Характерен спектър на психотропни лекарства - фармакологична регулиране на умствени процеси

ОПИСАНИЕ на спектъра на основни групи ПСИХОТРОПНИ МЕДИКАМЕНТИ
Концепцията на спектъра на активност на психотропни лекарства интегрира информация за различните нива на действие.
На първо място, тя включва данни за ефекта на група лекарства, при някои патологични промени в умствената дейност. Важността на този критерий основни спектър оценка психофармакологични агенти произтича от тяхната основна дестинация нужда селективен ефект върху психопатологични смени. Тя също така включва данни за ефектите върху умствените функции на един здрав човек. Той се натрупва и информация за нежеланите реакции на лекарството, произтичащи от особеностите на техния фармакологичен профил.
Той отчита и въздействието върху поведението на централната нервна система на животните, както и на свързаните с тях механизми на действие на молекулярно ниво. Въз основа на този интегриран концепция на спектъра на действие на лекарството, произведени по-подробни указания за използването им в различни разстройства на заболяването. Подходящ избор на лекарството винаги включва фин анализ и сравнение на двете сложни явления: а) спектър на активност на медикамента, и б) структурата на съществуващите психопатологични разстройства. В момента има възможност за допълване на анализа на данни за механизмите на действие на наркотици.
Трябва да се отбележи, че концепцията за спектъра на действие на психотропни лекарства е претърпял значителни промени през последните години. Дългогодишният опит на тяхното използване, експерименталното проучване, разкриване на някои от най-важните механизми на тяхното въздействие са направили значителни изменения на предишното представяне. Поради това е препоръчително да се преформулира настоящото разбиране на спектъра на активност на различни групи от психотропни лекарства.

Невролептиците или антипсихотици

Понастоящем антипсихотични лекарства включват групата на различна химична структура, имаща способността да упражнява антипсихотични ефекти и нормализиране на патологично променени поведенчески реакции.
В началото на ерата на психофармакология основна черта на тази група лекарства, е смятан за специална способност да причини депресия на централната нервна система, намалява умствената дейност, безразличие psihoaffektivnoe хипнотично действие и без загуба на критични функции. Такова състояние се нарича забавяне и neyrolepsiey. Групата име "невролептици" да се замени старото име на "невролептици", което даде погрешно впечатление за "парализата" на психичните функции. Той също така се оказаха недостатъчни, наречена "големи транквилизатори". Той посочи сходството между двете групи лекарства - невролептици и транквиланти (последно наречена "транквилизатори") - и установени между тях само количествени разлики, които не съответстват на най-новите получените данни. Open след това най-важните и основни разлики в механизмите и спектъра на дейност на тези групи лекарства изтъкнаха необходимостта да ги разделят, както и името на "голям" и "малък" са изчезнали от употребата на успокоителни, терминът успокоителните Остана само за втората група вещества.
В момента най-широко използвани две имена от тази група на лекарства - "антипсихотици" и "антипсихотици". Напоследък най-точно отразява основният фокус на действие на наркотици. Името на "невролептици" се запазва по-скоро традиционен. Само първата включени в практиката на невролептици - алифатни производни на фенотиазин (хлорпромазин, хлорпромазин, левомепромазин-Tisercinum) Rauwolfia алкалоиди и - имат способността да предизвика експресия "neyrolepsiyu" основна проява е psihoaffektivnaya безразличие.
Ето защо Забавяне [1961] характеризиращи група невролептици, посочено следните неговите основни свойства: 1) да предизвика състояние на специфично psihoaffektivnogo безразличие мотор zatormozhennosti- 2) закачен държавни възбуждания 3) действие на остра и хронична psihozy- 4) развитието причина и диенцефални екстрапирамидни sindromov- 5) имате основен ефект върху подкоровите структури.
Всичко това е вярно за първите невролептици, и с нивото на знания на срока на техните механизми на действие. В бъдеще, появата на много нови антипсихотици, фенотиазинови производни, бутирофенон, тиоксантеновата и др., Стана ясно, че един вид упойка не е необходимо за цялата група, като има само ограничен брой лекарства. Имот облигатни лекарства е тяхната антипсихотично действие.
На последно място, по наше мнение, включва два ефекта: 1) могат да блокират, да намали психотични симптоми, заблуди rasstroystva- халюцинации-2) нормализиращо действие върху патология в поведението с различен произход.
Последните невролептици Имотът някои автори наричат ​​"общо", екшън, а първите - "селективен" [Avrutsky 1964].
В допълнение към задължителното антипсихотичен ефект на невролептиците в обхвата на действие включва: а) sedativnyy- б) транквилизираща effekty- в) способност да потенцират ефект на хипнотици, седативни, аналгетични preparatov- ж) централната и периферната адренергичен и holinoliticheskoe, антихистамин, antiserotoninovoe действие г) способността да стимулират синтеза prolaktina- причиняват нарушения страна екстрапирамидални д). Отново трябва да се подчертае, че тези ефекти не са непременно намерени в спектъра на дейност на всяка модерна антипсихотично лекарство. Те могат да липсва или тяхната тежест варира доста широко - от леки до значителен. В зависимост от представянето на определен свойства невролептици изложбата допълнителна фармакологични действия или страничен изглед към effekty- по този начин да променят предмета си.
Химически антипсихотици включват няколко класа съединения: 1) фенотиазинови производни: а) alifalicheskoy странична верига, б) с пиперазиновия пръстен в страничната верига,
в) с niperidinovym пръстен в страничната верига, 2) бутирофенон производно, 3) difenilbutilpiperidinov група, 4) производни tiokstantena 5) индолови производни, 6) производни на дибензазепин, dibenzotiepina, digidrodibenzazepina, 7) бензамидни производни.
Таблица. 3 показва химичната структура на основните представители на тези групи невролептични лекарства.
Фенотиазинови деривати остават най-популярни и широко използвани в praktike- те продължават да заемат централно място в групата на антипсихотици. Броят на съединенията синтезирани и изследван фенотиазин серия в края на 60-те години е повече от 10 хиляди. [Usdin, Форест, 1976, 1977]. Интерес в търсенето на активни съединения в тази серия са до голяма степен унищожена от факта, че потенциалният брой на смята, очевидно изчерпани. Въпреки синтезирани голям брой връзки право да извършва подробен анализ на връзката между структурата и действието на фенотиазини. По този начин, е установено, че основните свойства се определят от три компонента невролептици техните молекули: 1) ароматна част (фенотиазин пръстен), 2) верига въглеводород при азотния атом (R10) или 3) заместители при въглеродния атом, заемащ второто положение (В2).

Таблица 3. Химическа характеристика невролептици група


TablitsaZ (продължение)

Ароматната част определя липофилни свойства на препаратите, тяхната способност да проникват през биологични мембрани. Изменение на дължината на въглеводородната верига при азотния атом влияе на свойствата preparatov- оптимално верига е пропил. В присъствието на алифатна странична верига в позиция R10 лекарства притежават силни седативни свойства и умерено или леко антипсихотик. Въведение към веригата на aptipsihoticheskuyu пиперазиновия пръстен рязко повишава активността на препаратите и отслабва седативен компонент на техните действия спектър. Пиперидинов пръстен на страничната верига и променя интензивността на спектъра на активност на вещество. В същото антипсихотици стане "кисел" вид дейност, която включва: а) леко до умерено антипсихотично действие, специални коригиращи влияние на поведението на БКП, обхват vlecheniy- б) лека или умерена седация, trankviliziruyuschee- в) антидепресант, timolepticheskoe действие.
Ако замествания при позиция R2 невролептици увеличава фармакологична активност в следната последователност: Н
И има стойност стереоконфигурация фенотиазин пръстен, подреждането на пръстени в една равнина или в две равнини, ъгълът на пресичане на равнините на външните пръстени. Плоска структура молекули характерни за невролептици, ъгъл на разположение - за лекарства с антидепресантни свойства [Dashevskii, 1981- виенско и др, 1976].

група бутирофенон производни в химичната структура е много различен от всички други peyroleptikov липсва трициклична структура. В изследването на над 5000 съединения синтезира [Janssen Ел Ал, 1966, 1967, 1979] разкрива някои закономерности в отношенията между химическата структура и фармакологична активност сред butirofenonov. Според изследователите, за да се осигури най-невролептични сили лекарства изисква права пропил верига между азотния атом и свързването на карбонилна група, в присъствието на пиперидин и няма друг хетероциклен или нецикличен, амино група, в присъствието на флуорен атом в пара-позиция на бензеновия пръстен при карбонилната група (вж. Таблица . 3).
Е подобен по структура на бутирофенон група и бутил дифенил-пиперидини, предложи Janssen и др [1967]. Най-широко използваните лекарства в тази група пимозид, flushpirilen, penfluridol като продължително невролептичен ефект и изразени антипсихотична активност.
Тиоксантени са получени в края на 50-те години, когато се опитва да се модифицира структурата на фенотиазини. За разлика от последния молекулата тиоксантени 10-позиция вместо азот съдържа въглероден атом и връзката между въглеродния атом, и двойно странична верига. Както в случая на фенотиазини, тиоксантени невролептичен активност се увеличава, когато се прилага във второто положение R2: хлор - метокси - ацетил - trifluormetilnoy групи. Включване на пиперидиновия пръстен в страничната верига, цис- и препарати transizomernye форма срещу подреждане странична верига също се отразява на спектъра на действие и седативни свойства на антипсихотични тиоксантени. Закономерности са същите, както в случая с фенотиазини.
На индолови производни включват Rauwolfia алкалоиди, по-специално резерпин и karbidin [Barcov, Rajewski 1973- 1976]. Rauwolfia алкалоиди като невролептици до голяма степен са загубили своя смисъл. Те са били използвани в ранните години на психофармакология, където арсенала на антипсихотици, е била малка. Спектърът на активност, включително седативен и леки антипсихотични ефекти, подобни действия алифатни производни на фенотиазин. Появата на допълнително голям брой ефективни антипсихотици с разнообразен спектър на активност рязко намалява обхвата Rauwolfia алкалоиди, които с оглед на тяхната антихипертензивен ефект се ограничава до съдови психози, психопатологични нарушения в напреднала възраст и по-късно.
Голям практически и теоретически интерес е сравнително нова група от невролептици трициклична структура - получени дибензазепин, dibenzotiepina, oksiprotepina, digidrodibenzazepina. Сред тези антипсихотици със специален набор от aktivnosti- беше установено, че при условие антипсихотик ефикасност без нежеланите екстрапирамидални разстройства. Близо до тях в зависимост от вида на активност и бензамидните производни, такива като сулпирид. В същото време сред дибензазепин има вещества с типичните класически невролептици свойства. Както се вижда от таблица. 3, бензамидни производни също се различават значително в тяхната химична структура от повечето трициклични антипсихотици природата.
Така, понастоящем антипсихотици не са толкова химически хомогенна група, те включват вещества с различна химична структура. И това, по същество, изискват нови проучвания на сдружението "структура-действие" - старата данни не е в състояние да обясни законите на проява на невролептици дейност в определена поредица от съединения. Задължително, както изглежда, напълно нови подходи при решаването на този належащ проблем.

Варианти невролептици спектър.

Типични и атипични антипсихотици

Както вече беше посочено по-горе, за целите на клинични и експериментални целесъобразно разделянето на всяка група от продукти, не само на тяхната химична структура, но и в спектъра на активност и също така въздейства на скоростта на развитие. Ако това разделяне се извършва невролептици нас, както следва (виж таблица 2 ..):

1. Невролептиците изгодно със силно седативно действие: а) фенотиазинови производни с алифатна странична верига (хлорпромазин, levomepromazip) - б) Rauwolfia алкалоиди (резерпин).
2. Невролептиците предимно силно антипсихотично действие: а) фенотиазин производно с пиперидинов пръстен на страничната верига (trifluperazin, тиопроперазин, флуфеназин) - б) производни на бутирофенон (халоперидол, трифлуперидол;

в) деривати difenilbutilpiperidina (пимозид, flushpirilen, penfluridol) - ж) тиоксантенови производни с пиперазинов пръстен в страничната верига (klopentiksol, флупентиксол).

1. Невролептиците смесен спектър на действие: а) фенотиазин производно с пиперидинов пръстен на страничната верига (тиоридазин) - б) тиоксантени с алифатни странични цел (хлорпротиксен) - в) и бензамидни производни на дибензазепин (клозапин, сулпирид).

Трябва да се подчертае, че все още не бензамидите спектъра дибензазепин действия напълно характеризирани. Това се дължи главно на малка дължина на тяхното клинично приложение, ограничен брой лекарства, въведени в практиката тези групи химически съединения. Той е свързан с обстоятелството, и някои противоречия в оценка на ефективността на тези лекарства от различни изследователи в клиниката, в описанието на фармакологичните ефекти в опити с животни. Например, заедно с висока оценка на антипсихотична активност на клозапин в редица американски изследователи стигна до заключението за липса на предимствата на лекарство тиоридазин над - пиперидинови производни фенотиазинови имат дълга история на практическо приложение [Lipton и сътр, 1978- Buckman, 1981]. В литературата все още има противоречиви данни за съотношението на клозапин и сулпирид към ефектите на апоморфин при опити с животни, който позволява да се характеризира им dofaminoblokiruyuschee действие на молекулярно ниво [Jenner и сътр., 1981].
В същото време, изследвания в клинични и експериментални тези невролептични лекарства даде нов материал за промяната в спектъра на активност на невролептици група, разкри основните разлики на тези вещества от класически, типични невролептични лекарства. Фактът, че преди последната група от невролептици разбиране на основните свойства и спектъра на действие на тази група фармакологични средства е станал доста ясна форма. Практика изследване всички предходните групи невролептици сочат строг успоредност между интензитета на основната активност на антипсихотични лекарства и тяхното представяне в спектъра на действие на екстрапирамидални странични ефекти. По-силните изразени психотропни терапевтични ефекти на невролептиците, по-развитите и по-дълбоки екстрапирамидни нарушения. Във всеки случай, това правило се потвърждава както в клиниката и в експеримента. При животни с мощен антипсихотично невролептично действие за индуциране на каталепсия, което е модел на екстрапирамидни синдром.
Таблица 4. Сравнение на невролептици фармакологична активност при опити с животни

Забележка. Хлорпромазин приета като стандарт, неговият ефект се оценява като 1- оценяват останалите препарати е съотношението на дозата на хлорпромазин доза на лекарството, което води до същия ефект
Тези лекарства са най-активно блокират всички ефекти на апоморфин - стереотипия при плъхове и мишки, повръщане при кучета. Таблица. 4 показва сравнение на редица антипсихотични ефекти при опити с животни. Може да се види, че съставите от втората подгрупа - със силно антипсихотично действие - са най-активни в тестове каталепсия блокадата на апоморфина стереотипия антиеметичен ефект. Дозировката на тези агенти, индуциращи тези ефекти в 5-200 пъти по-малки от същата доза от хлорпромазин.
Паралелността с антипсихотици и екстрапирамидни ефекти стимулирани разкриване допаминергични антипсихотични свойства и да започнат цялата посока биохимични, неврофизиологични изследвания допаминови системи в мозъка. Въпреки това, появата на нови групи антипсихотици показва, че комбинацията на антипсихотични и екстрапирамидални ефекти не е абсолютно необходимо. Спектърът на действие на тези нови антипсихотици в клиничната откриване произнася антипсихотични свойства без съществени неблагоприятни екстрапирамидни нарушения са принудени да ги откара до така наречените атипични антипсихотични лекарства. По-късно е установено, че при опитни животни препарати имат тези функции. Специални експериментални данни също сочат някои разлики в механизмите и точките на действие на типични и атипични невролептици в мозъка.
По този начин конвенционалната разделянето на невролептици на типични и атипични продължават от разглеждането на спектъра на тяхната активност главно в клиниката. Типични разпределени антипсихотици, които съчетават два взаимно свързани антипсихотични свойства и неблагоприятни екстрапирамидни нарушения. Спектърът на действие на атипичен невролептик антипсихотичен ефект не се придружава от екстрапирамидални разстройства. Експериментални фармакологични изследвания, свързани с групата на атипични антипсихотици, не са толкова недвусмислени. Въпросът дали те могат да индуцират каталепсия при животни и блокира апоморфин стереотипи решени от изследователи по различни начини [Arushanyan, 1982 Stille, 1974- Costall, Naylor, 1981]. Повечето изследователи са докладвали, че атипичните антипсихотици не причиняват каталепсия и много малък ефект върху апоморфин ефекти. Нашите резултати показват, че лекарства, които обикновено се приписват на атипични антипсихотици причиняват каталепсия и блокиране на апоморфин стереотипи, но в относително високи дози (вж. Табл. 4), 5-10 пъти по-голяма от съответните дози хлорпромазин.
Интересното е, че атипичните невролептици, разпределени на препаратите с различни химични структури. Сред тях - производно фенотиазин с пиперидинов пръстен страна tsepi- тиоридазин, дибензазепин производни - клозапин бензамид - сулпирид. Въпреки че няма конкретни изявления относно характеристиките на химичната структура на невролептици, предоставящи типични и атипични гама от своите действия.

Скоростта и продължителността на въздействието на невролептици

Също толкова важно е на темповете на развитие на фармакологичните ефекти на невролептици. Трябва да се подчертае, че в клинични условия, а също проследи модел: седация peyroleptikov се проявява в кратък период от време - в минути, часове след първата инжекция preparata- антипсихотично действие, корекция на поведение се случват по-късна дата - след 7-20 дни след началото на редовната употреба медикаменти. Следователно, изглежда, че невролептици на първата подгрупа, в която преобладава седация, се отнася до получаване на спешни действия, като антипсихотици втората подгрупа с преобладаващата силен антипсихотичен ефект - лекарствено средство с бавно развиващите ефект. В действителност, както и такива, приготвени от първата подгрупа, като хлорпромазин, седативен ефект се развива бързо, а антипсихотик - бавно. Във втората подгрупа на наркотици - trifluperazina, тиопроперазин - седация представена по малко, и тяхното антипсихотично действие се развива малко по-рано от тази на първите лекарства във връзка с неговата по-голяма тежест Това обяснява използването на neyrolepti

Cove първата подгрупа за бързо облекчаване на възбуждане, остри афективни разстройства. Въз основа на това, че е целесъобразно да се съчетаят на съставите от първа и втора подгрупи в случая на остри и подостри налудни афективни психози. Първо седативен ефект, като в същото време се развива в кратко време и води до отслабване, облекчаване на разстройства на настроението. След това се присъединява към антипсихотични ефекти на тези лекарства и по-мощен - медикаменти от втората подгрупа.
От особен интерес е продължителен ефект на някои невролептици, чийто брой се увеличава в резултат на потребностите на тези клинични психиатрия, специално търсене, в тази посока. Продължителността на ефекта на единично приложение на лекарството варира с невролептици такива няколко часа, дни за три седмици. Трябва да се отбележи, че интересът към тях е клиниката основава не само на възможността за съкращаване на лекарството до една в 20-30 дни, но на по-дълбоко, високо качество и траен терапевтичен ефект. Разширяване антипсихотичен ефект се постига по различни начини - синтеза на съединения с определени групи, използването на специални компоненти и разтворители забавяне препарат абсорбция. Най-широко използвани дълго-действащи антипсихотици с изразени антипсихотични свойства - флуфеназин деканоат (DITT депо), пимозид (Orapa) flushpirilen, penfluridol, флупентиксол и др.
Експериментално изследване на степента на развитие на невролептични ефекти и продължителността им има свои собствени характеристики, както и на получените данни в клиниката, не е съвсем съгласен с експерименталните стойности. По този начин, при опити с животни единична употреба на антипсихотични причини двете каталепсия блокада на апоморфин-действащ и седативен ефект, които не винаги са лесни за отделяне. В същото темповете на развитие на основните ефекти на невролептиците в различни подгрупи се различават малко. За дългодействащи препарати се характеризират с забавяне в развитието на тяхното въздействие и увеличава продължителността на последния до няколко дни. Интересното е, че при хора и скорост на действие на антипсихотично варира и зависи от състоянието, в което прилагането на невролептични лекарства взети. С въвеждането на тези лекарства техните здравословни ефекти се разви бързо, включително екстрапирамидни и успокоително. Динамиката на действие на невролептици върху здрави подходи към това, което се наблюдава при експерименти върху здрави животни. Следователно, скоростта на основните ефекти на невролептиците трябва да се изучава само в клинични условия, когато са изложени на някои психични разстройства. Именно в тези условия е възможно да се изолират подходящи отделните компоненти на ефектите на невролептични лекарства и да се оцени тяхното ниво на развитие.