Взаимодействие на невролептици - фармакологична регулиране на психични процеси

невролептици взаимодействие с други видове рецептори
Ако антипсихотично невролептичен активност и екстрапирамидални странични ефекти корелират добре с блокада на D2 допаминови рецептори, седативните свойства на спектъра на действие на способността лекарства да блокират паралелни алфа1-адренергични рецептори на мозъка (таблица. 13). Както се вижда от таблицата, лекарствата с най-дълбоките седативни ефекти, и имат по-високи нива на блокиране на алфа, адреноцептор и коефициент на корелация между индексите на 1-ви и 4-ия колоните на таблицата равно на 0.771 (Р = 99%). В същото време на коефициента на корелация между индексите блокада невролептици dofamnnovogo D2 рецептор (вж. В първия колона на таблица. 12) и алфа1-адренорецептори (вж. В първия колона на таблица. 13) ниски и е равно на 0.239 (R<95%). Интересно отметить, что клозапин, отличающийся высокой представленностью седативных свойств в спектре своего действия, в несколько большей степени блокирует альфа-адренорецептор, чем Д2-дофаминовый рецептор (см. табл. 12,13). Также показательно сравнение производных бутирофенона: дроперидол, известный своей седативной активностью, благодаря которой он нашел применение в анестезиологии, существенно превосходит по способности блокировать альфа-адренорецептор мозга другие нейролептики-бутирофеноны, например галоперидол, спироперидол, в то время как близок к ним по показателю блокады Д2-рецептора.
Данните невролептици блокада на а2 адренорецепторите са оскъдни, но те показват много по-ниска активност на препаратите срещу този рецептор. Антипсихотичните средства взаимодействат с него в концентрации 100 пъти по-висока, отколкото в случая на алфа 1 адреноцептор (вж. Таблица. 13). Също така е трудно да се определи стойността на информация за взаимодействието на антипсихотични лекарства с хистаминови рецептори в мозъка [Tran и сътр., 1978- Young, 1982]. Пропуска да се идентифицира специфична връзка между невролептици седативни свойства и тяхната блокада на хистаминов рецептор (вж. Таблица. 13).
От голям интерес е съотношението на невролептици в серотонинергичната система на мозъка и серотонинови рецептори. Няколко проучвания с тритий белязани съединения се демонстрира, че невролептици свързват ефективно не само за допамин, но също така и с серотонин рецептори в мозъка (С2-рецептори). Така спиперон, например, в стриатума се свързва преференциално с допаминовите рецептори в мозъчната кора - с серотонин и в префронталната кора на човешкия мозък - алфа, адренергичен [Andorn ел др., 1980]. За разделяне на свързването на 3Н-спиперон към D2-допамин и серотонин рецептори С2, се използват блокери на рецептори. Така Seeman [Seeman, 1980, 1982 Seeman и сътр., 1980] препоръчва общият брой на специфично свързан белязан spierona който се премества над бутакламол (+), разпределят свързани с q2 и С2-позиции. По този начин се свързва с D2 рецептора определя в присъствието на лекарство R43448 - силно специфичен блокер на серотониновите рецептори. При концентрация от 10-7 М блокира свързването на 3Н-спиперон само в кората на главния мозък, но не и в стриатума на мозъка. Сулпирид в концентрация 10&ldquo-5М селективно инхибира свързването на 3H-Serono в стриатума, но не и в кората.

13. Характеристики на невролептици взаимодействие с адренергични и хистамин HL-рецептори в мозъка Таблица

1 * Сравнение с първата колона на таблица. 12.
* 2 Сравнение на 1-ви и 4-ия колони на таблицата.
3 * Данните за изчисляване на LG Ки взети от произведения на Peroutka [1977], U`Pnchard [1977] и Трън [197fe].
Тази техника се използва за изследване на свързването на белязани spipero-невролептици замени радиолиганда и се свързва към рецептор holino-. Няколко изследвания са показали [Denisenko, 1980 Golikov, 1978- Miller, Hilley, 1974- Bilund, 1981], че блокадата от невролептици холинергични рецептори корелира с техните екстрапирамидни странични ефекти. Където връзката между тях е обратно пропорционална на висока активност cholinoblocking, по-слабите странични ефекти на невролептични лекарства (Таблица 15.).
Напоследък има съобщения за присъствие в мозъка на свързващи места антипсихотици, които не са пряко свързани с рецепторите на невротрансмитери, включително допамин рецептор [Беар и сътр., 1982]. Афинитет към него невролептици ниски, отколкото за D2 допаминовите рецептори, и ролята на тези места на свързване не е ясно.
Представените данни показват реален път на изучаване на механизмите на действие на всеки антипсихотично лекарство, различни от първоначалната съвкупност от свойства, въпреки сходството на основния ефект. Възможно е, че изучаването на взаимодействието между лекарството към различни рецептори в мозъка с помощта на съвременни методи за количествено радиолиганда ще изясни какъв принос за дизайн спектър от материали активност прави всеки подобно взаимодействие.
Таблица 14. Свързването на 3Н-спиперон към D2-допамин и С2-серотонин рецептори в мозък на плъх [Seeman, 1980]

* НСС - място на неспецифично свързване. ** Цифрите в скоби са стойности на Kd, пМ.

Таблица 15. Връзки между блокада на M-холинергични рецептори на мозъка и честотата на екстрапирамидните странични ефекти от невролептици [Snyder и сътр., 1974]

Забележка. Оценката "1" съответства на най тежестта на страничните ефекти на невролептици.
* Честотата на странични ефекти от 5 до 1 точки.

 
И все пак, въпреки очевидната категоричност и неоспорима обещанието на този подход, голяма част от ефектите на психотропни лекарства от групата на невролептиците е трудно да се обясни само тяхното въздействие върху някои видове рецептори. Клинични и експериментални наблюдения показват, загадка антипсихотици мулти-действие на мозъчната функция. Ние можем да кажем със сигурност, че на молекулярно ниво, фармакологичните ефекти на невролептиците съответства на не една, а на верига от свързани помежду си събития. В тази схема, специфична блокада на D2 рецептори на допамин е важен, може предимно, но не само механизма на действие на антипсихотичните лекарства. Тук са само някои от вече известните антипсихотичен ефект върху процесите в мозъка, които могат да бъдат включен в предаването на антипсихотици и други ефекти:

1. блокадата на пресинаптичните авторецептори и по този начин влияят на синтеза и освобождаване dofamina- 2) въздействието на ензими, участващи в синтеза на допамин в mozge- 3) промени по време на хронично използване на невролептични рецептори, с които те взаимодействат, в резултат на промяна в чувствителността на мозъка да агонисти и антагонисти на промяната на тяхното въздействие върху neyrony- 4) блокада на влизане Са2 + в пресинаптичните нервни край и отнасящ блокада на освобождаване на невротрансмитери, което води до промени в неговата sinteze- 5) въздействие sokih концентрации на структурата на мембраната и по този начин освобождават поемане на серотонина, синтез на невротрансмитери.

Всеки един от тези ефекти се отваря цяла нова гама от явления, които променят функционалното състояние на мозъка и неговата реакция с експозиция на наркотици. Задачата на близко бъдеще е в разбирането на връзката между различните ефекти на антипсихотични лекарства на молекулярно ниво, между техните ефекти върху различни видове рецептори и системи, както и ролята, която те играят в посредничеството основните, терапевтични и страничните ефекти на тази група вещества. Изясняването на тези въпроси дава възможност за по-точно определяне на спектъра на дейност не само на цялата група, а за всяко лекарство поотделно, и на тази основа да се предскаже ефекта му по време на експериментите и клиниката.