Механизми на действие на успокоителни - фармакологична регулиране на психични процеси

Механизми на действие на успокоителни и дълго остават неясни. През 50-60-те години с въвеждането на практиката на първите лекарства от тази група е в състояние да създаде само една много обща представа за морфологичен субстрат психотропни успокоителните. Основната мястото на действие на транквиланти счита образуване лимбичната мозъка. Това е резултат от спектъра на активност на тази група от лекарства, чието действие е насочено селективно корелира с емоционален характер на невротични разстройства. Регулаторните роля лимбичните зони срещу физически емоционални реакции, посочени възможна връзка с влиянието на транквиланти ефекти върху мозъка структура данни.
Електрофизиологични изследвания, изследване на спонтанно биоелектричната активност предизвикани потенциали, невронната активност потвърждават преференциално реакцията на лимбичната
формации за прилагане на успокоителни [temku, Киров, Zakusov 1971- 1973]. Естествено това беше желанието на изследователите да намерят по-фини механизми на действие на успокоителни. Въпреки това, дълги усилия време са били неуспешни, не може да открие всяко значим ефект на лекарства анксиолитичен профил в медиаторни системи в мозъка - норадренергични, серотонинергични, холинергични, рецепторите на тези невротрансмитери, ензими, мембрана. Във всички експерименти, тези лекарства се оказаха неактивни или показват слаба активност.
Ситуацията се променя в 70-те години, когато определен успех е постигнат в подробното изследване на транквиланти - производни на 1,4-бензодиазепин и GABA като сравнително нов и по-проучен невротрансмитер в мозъка. Това проучване на взаимодействията на бензодиазепините с САВАергичното система бележи началото на разкриването на молекулярни механизми на действие на транквилизатори, които все още не може да се смята за завършена.
Установено е, че бензодиазепини анксиолитици усилват ефектите на GABA и GABA инхибират ефектите на различни антагонисти (бикукулин, пикротоксин, тиосемикарбазид). Въпреки това, остава неясно за връзка в системата GABA се отрази транквиланти. Предполага се, да им преференциално ефект на пресинаптичните рецептори и стимулиране на GABA освобождаване намерено ефекти върху постсинаптичните рецептори в GABA-ергични неврони, което води до увеличение на чувствителността на тези рецептори на GABA показва способността за конкурентно инхибират действието на бензодиазепин GABA modulines протеин, редуциране на афинитета на GABA рецептор [Sytinsky, Bunatyan 1977 г. 1976 г. Gosta, 1979, 1980].
Важно събитие в разследването на молекулярната основа на действие на успокоителни е откриването и подробно изучаване на бензодиазепиновите рецептори. През 1977 Braestrup и др., И Mohler, Окада е описано наличието в мозъка бензодиаземи местата на свързване с висок афинитет с него. Тъй като бензодиазепините рецептори предизвикват траен интерес от изследователи, както и натрупаната фактически материал го прави по-реална дешифриране механизмите на действие на лекарства, както и механизмите на тревожност и начините за нейното преодоляване.
Специфично свързващи места 2Н-диазепам са открити в почти всички гръбначни видове [Braestrup и сътр., 1977]. Установено е, че бензодиазепиновия рецептор се намира в синапса. Всички известни невротрансмитери, включително GABA, не се конкурират с 3H-диазепам за тези места на свързване. По този начин свързването на белязан диазепам зависи от рН на средата е чувствителен към аниони и катиони. мембрани се затопля при 60 °, мембрана третиране с трипсин, фосфолипаза А, химотрипсин, neyroaminidazoy резултат до загуба на специфично свързване.
Специални проучвания показват, че бензодиазепин рецептор - на супрамолекулни комплекс с молекулно тегло от около 200 000, което включва едно или повече субединици са отговорни за свързването на бензодиазепини.
Детайли изследва разпределението на бензодиазепинови рецептори в мозъка [Johnson и др., 1980- Tolbert, 1980- Muller, 1981- Snyder, 1981].

Показано е, че най-голям брой от тези рецептори има в лимбичната система и малкия мозък, тилната, предна, времето kore- малки бензодиазепинови рецептори в мазолестото тяло, назъбен ядро. Важно е, че разпределението на свързващи места за бензодиазепини в мозъка не съвсем е същата като GABA разпределение рецептор, ацетилхолин, серотонин. Високите концентрации на бензодиазепинови рецептори в хипокампуса могат да осигурят тяхната анксиолитична активност в кората - антиконвулсивни свойства в таламуса - успокоителни. Те могат да бъдат локализирани в глиални клетки, и в невроните на централната нервна система. Бензодиазепин рецептори са намерени в ретината, бъбреците и белите дробове. Ролята на периферните рецептори все още не е ясно.
Откриването на бензодиазепин рецептор изисква решаването на редица въпроси, за да се определи тяхното функциониране, отношенията със системите на мозъка посредник. Първо, изисква изясняване въпрос за присъствието на ендогенни лиганди за този рецептор населението, е необходимо също така да се изясни връзката с GABA и хлоридни канали система.
Все още не е напълно изяснен, които са ендогенни лиганди за бензодиазепинов рецептор. Възможността за извършване на тази роля, никотинамид, инозин gipoksaptinom, betacarbolines някои полипептиди [Коста и сътр., 1975- Cosla, Guidotti, 1979- Marangos и сътр., 1979- Tolbert, 1980- Borbe, Волерт, 1981- Idee, 1982].
Ендогенните лиганди на бензодиазепинови рецептори трябва да отговарят на следните критерии: 1) се срещат в области на мозъка, като данни retseptorami- 2) конкурентно инхибират свързването benzodiazepinov- 3) да присъства в виво при концентрации, съответстващи на капацитета на свързване retseptorov- 4) да възпроизвежда биохимичните и неврофизиологични ефекти benzodiazepinov- 5), когато се прилагат на животни фармакологични, поведенчески ефекти, подобни на ефекта benzodiazepinov- 6) се подложи на метаболитен трансформации натрупват и се освобождават от нервна тъкан.
Първоначално предложената за ролята на ендогенните лиганди тромбоксан А2, никотинамид, кортикотропин-късно са били отхвърлени като не отговаря на горните изисквания [Idee, 1982]. Най-голямото признаване на изследователите има две хипотези - пурин, съгласно която ролята на ендогенните лиганди може да играе пурини (инозин, хипоксантин) и бета-карболин, отклоняващата тази функция в-карболини (хармин, хармалин, norgarmanu, Garmanov и др.). Трябва да се отбележи, че пурини имат нисък афинитет към бензодиазепинови рецептори, и по-карболини - високи.
Трябва също да се отбележи, че в-карболини, притежаващи висок афинитет към бензодиазепинови рецептори са нехомогенни
цифрени фармакологични свойства. Betacarbolines добре известни благодарение на наличието в редица растителни екстракти, които отдавна се използва като средство за психотомиметична и еуфорично в Африка, Средиземноморието, Южна и Централна Америка. Тази група от вещества включват такива известни алкалоиди като резерпин, йохимбин.
В 50 години betacarbolines привличат внимание във връзка с "теорията на метилиране" хипотеза и участието на метилирани триптамин производни и серотонин в патогенезата на шизофренията [Озмънд, Smithies, 1952]. Показано е, че производните на серотонин, включително бета-карболини (хармин, Garman, хармалин и др.), Са в състояние да индуцират психотични разстройства, наподобяващи шизофрения.
Но Halpern [1930] описва ефектите на хармин в експеримента върху себе си. След инжектиране на 20 мг от него хармин, които са по природа по-тих, спокоен човек става агресивен, вписан на улицата в бой с един мъж. Други отбелязват способността на бета-карболини индуцира еуфория, замайване, гадене, атаксия, които ги съедини с алкохол.

Дълго време не betacarbolines намерени при хора и животни, независимо от непрекъснатите усилия на изследователите. Само в 60-те години, тези съединения са в състояние да идентифицират в урината и в централната нервна система на човека и животните, и след това в мозъка, тромбоцити, надбъбречните жлези [Mclsaak, 1961- Rommelspacher и сътр., 1981].
Данните за фармакологични и биохимични ефекти на бета-карболини не са съвсем недвусмислени. Доказано е, че те предизвикват тревожност, стимулира централната нервна система. понякога имитира ефектите на етанол. Възможно е, че явлението на остра алкохолна интоксикация, въздържание синдром симптоми и клиничните симптоми на делириум тременс, свързани с образуването на карболини на тялото, и по-специално Garman. Има сходство в биохимични ефекти на бета-карболини и някои трициклични antidepressantov- първа концентрация 1.0-7 М nodavlyayut освобождаване и обратното захващане на серотонин, засягаща пресинаптичните мембранни влакна. бета-карболини притежават dofaminomimeticheskimi свойства.
От особен интерес са ефектите от взаимодействието на бета-карболини с benzodiazeninovymi рецептори. Това взаимодействие ефект в антагонизма на бета-карболини и бензодиазепини на редица тестове. Синтезът на някои бета-карболини и изследване на характеристиките на техния ефект върху свързването на 3H-flunptrazepama с мозъчни мембрани специфичното намерена добра корелация между афинитета на лекарство към бензодиазепинови рецептори, тяхното конвулсивно действие и ефектът върху мускулния тонус.
Съставите откриват голям афинитет към бензодиазепин рецептор, са също най-активните конвулсивни средства, такива Garman.
В същото време, това съотношение не е намерено между свързването на бета-карболини с бензодиазепинови рецептори и тяхното влияние па емоционални реакции, например, в тестове "конфликтна ситуация" на. Също така, няма да може да се проследи на ясна връзка между афинитета на бета-карболини за рецепторите и влиянието им върху двигателната активност на животните. Така, р-карболини проявяват антагонизъм на мускулен релаксант и антиконвулсивни ефекти на бензодиазепините. но не и да им анксиолитичен и седативен ефект. Това дава основание да се смята, че предоставянето на предизвикващи страх и седативни ефекти на бензодиазепините включва няколко механизми, включително серотонергично и допаминергичните.
В същото време, описани р-карболини, които влизат в зацепване с бензодиазепинови рецептори, индуцират развитието на афективни реакции на страх, безпокойство. Тези лекарства се отнася етил р-карболин-3-карбонова киселина, характеризиращ се с висок афинитет към тези рецептори и антагонизъм с основните ефекти на диазепам [Ninan и сътр., 1982].
Интересно е, че това вещество има различни ефекти PAS на централната нервна система от различни видове животни. При гризачи, лекарството не предизвиква никакви значими промени в поведението и физиологични функции. В същото време в въвеждане примати на малки дози от веществото да предизвика състояние на страх, безпокойство, техните физиологични корелати - сърцебиене, високо кръвно налягане, повишено кортизол и катехоламините в кръвта. Въвеждането на етилов естер на маймуни бета-карболинови-3-карбоксилна киселина осигурява адекватен модел на тревожност, което отразява всички прояви на този синдром при хора. Ефекти на веществото отстраняват антагонист бензодиазепин рецептор - Rol5-1788. Анализ на данните, Ninan сътр сключва с наличието на множество подобекти рецептор или функционални части, които независимо откриване агонисти и антагонисти на тези "активни" антагонисти, които се появяват етил бета-карболин-3-карбоксилна киселина.

Поради различните места на агонисти разпознаване и antatnistov MDD може да участва в индуцирането и в блока (с алармени реакции. Също така е важно, че бензодиазепинов рецептор медиира не само афективни компонент на тревожност, но физиологични прояви на този синдром.
Така получените данни позволяват да се предположи, че понастоящем известни бета karbolit, показва висок афинитет към бензодиазепинови рецептори имат антагонистични свойства. Тяхното действие е в повечето случаи обратен ефект на успокоителни. Те нямат анксиолитичен и седативен ефект върху експериментални животни и човека, и един вид стимулант. Последното понякога се проявява в развитието на тревожност и страх, в други случаи - възбуда, агресия, в третата - появата на еуфория, атаксия, гадене, наподобяваща картина на остра алкохолна интоксикация, в четвъртия - за индуциране на развитието на припадъци. Възможно е, следователно, че различните betacarbolines способен посредничество различни видове стимулиращо действие върху централната нервна система. Потвърждение на тези факти в бъдещите експериментални изследвания може да послужи като основа за спецификацията на функционалната роля на бензодиазепиновите рецептори в централната нервна система.
Други химични съединения, поема ролята на ендогенни лиганди, от друга страна, показват някои синергия с бензодиазепини. В някои специални експериментални тестове смятат успокоителни и не-политически или срещу припадъци свойства. Вярно е, че повечето от изследваните вещества тези качества много слабо изразени в някои те се появяват само при много високи дози и отсъстват в случая на среда и малки дози. Такъв е случаят с други възможни ендогенни лиганди - пурини. Инозин и хипоксантин конкурентно да блокира свързването на бензодиазепини. обаче, те проявяват слаби Успокояващото свойства и само при високи дози. Никотинамид и неговия метаболит също блокира специфично свързване на бензодиазепините, но те са отбележи появата на седативен и успокояващи свойства само в достатъчно високи дози. Открити и други вещества, които могат да действат като ендогенни лиганди на бензодиазепиновите рецептори, но те не отговарят на всички изисквания, тъй като не бяха очаквани от вида на фармакологична активност. По същество, въпросът на ендогенните лиганди остава отворен. Той е още по-сложно, поради откриването на хетерогенност на бензодиазепиновите рецептори.
Бензодиазепините място на свързване в периферията (бъбреци, сърце, черен дроб, бял дроб, тромбоцити и т.н.) имат и други лиганди, отколкото бензодиазепинови рецептори в мозъка. Така диазепам, клоназепам откриване нисък афинитет към периферните бензодиазепинови рецептори, докато Ro5-4864 препарати RK 11195, неактивни в мозъка, са много активни инхибитори на свързването на бензодиазепини в периферни органи [Le кожа сътр, 1983]. -
Интересното е, че свързващите места Bo5-4864 (неактивни производни бензодиазепини) и РК 11195 (1- (2-хлорофенил-М-метил-К (1-метилпропил) -3-izohinolinkarboksamid) се намират не само в периферията, така и в мозъка , което показва още по-голяма хетерогенност на бензодиазепинови рецептори и необходимостта от по-нататъшно изясняване на тяхната физиологична роля и фармакологично регулиране.
Няколко по-пълно изследва връзката на бензодиазепинови рецептори и GABA системи. Следните наблюдения samoyu началната точка на тясната връзка между бензодиазепини и GABA ефекти: 1) бензодиазепините са активни блокери припадъци, причинени частично инхибиране на GABA;

1. те инхибират ефектите на GABA антагонисти 3) потенцира GABA-медиирано инхибиране на пресинаптичното в гръбначния mozge- 4) индуцирано увеличение на цГМФ в малкия мозък, което е причинено от инхибирането на GABA-посредничество в тази област на мозъка.

Всички по-нататъшни проучвания потвърждават и изясняване на функциите на benzodiazeminov на взаимодействие и GABA. Въпреки, че лекарствата от тази група имат постсинаптичните ефект върху системата на GABA е показано многократно, че те не са директно стимулира GABA рецептори. Те действат като агонист на GABA само в случая, където присъствието на GABA невротрансмитер и упражнява своето действие. Установено е също така, че GABA и неговите агонисти и антагонисти не се конкурират с места за свързване на бензодиазепини. Всичко това дава основание да се смята, че GABA и benzodiaze-щифтове различни свързващи места, и бензодиазепините може да засили ефекта на GABA на постсинаптичните рецептори по два начина: а) повишен афинитет алостеричен GABA да retseptoram- б) кооперативно заедно с ефекта на GABA йонофори, а именно да хлорид канал [Unnerstall и сътр., 1981 Gayral и сътр., 1982 Lo и сътр., 1982 Meiners, Salama, 1982 Проучване, Barker, 1982].
След това се изолира от синаптичната мембрана топлоустойчив протеин, който конкурентно инхибира свързването на бензодиазепини. В тази връзка беше предложено синапса на GABA има няколко важни компоненти: а) хлор канал б) GABA свързващо място, което контролира канал-хлор) бензодиазепин място на свързване, свързването на GABA контролиране ж) модулатор на протеин.
Едновременно схема предлага някои действия на бензодиазепини. В GABA почивка и бензодиазепинови рецептори не заета и хлор zakryt- канал зает модулатор бензодиазепин рецепторен протеин. Когато бензодиазепин или ендогенен лиганд се свързва с рецептора, има модулатор влакна отклонение на, така отворен GABA рецептора GABA молекула се свързва с неговия рецептор и отваря хлорид канал. При липса на GABA, тази верига е завършен през първата стъпка.
Малко по-различен изглед на връзката на бензодиазепинови и GABA рецептори формулирани Snyder [1981]. Според тази хипотеза,
GABA рецептор - на супрамолекулни структура с признаване на две места, една от които се свързва с GABA, а другата - с бензодиазепини, хлорид канал е като между тях. тревожност, свързани с развитие на свръхвъзбудимост някои невронни пътища и размножаване скорост възбуждане. При липса на такава бензодиазепини свръхвъзбудимост на принципа на "връщане на сигнала" води до освобождаването на GABA GABA в синапса влиза, отваря хлорид канал, идва тревожност облекчаване. Когато се прилага бензодиазепин се свързва с второ място в GABA рецептора, което води до по-нататъшно разпространение на канал хлор и увеличаване на инхибиращия ефект на неврона. Продължителната употреба на бензодиазепини води до намаляване на синтеза и освобождаването на GABA, който е придружен от втория отслабване ефект на лекарства, развитието на толерантност. Отмени бензодиазепини води до увеличаване на свръхвъзбудимост, че клиниката е понякога се разглежда като "изтегляне".
Подобни идеи за взаимодействието на местата за свързване на GABA бензодиазепин рецептор развиват други автори. Така че, Korneev A. J. и сътр. [1982] Следната схема на функциониране на този комплекс. Бензодиазепинов рецептор - на супрамолекулни комплекс в постсинаптичната мембрана съдържа свързващ сайт за бензодиазепини и едновременно част, която в случай на присъединяване на бензодиазепинов рецептор могат да се конкурират с GABA за modulines подходящо място в GABA рецептор комплекс. При липса на активност бензодиазепин рецептор и GABA modulines блокира свързването на GABA с неговия рецептор. След присъединяването бензодиазепин рецепторния комплекс измества GABA modulines, отворено пространство висока степен на свързване на GABA афинитет и по този начин предизвиква свързването на GABA рецептор.
Това предоставяне на двете места на свързване в комплекс GABA йонофор-DB продължава да се развива, и в следващи проучвания. Сега се признава съществуването на няколко варианта на такива комплекси с GABA-A и GABA-В рецептори. В тези комплекси открива независими но взаимодействащи свързващи места за GABA, бензодиазепини, пикротоксин (и свързаното с него конвулсивен) отделно за аниони и катиони [Squires, Saederup, 1982]. Катионните свързващи места могат да бъдат пряко свързани с йонните канали за Na + и Са2 +.
В допълнение към комплексите разделяне-йонофор GABA-DB в зависимост от характеристиките на местата на свързване са описани, както и различни видове рецептори за бензодиазепините (Ehlet и сътр., 1981 Lo и сътр., 1982 Volicer, Biagioni, 1982 De Freudis, 1983]. От , рецепторите се различават от характеристиките на свързване към бета-карболини и триазоло пиридазин, и тяхната степен на разтваряне :. тип I слабо разтворима и намерени предимно в малкия мозък и тип II striatume- лесно разтварят и е установено в хипокампа двата вида рецептори проявяват висок афинитет benzodiazepamam. Рецептори и се различават по степента на афинитет към бензодиазепин: 1) с допълнително високо, 2) високо и 3) нисък афинитет. AY Korneev и сътр. [1982] Въз основа на изследвания на свързване Н -diazepam стигна до извода, че кората на главния мозък на плъх поставя специфичното свързване на лекарството към същия тип с Kd 5.7 пМ и 404 fmol BMMic на 1 г тъкан. Множествена промиване на мембраните с дестилирана вода последователно увеличава Kd на показателя, и за намаляване на специфични свързващи места 3H-флунитразепам към мембрани от мозъчната кора. Авторите смятат, че в мозъка има конкурентен инхибитор на местата на свързване на бензодиазепини специфичното.
Изследване на характеристиките на свързване 3H-диазепам и 3H-флунитразепам на мозъчни мембрани, Volicer, Biagioni [1982] описано две бензодиазепин свързващо място, са представени по различен начин в различни области на мозъка. Affipitet 3H-флунитразепам значително по-висока от 3H-диазепам в мозъчната кора, малкия мозък и хипокампуса.
Някои автори считат, че е възможно наличието на не два, а четири вида бензодиазепинови рецептори в мозъка. Те се различават по характеристиките на взаимодействие с агонисти, антагонисти на GABA и хлорен йон [Фуджимото и сътр., 1982]. Тип I рецептор медиира ефекти на диазепам, тип II - оксазепам, лоразепам, инозин и triazolpiridazina, тип III - Garman, хармин, хармалин, етил-р-карболин-3-карбоксилат, 4 Вид - никотинамид и metrazole. Тип IV рецептори автори се отнасят до неактивни. Различни видове бензодиазепинови рецептори образуват различни поради GABA хлорид канал.
Заедно с гледна точка на хетерогенността на бензодиазепин съществува рецептор и хипотезата за един рецептор [Gee, Yamamuga 1982] на. Чрез изследване на бензодиазепинови рецептори два вида, които се различават по афинитет към бета-карболини и triazolpiridazinam, ние открихме, че има разлики само в експериментите, при 0 ° С и при 37 ° се открива само един вид рецептор.
Ние също така да обсъдят възможността за съществуването на два типа рецептори GABA - свързани и небензодиазепиновите рецептори. Описани GABAA рецептори и калциев bikukullinchuvstvitelnye nezavisimye- GABA рецептори Б - калциев зависими и bikukullinchuvstvitelnye. Въпреки това, много фармакологични ефекти на агонисти на двата вида рецептори са същите, включително седативи, антиагресивни, аналгетик, антихипоксично. Въпреки това, за разлика мусцимол GABAB рецепторни агонисти не притежават антиконвулсивна активност.
Интересното е, че барбитурати чрез механизъм pikrotoksinzavisimy увеличава свързването на бензодиазепини специфичното. В същото време има определена връзка между барбитурати специфична свързваща способност за увеличаване на GABA и бензодиазепин седативен и лекарствена активност. Въз основа на това се предполага възможността за съществуване на комплекса скоро посредничи техния ефект върху апетита, отколкото върху поведението и умствените способности. Тя изисква изясняване на въпроса за местоположението на сайтове за свързване на амфетамин в пресинаптичните или постсинаптичните участието на мембрана в модулацията на освобождаване или обратното захващане на невротрансмитери, по аналогия с действието на трициклични антидепресанти имипрамин и дезипрамин.
Изследване на ефекта на различни препарати на химическата структура - фенилетиламините - амфетамин за специфично свързване към мозъчни мембрани потвърждава присъствието на два типа свързващи места на тази група лекарства. Най-ясно разграничение лекарства за инхибиране на свързване с нисък афинитет сайтовете на амфетамин в хипоталамуса на плъхове на мозъка. Разликата става особено забележимо при използване на относително висока концентрация на амфетамини. При сравняване на ефектите от четири фенилетиламините - метамфетамин aminoksafena, dietilprogayuna, фендиметразин - е установено, че при концентрация на 1-10-7 М, тези вещества причиняват приблизително същата (около 40%) инхибиране на свързването на белязан амфетамин. В същото време концентрация от 1 • 10-7 М, тези лекарства се различават значително: метамфетамин и амфетамин amiioksafen инхибира свързване с 100-105%, диетилпропион - 50%, фендиметразин - от 30-40%. Има основание да се смята присъствието в мозъка, а не още две места за свързване на психостимуланти на групата на амфетамин.

Кофеинът и други ксантини намерени ефект върху цАМФ фосфодиестераза, който може да допринесе за появата на някои от техните стимулиращи свойства. Въпреки това, по-важно за стимулиращия ефект на кофеина е ефектът върху аденозиновите рецептори.
Р и Р. 6. Корелация между различни поведенчески ефекти фенилетиламините и активност и 3H-amfetamiya преместване в областта на специфично свързване към мембрани хипоталамуса области на мозъка
Ед> (UM / кг) анорексигенна действие (А) се определя като агент доза, която намалява абсорбцията на 50% от плъх храна, съдържаща по-тънък.
Edya чрез стимулиране на действие (В) се определя като дозата се увеличава с 50% скоростта на кондиционирания отговор избягване. Коефициентът на висока корелация (0.97, Р<0,01) свидетельствует о связи между анорексигенным действием амфетаминов и специфическим связыванием этик препаратов с мембранами мозга 1 Рам1 et al, 1982]

В експерименти с белязани лиганди, например, е показано, че кофеин и теофилин инхибират конкурентно свързване към мембрана 3H-dietilfenilksantina (CG е съответно равно на 114 и 15.6 цМ) и Н-phenylisopropyladenosine (Kd = 34.5 рМ и 7.0 ). Интересното е, че същите тези лекарства инхибират свързването на белязан диазепам към бензодиазепинови рецептори в мозъка, но константата на инхибиране, докато значително по-висока - 345 и 551 микроМ [Boulenger, 1982]. Възможно е, че първоначалното стимулиращ ефект на тези лекарства е свързано с тяхното взаимодействие с двете аденозин рецептори и бензодиазепинови рецептори.