Хроничното приложение на невролептици - фармакологична регулиране на психични процеси

Хроничното приложение на невролептици и взаимодействие с допаминовите рецептори

Презентация за въздействието на антипсихотици върху допаминовите системи в мозъка би била непълна, ако не се вземат под внимание резултатите от тяхното хронично приложение в организма. Доказано е, че важно в много отношения резултат от продължително прилагане на невролептици е да се увеличи чувствителността на постсинаптичните допаминови рецептори на допамин. Този ефект е описан за първи път през 1971 г. Ungeistedt. Той открива, че невротоксичният унищожаването на нигростриалната тракт води до развитието на стриатал на допаминовите рецептори свръхчувствителност. По-късно е установено, че не само унищожаването на пресинаптичните терминали, но също така и антагонисти на рецепторната блокада, невролептици също предизвиква свръхчувствителност постсинаптичните рецептори [Allikmets и сътр., 1981 Gianutsos и сътр., 1975- Dawbarn, Pycock, 1981- наличност, Kummer, 1981] ,
Развитието на повишена чувствителност към допамин рецепторни агонисти има няколко важни последици. В тази връзка развитието на това сериозно усложнение на невролептичен терапия като тардивна дискинезия и хиперкинезия, получена по време на лечението на пациенти с болест на Паркинсон лекарства L-DOPA. В експерименти върху плъхове са получени допаминов рецептор модел свръхчувствителност след продължителна употреба при животни, невролептици [Клоу и сътр., 1979- Ebstem и сътр., 1979]. Dawbarn, Pycock [1981] показват, че хроничното прилагане trifluperazina плъхове в продължение на 8 месеца промени невролептичен активност в опити с белязан 3Н-спиперон. В тези случаи е необходимо да се надвишава доза 3 пъти trifluperazina компенсира с спиперон сайтове, обозначени. Обратно, в тези експерименти се редуцира активна доза халоперидол и сулпирид специално, в контролните експерименти, които не са свалени от власт 3Н-спиперон. Въз основа на тези резултати, авторите стигат до заключението, не само от вида на ефектите от хронично прилагане на антипсихотични лекарства, но също така присъствието на най-малко три популации на допаминови рецептори за антипсихотици: а) fenotiazinov- б) butirofenonov- в) сулпирид и други бензамиди.
А - тежестта на каталепсия при хронична употреба trifluperazina (пунктирана линия) и контрола (плътни линии) след прилагането на халоперидол (1, 2) и trifluperazina (3, 4), всички животни 30 минути преди остра приложение на невролептици получени инхибитор на микрозомален окисляване SKP 525a (п = 8 за всяка точка).
Фиг. 4. Промяна засяга невролептици в хронична тяхното приложение

Б - блок апоморфин (2 мг / кг) стереотипия, и - trifluperazinom (0.25-100 мг / кг)
6 - халоперидол (0.1-5 мг / кг)
в - сулпирид (10-200 мг / кг), групи от плъхове хронично получаващи невролептици (1) и контрола (ж) животински акутно приложение на невролептици, извършени в продължение на 30 минути, за да apomorfina- оценена в стереотипия резултати (от 0 до 4) след 15 мин след прилагане на апоморфин
В - изместването на 3Н-спиперон от комуникация
с мембраните на мозъка и стриатума - trifluperazinom б - халоперидол
в - сулпирид в контролните животни (ж), и плъхове, третирани trifluperazinom в хронична експеримента (1). Общото свързване на 3Н-спиперон към мембрани в контрола 1,6 пикомола / мг протеин, в експерименталните групи 2,2 пикомола / мг протеин (тези стойности са взети като 100%) - статистически значима разлика между двете криви само в случай trifluperazina на [Dawbarn, Pycock 1981]
Тези данни са важни за разбирането на процеса на привикване към невролептици, развитието на толерантност към тях. Многобройни проучвания са показали, че хронично приложение на невролептици води до значително отслабване на техните фармакологични ефекти. Учи основните ефекти на невролептици (способност за индуциране на каталепсия и пречене на апоморфин стереотипия при плъхове, мишки) в контрола и експериментални групи животни през последните 8 месеца trifluperazin получен. Така trifluperazina доза причинява каталепсия увеличена 50 пъти, и galoperiodola - 6.8 пъти (фигура 4). По същия начин променя trifluperazina доза (от 0,6 до 72 мг / кг), халоперидол (0.3 до 1.5 мг / кг), сулпирид (70-130 мг / кг) за блокиране на апоморфин стереотипия при плъхове предварително обработен trifluperazin [Dawbarn, Pycock, 1981].
Такова отслабване ефекти на невролептици зависи от два основни процеса: 1) индукция на ензими и ускоряване на микрозомален метаболизъм невролептичен preparatov- 2) намаляване на чувствителността на постсинаптичните рецептори него. Това се потвърждава от проучването на концентрацията на халоперидол в предварителния хронично приложение на невролептик в присъствието и отсъствието на инхибитор SKF 525a микрозомален окисление. В последния случай, концентрацията на халоперидол е значително по-висока.
Когато се изследва способността на невролептици да замени три белязан 3Н-спиперон в мозъчни мембрани на плъх получава дългосрочна trifluperazin, показва значително увеличение на ефективни концентрации само trifluperazina: 2.9 ± 0,12-10-8 в контрола и 10 2,7 ± 1,0&ldquo-7М в експерименталните групи (Р<0,01). Изменение концентрации галоперидола и сульпирида было статистически недостоверным. Видимо, хроническое применение трифлуперазина меняет специфическое связывание с мембранами мозга фенотиазинов, но не галоперидола и сульпирида. Ослабление эффектов последних двух препаратов зависит в данном случае от индукции их метаболизма.
Същността на случаите на хронична употреба на антипсихотични ефекти все още не се разбира добре. Съществува хипотезата, че нарастването на броя на пост-синаптичните мембранни рецептори с висок афинитет за агонисти в този случай, допамин, апоморфин, и в същото време намаляване на броя на рецептори с висок афинитет антагонисти (невролептици). Така, дългосрочно приложение на невролептици в тялото придружени от развитието на множество ефекти, основните от които са:

1. намалена чувствителност на постсинаптичните рецептори (или намаляване на броя на рецептори с висок афинитет към антагонисти) на лекарството и близки аналози, които могат да бъдат основание за развитието на толерантност;
2. повишена чувствителност на постсинаптичните рецептори невролептичен различна химическа природа;
3. повишаване на постсинаптичните чувствителност рецептор или увеличаване на броя на рецептори с висок афинитет към агонисти;
4. индукция на метаболизма на лекарството и химична структура близки аналози.