава, че разликите в размера AG равно на 0.3-0.4 ккал / мол, може да се счита статистически значими. Абсолютните стойности на свободна енергия промяна изчислява от стойностите на дисоциация константи могат да отразяват енергийни ефекти не само на образуването на мястото на свързване на комплекс лиганд, но това взаимодействие, придружаваща конформационни промени на рецепторните молекули. В този случай, обаче, е възможно сравнителна оценка на свободната енергия промени за комплексообразуването на различни вещества, тъй като запазва само разликите в директни свързващи агенти с функционални рецепторни групи. Целта на тази оценка е да се идентифицират физическата и химическата природа на взаимодействието на отделните структурни елементи на лигандите с свързващ център, така approximateness характеристики не могат да служат като пречка за тяхното използване.

1. Рецепторите изследвани са хомогенни в структура, функционални групи на техните места на свързване са твърдо фиксирани и не променят местоположението си чрез взаимодействие със съединения с различна химична структура.
2. За да се изчисли енергия на хидрофобно взаимодействие лиганд рецептор (реконструкция солватиране обвивка чрез контактуване на две хидрофобни домени), използван преградни коефициенти на отделни фрагменти на липофилни молекули в октанол система / вода [Leo и сътр., 1971 Hansch и сътр., 1973]. коефициенти на разпределение на цели молекули, както изглежда, не отразяват истинските разделяне, процеси, които се извършват по време на разтоварване на рецептор материал и не са подходящи за изследването на структурата на специфични взаимодействия.
3. Моделиране свързване топографски сайтове, проведени в съответствие с принципа на минимизиране на броя на функционалните групи, които предоставят съответната енергия взаимодействие за максимален брой връзки. С други думи, въвеждането на допълнителни функционални групи в структурата на свързващо място се считат за валидни, ако това се оказа невъзможно да се опише взаимодействието на лиганда към рецептора със съответното ниво на афинитет с предварително открити броят на функционални групи.

Молекулното моделиране се извършва с помощта на атомна модели «Кори-Полинг-Koltun» (IBS).
Тези принципи на строителни модели на рецепторните свързващи места са полезни за изследване на всякакъв вид структура специфични взаимодействия. Въпреки това, тъй като целта на настоящата монография, предвид на общите схеми и анализ на възможностите на предложения метод се извършва на един пример на постсинаптичните D2 допаминов рецептор (D2-P), които играят важна роля във физиологичните процеси и патологични състояния на централната нервна система.
Според съвременните концепции, въз основа на клиничните, фармакологичните, биохимични и други проучвания, че допаминовите рецептори блокада е в основата на механизма на антипсихотично действие на всички известни антипсихотични средства. Използването на силно радиоактивни етикети -. Тритий белязан ефективни невролептици халоперидол, спироперидол, сулпирид и т.н., това показва, че относителната активност на антипсихотични лекарства съвпада с тяхната способност да изместват радиолиганди на D2 комплекси с P [Seeman, 1980]. За да се оцени ефективността на рецептор-лиганд взаимодействия са били използвани в литературата експериментални данни за заместване в мозъка хомогенати фракции телешки мозък стриатум [пъпка и сътр., 1976] и плъхове [Leysen и сътр., 1978- Hyttel, 1978- Hyttel, 1980] Радиолиганд 3Н-спироперидол [Leysen и сътр., 1978] или 3H-халоперидол [Бърт и др., 1976 г. Hyttel, 1978, 1980].
Стойностите на климата енергия взаимодействия свободните лиганд-рецептор за голямо разнообразие от фармакологични агенти са показани в таблица. 30. Както се вижда от таблицата, характеристиките на енергия на образуване на комплекси с вещество Р А2 получени въз основа на резултатите от [Бърт и др., 1976 г. Leysen и сътр., 1978- Hyttel, 1978, 1980], се намира в повечето случаи достатъчна близостта и могат да се допълват взаимно. Въпреки съществуващите различия в стойностите на AG и е трудно да се определи количествено участие на взаимодействие с рецепторни молекули, отделните структурни елементи на някои вещества, тези разлики не са основен характер и не засягат заключенията на обща отношения свързване.
Таблица 30. Промяна в свободна енергия на свързване с D2 рецепторите dofamnnovymi биологично активни съединения

край

Анализ на структурата на корелация - активност е най-удобно се провежда в серия, подобни структури на химически съединения. Важно е, че разликата в молекулната структура на сравняваните вещества е минимално - това дава възможност за количествено определяне на входа на енергия и идентифициране на естеството на взаимодействието с рецептора на отделните структурни елементи. Този фокус почти не е важен физиологичен ефект на въпросните вещества, тъй като тя може да бъде информация за сравнителни съединения, но подобна структура, но с относително нисък афинитет за този тип рецептор.
Сравнение на ефективността на взаимодействие с D2-R показва, че въвеждането на електрони (донор-акцептор междумолекулни връзки) заместител в позиция 2 на производни на фенотиазинови (вж. Таблица. 4) значително подобрява свързването (т. 1-2, 1-3, пл. 30 ). Серията от фенотиазини и тиоксантени тегло N-катионна глава не влияе значително на афинитет за рецептора (3-4-5). Въведение 6-F-заместител няма ефект върху свързването на рецептора тиоксантени (9-10). Общи модели влияние на заместители и други стойности в AG стойности фенотиазин и тиоксантенови производни показват подобна конструкция на рецепторните молекули и техния принос тясно взаимодействие на трициклични фрагменти, въпреки някои различия в пространственото разпределение на ароматните ядра.
Сравнение на молекулната структура и ефективно взаимодействие с D2-P съединения dibenzodiazepinov групи структурни елементи на молекули, които са твърдо ориентирани в пространството, което показва, че взаимното разположение на заредена амино трицикличен скелет и Ci-заместител на oktokloteiina, метиотепин и локсапин-добре съответства на пространственото подреждане рецепторни функционални групи от клозапин молекула. Повишаване свойства електрони 8-заместител в ароматното ядро, както и с други заместители в редове и фенотиазини тиоксантени, води до по-висок афинитет за рецептора. Близки стойности за ефектите на промазин енергия свързване трициклични антидепресанти имипрамин и (42) показват липса на взаимодействие между серният атом от фенотиазин към рецептора. От сравнението на AG съединения 2-7 и 6-9 показва, че естеството на втори централен атом на трицикличен част не да повлияе активността на вещества очевидно двете централни хетероатоми не са включени във взаимодействието с D2-P. По този начин, най-висока активност сред трициклични съединения oktoklotetsina свързани, очевидно без неговите молекули за формиране на по-голям брой връзки към рецептора, но с по-благоприятна за свързване геометрия на молекулата.
Сред butirofeponov афинитет към D2-R се увеличава в реда: moperon (17), халоперидол (18), трифлуперидол (19) klofluperol (20), която съвпада с увеличаването на липофилността на заместителите [Hansch, 1973] е най-близо до пиперидин хетероцикъл бензеновия пръстен на , Подобен липофилна част също присъства да затвори по структура на N-бутакламол група глава (43).
Промяна на химичната природа на заместителите на хетероцикъла пиперидиновия води до новите закони в структурата-aktivnost- съотношения така, че въвеждането на липофилни групи не се увеличава (23-24) или дори намалява рязко (21-22) афинитет към D2-P. Заместването butirofenopovogo difenilbutilnym фрагмент води до намаляване на свързване (20-25, 23-28). Очевидно е, че увеличаване на липофилността на молекулите в последния случай не може да компенсира участието на енергия от донор-акцептор кислород връзка атом на карбонилна група с свързващия център.
Анализ на свързване на катехоламини води до заключението, че въвеждането на допълнителен група CH3 (38-39, 40-41) само незначително подобрява ефективността на взаимодействието, въвеждането на допълнителен р-AG хидроксилна стойност намалява с повече от 1 ккал / мол (38-40, 39 -41), произтичащи или поради етерично пречене или енергично неблагоприятно разделяне, р-ОН група.
Анализът води до следните основни изводи.

1. Наличието на електрон отдаваща заместители в позиция 2 Fe- notiazinovogo скелет увеличава афинитета към рецептора.
2. Централна хетероатома fenogiazipov молекули, тиоксантени и други трициклични съединения не са включени във взаимодействието с D2-P.
3. Сред всички разгледани трициклични съединения със структурна молекула oktoklotepina най допълващо свързване структура сайт.
4. бета-хидроксил в молекули на катехоламини е ориентирана по такъв начин, че намалява свързването с рецептора.
5. Butirofeponov карбонил кислороден атом участва в донор-акцептор взаимодействие с D2-P.
6. Увеличаването на свързване на структурни аналози на халоперидол с въвеждането на заместители в ароматния пръстен е причинена техните хидрофобни ефекти.
7. Местоположение на мястото на свързване на заместители на пиперидиновия пръстен в редиците на халоперидол, бенперидол спироперидол и има значителна разлика.

Като се има предвид, че антипсихотична активност и поведенчески ефекти при животни обикновено корелират добре с афинитет към D2 невролептици-P, в настоящото изследване са използвани по-рано установени факти понижаваща активност butirofenonov заместване на р-атом па по-обемисти заместител или промяна на дължината въглеводородна верига [Janssen, 1966].
Тези данни за моделите на взаимодействие с D2-P различни фармакологични средства, заедно с посочените по-горе принципи строителни са основните предпоставки за молекулно моделиране топография свързващо място. Показано на фиг. 10 модел допаминов рецептор свързващ сайт идентифицирани отговаря на всички изисквания и пространствени енергийни взаимодействие характеристики на рецептор-лиганд комплекс и позволява качествено описва взаимодействието с рецептора на всеки представени в Таблица фармакологични средства.
Молекулата е promazipa PA свързващо място по такъв начин, че положително заредена амино група участва във взаимодействието с анионен йон I център. Ароматни пръстени fepotiazinovogo ядра форма заряд трансфер комплекси (СТС) с електрон-привличащи групи 3 и 4. Донор на електрони заместителя-CI, -CFS и сътр., Вписан в позиция 2 молекули хлорпромазин triflupromazina и сътр., Действа като протонен акцептори на водородни връзки с II рецептор център. Подобно взаимодействие с D2 и р-съединения, съдържащи трицикличен ядро ​​различна химическа природа - dibenzodiazepiny, тиоксантени, и други антидепресанти.
Протонирани при физиологично рН амино халоперидол и сродни съединения взаимодейства с I анионен център, кислородният атом на карбонилната група образува водородна връзка с II protopodonorom, F-заместен бензенов пръстен участва в ВАС с V център и хидроксил пиперидинов пръстен образува водородна връзка като V център , показва proyunoaktseptornye свойства. Където групата Y е ориентирана така, че увеличаването на размера на пара-заместител в бензеновия пръстен ще бъдат изпълнени с пространствено пречене от структурен фрагмент D2-Р, V група носител. Нито три или пет-членен въглеводородна верига не осигурява оптимално подреждане на структурните елементи на молекулата, наблюдавани в случай на халоперидол и други butirofenonov.
Р и Р. 10. Конструкция за верига и ориентацията на функционалните групи свързващо място D2-допамин рецепторни

I - анионни ЦЕНТЪР
II, III, IV, V - акцептор група- разстояние между центровете (А)
1-11 - 8.4, 11-111 - 5.9, IV-I - 4.3,

1. V - 7,5, II-III - 5,6, II IV - 10,5.
2. V - 9,0, III-IV - 5.9. Ill-V - 11,1, IV-V-11,0.

Разстояния бяха определени на предположението, че I, II, III, IV центрове - кислородни атома,
V - азотен атом
Молекулата benzperidola (21) бензимидазол част е разположена така, че тя представлява кислороден атом, водородна връзка с IV и с SAC III рецепторни центрове и карбонилни групи флуорофенил участват в водородно свързване с V и II групи с ВАС. Съединения с подобна структура взаимодействат с всички функционални групи на мястото на свързване на P-A2 и следователно проявяват висок афинитет към рецептора. Въпреки това, тъй като на всички тези съединения най-активни в образуването на рецептор-лиганд комплекса показва sniroperidol (23), чието свързване към рецептора се осъществява с по-малък брой на донор-акцепторни връзки. Молекулата ftorbenzoilny спироперидол свързващ фрагмент, разположен в центъра на молекулата, сходен на онзи на халоперидол и пет-членен хетероцикъл карбонил кислород участва в водородно свързване с V групата А2-R. Значителен принос за енергийната взаимодействие ефект въвежда бензенов пръстен, който не образува други връзки, но увеличава наличната йонно взаимодействие с амино анионен център по същество завършена екраниране от контакт с водната фаза.
Difenilbutilpiperidiny има по-нисък афинитет към рецептора, отколкото бутирофенон техни аналози. Това е така, защото допълнителната флуорофенил фрагмент когато борда мястото на свързване е ориентирана така, че преминава само частично разделяне, и хидрофобни ефекти не могат да компенсират загубата на водородна връзка с центрове карбонилна група II или V.
Ароматно ядро ​​бензамиди сулпирид (29), тиаприд (30) и султоприд (31), разположен па D2-Р по такъв начин, че кислородни атоми сулфонови фрагменти образуват водородни връзки с II и III protonodonorami и карбонил О-атом на група IV в. Относително ниските афинитет за рецептора в тези съединения са свързани със слаба йонна екраниране свързване с протониран амино I анионен център. Заместителите на ароматния пръстен в молекули kleboprida (33) и МСР (32), свързани с функционалните групи Р D2, както следва: Ci-атом взаимодейства с II, NH2 група - с III и OCH, - център IV. Висок афинитет към рецепторните молекули имат kleboprida поради наличието в структурата на обемисти заместител при амино групата, която значително предпазва stepepi достъпно йонна връзка. Скринингът на последната участва също карбонилната група на страничната верига.
Катехоламините взаимодействат с рецептора чрез йонни и водородни връзки: йонна връзка, образувана между положително заредена амино групата и анионни центъра I, пара- и мета-катехол хидроксили ядра са protonodonorami в свързването към II и III групи. ОН-група в норадреналин на молекули и адреналин ориентирани така, че се подлага на свързване центъра е енергично неизгодно частично разделяне,.
Разглеждане свързване с D2-P Ерготаминови алкалоиди и сродни съединения, получени като се използва моделът води до заключението, че еднаквостта на разтоварване на мястото на свързване на твърдия въглеводород скелета. Във всеки случай, йонна връзка се образува с IV център SAC и водород взаимодействие с кислороден атом protopodonorom на II.
Интересно е да се разгледа взаимодействието с свързващите центрове съединенията, химическата природа, различен от тези счита, и серия от съединения, които имат висок афинитет за рецептора. (+) - изомер бутакламол (43) за свързване с D2-R образува йонна връзка протониран амино група с анионен център, два SAC между ароматни пръстени, и III и IV рецепторни групи, хидроксил участват в водородни взаимодействия с V protonodonorom роля кватернерен бутил заместителят е частично защитени от заобикалящата йонна връзка водната фаза. По този начин, не само структурата, но и мястото на свързване с подходящи заместители за аналогичен (+) на централния пиперидинов пръстен - бутакламол и халоперидол производни. Пиперидинови и benzimidazolinovy ​​oksiperomida фрагменти (44) са разположени централно па свързваща молекула е подобен на тези в benzperidola. Тяхното взаимодействие повишава свързването на фениловия пръстен с електронен акцептор V от ВАС. За разлика бутакламол и oksiperomida молекула atomoksana (45) образува с рецептор, в допълнение към йонни само две донор-акцепторни връзки: SAC между ароматното ядро ​​и II центъра и водородна връзка между нецикличен кислороден атом и група III, но хидрофобни етил и бутил части създават плътна среда катионен йонна връзка с амино групи I анион. Последното обстоятелство е очевидно и осигурява висока степен на афинитет към D2 atomoksana-P.
Анализът ни позволява да се заключи, че е показано на фиг. 10 функционални групи подреждане задоволително описва взаимодействие с D2-R биологична голяма група
чески активни вещества, принадлежащи към различни класове химични съединения, дава възможност да се определи структурата на молекулите, свързващи се сърцето и получаване на приблизителна оценка на афинитета на тестваното вещество към рецептора.
Описаният метод в тази глава молекулно топография симулация рецептор свързващ център има редица предимства в предсказване на биологичната активност общи за анализ на структура - активност. Главен сред тях са, първо, идентифициране на приноса на всеки структурен елемент аналити молекули взаимодействат с рецептор, и второ, на специфични модели, т. Е. строг фиксиране и ориентацията на функционалните групи в пространството. Последното обстоятелство е най-важно, тъй като дава възможност за получаване на сравнителна оценка на свързване на съединения с някоя химична природа рецептора, без да се ограничава до вече известни в фармакологични редове направят подобрения и допълнения към структурата на мястото на свързване по време на разширяването на масива от изследваните съединения и да се изработи вещество комплементарна на рецептора , Въз основа на анализа на свързващи молекули на целевата центъра на най-ефективен антипсихотик на разкри, че увеличението се постига чрез увеличаване на афинитета на взаимодействието на донор-акцептор и йонно свързване скрининг хидрофобни части при контакт с водна фаза. Очевидно, тези два фактора определят способността на химично съединение е селективно и sokoeffektivno свързват към рецептори на допамин и първата и трябва да се вземат предвид при моделиране на структурата на новата потенциал невролептик. Установяване на топологията на свързващи места за съответните рецептори много групи лекарства позволи перспектива създаде връзки с широк спектър на физиологична активност и селективност на действие, от строго селективни лекарства за вещества с предварително определен обхват на действие на рецептора. В първия случай, можете да очаквате дългосрочните стремежи на фармацевтите получават лекарства с минимални странични ефекти, а вторият - възможно появата на нов научно направление - Фармакология мултифункционални инструменти.
Селективно взаимодействие на вещество с определени молекулни структури на прицелните клетки - основната връзка в механизма на образуване на биологичен отговор на целия организъм, но химически лекарство съединението може да стане само ако това ще покаже редица различни свойства, и ще отговарят на всички изисквания на модерната фармакология и медицината. Тази глава разглежда единствено с оглед на етан първични свързващи вещества с постсинаптичните допаминовите рецептори на нервните клетки и не се занимава с въпроси, свързани с бионаличността, обмяната на веществата и други процеси, които определят съдбата си в тялото. Разбира се, този подход към намирането на нови наркотични вещества, с всичките му жизнеспособност и обжалване не може да замести алтернативни начини, тъй като той е ефективен само срещу ограничен обхват достатъчно проучен фармакологични средства рецептори. Както и преди, създаването на лекарства, които са принципно нови биологични цели ще се основава на повишаване на знанията на молекулярните механизми на физиологични и патологични процеси в нервната система и резултатите от емпирични изследвания.