Корелация между химична структура и дейност в редове аминопиридини - фармакологична регулиране на психични процеси

Анализ на данни за фармакологичните свойства на известни и аминопиридини полиметилен производни на 4-aminopiridipa показва наличието на този вид от нов тип активност на веществата. Те може да се нарече универсален стимуланти възбуждащ процес. Основата е основният ефект - блок някои видове калиеви канали на мембраната или прекъсване на откритието. Този основен, основен механизъм намаляване калиев ток води до развитието на верига от събития: акционния потенциал удължаване - увеличаване вход Sag + - повишаване на освобождаване на медиатор - увеличаване на активността на постсинаптичната структура.
Карам схема полеви ново действие стимулатори.

В полиметилен производни на тези ефекти са допълнени чрез инхибиране на холинестераза, което допълнително подобрява стимулиращ ефект на постсинаптичните препарати. Резултатът от тази верига на физиологично важни процеси е да се увеличи ефективността, ефикасността на възбуждане импулс. За нерва - е да се повиши активността на своите членове, за мускулите - увеличава активността на свиване, органи - увеличаване на функционалната си активност като цяло. Важно е също така, че тези лекарства не само повишават активността на нормално функциониращи нервни и мускулни образувания и органи, но и да ги възстановите след повредата на различни видове увреждания.
Последното всъщност прави тази група вещества е изключително обещаващо за медицинската практика. Те трябва да бъде особено полезно в случай на голям брой различни заболявания на периферната нервна система (неврит, полиневрит, полирадикулоневропатия), които са придружени от възбуждане на нерв пареза и парализа. В допълнение, те могат да бъдат ефективни в ранните етапи на множествена склероза и други форми на увреждания на гръбначния мозък. Тези състави са посочени в заболявания на нервно-мускулната система и миастеничен синдром гравис [Hecht, Илин, Бадалян 1982- 1983]. Предвид вещества стимулиращ ефект върху мозъчната функция, процеси обучение е препоръчително да се използва тази група лекарства в лезии на централната нервна система (мозъчни ефекти на съдови разстройства, травматично увреждане на мозъка и др.) С увреждане на паметта, двигателни функции. Те са необходими също така за намаляване на функционалната активност на гладкомускулните органи, за предизвикване на раждането.
Анализ връзка между структурата и действието на тези съединения групи разкрива някои модели, които са важни за предвиждане на типа, описан активност. Сравнение на ефекти на аминопиридини и техните производни показва полиметилен
укрепване и обогатяване на действието на последния на молекулярно ниво: 1) увеличаване на блокадата на калиев kanalov- 2) е възможно да се повлияе на различни популации калиев kanalov- 3) е повече от 1,000-кратно повишена активност на антихолинестеразни лекарства - полиметилен производни aminopiridina- 4) интересен факт на появата заедно за блокиране на калиеви канали и способността да инхибират натриев electroexcitability мембрана пропускливостта на тези лекарства на, докато 4-аминопиридин и съединенията подобен него като способност не е bladayut. Ролята на комбинацията от блокадата на калиеви и натриеви канали в спектъра на полиметилен производни действие аминопиридин изисква по-нататъшно проучване.
Следователно, подготовката ни има добра комбинация от ефекти, които са комплементарни на стимулиращо действие за провеждане на възбуждане. Възможно е, че веществото може да се намери с по-оптимална комбинация ukazannyh- молекулни реакции.
Интересни резултати се получават чрез сравнение на свойствата на нашите насочени лекарства със свойства, близки до структурата на съединението - 5-амино-1,2,3,4-tetraakridinov [Shaw, Bentley, 1953] и 4-заместени 2,3-polimetilenhinolipov [Patnaik др ,. 1966]. Така изглежда важно да се запази 1CHN2 незаместена група в 4-позиция на пиридиновия пръстен.
По този начин, описан Patnaik и сътр. 4-заместени 2,3-polimetilenhinoliny вместо амино групата в позиция 4 или имат циклична алифатна група.

В този случай, активността спада рязко антихолинестеразни лекарства, ефективни концентрации са намалени от 1 10 ~ 7-10-9 M ни вещества до 3 4.3 10 ~ 10&ldquo-5 М. Ефектът на калиев пропускливостта на мембраните не са изследвани. Тези вещества запазват analeptic свойства антагонизъм с лекарства и лекарства проявяват аналгетични свойства и mestnoanesteznruyuschie стимулира дишане.
Действието на тази група на лекарства за централната нервна система проявява в хиперрефлексия, повишена двигателна активност на животните, симптомите Щрауб, клонични и тонични конвулсии развитие. В допълнение, те отслабва седативно и токсичните ефекти на барбитурати. Вещества, наречени подобрение
дишане, което не е блокиран от денервация на синусите на сънната артерия и аортната. Те са се възстановили дъх след блокада тиопентал, пентобарбитал, фенобарбитал, и хлоралоза и морфина. От друга страна, фенобарбитал и пентобарбитал отслабена токсично действие на тази група от лекарства предупредени смърт на животни след третиране с летални дози на веществата. Най-активният стимулант на централната нервна система и дихателната analeptic № препарат е 19, най-активен инхибитор на холинестераза - № 17 № вещества 7 и 35 3 малко активни двата теста.

В този доклад, Patnaik и сътр. Възползвахме се следните наблюдения, които са довели до заключението, важно да се анализира структурата на връзка и действията в тези серии на съединения.

1. NH2-rpynnbi заместване в позиция 4 значително намалява активността на тези лекарства срещу холинестераза в сравнение с нашата група вещество А. В същото време, стимулиране на централната нервна система се запазва па-високо ниво.
2. Най-активните лекарства в проучване Patnaik и сътр. са вещества с най-голям брой метиленови групи (3). Доказани неактивни съединения, съдържащи минимален брой от тези групи (1).
3. Сравнение централната стимулиращо и антихолинестеразни свойства на редица вещества, не открива ясна връзка между тях. Това показва, че други механизми на действие на тези стимулиращи средства, които напълно съответства на група А и характеризират лекарства (вж. Таблица. 45).

Поради малкия брой на известните блокери на калиев канал, мембрана въпрос на връзката между тяхната химическа структура и биологичен ефект едва изследвана. Въпреки това, някои от тях са в състояние да идентифицират модели. В експерименти на различни предмети (сепия гигантски аксон, скелетната мускулатура фибри, възел на Ranvier жаба седалищния нерв и др.) Са показали, че в поредица от аминопиридини способност да блокира калиеви канали на мембраната, за инхибиране на калиев пропускливост се увеличава с увеличаване на броя на амино, хидрокси или метилови групи в тяхната структура. Например, 3,4-диаминопиридин и 4-метил-2-аминопиридин активен в някои експерименти, за да блокира мембранна пропускливост калиев от 4-АР. Също така тя има стойност в мястото, посочено групи аминопиридини пръстен. 4-АР и 3-АР активност от 2-АР и 3,4-AP надвишава блокада на калиеви канали 2,3-DAP и 4м2-АР. Тази активност намалява в следната последователност: 4-aminopiridip - 2,3-диаминопиридин, - 3-окси-пиридин - 2-пиридин oksi1 [Schauf и др, 1976 г. Meves, Pichon, 1977 г. Kirsch, Naruhashi, 1978]. Като цяло, лекарства, които не притежават амино, хидроксил или метил група, неактивни спрямо мембрана калиеви канали.
Също така беше установено, че активността на препаратите не зависи от стойността рКа което е равно на 6,71- 6.03, 9.18 и 9.08, съответно, за 2-All-AN-3-4-ан- 3,4-DAP [Glover 1982]. В експерименти на жаба скелетни мускулни влакна показва, че 4-АР е по-активен при рН 9,8, отколкото при рН 5,0, което показва, че способността да се само незаредени форма на лекарството да проникне в мембраната и действа вътреклетъчно. Въпреки това, в експерименти на гигантски аксони Myxicola това заключение не е потвърдено от ефекта на 2-AP, 3-АР и АР-4 не зависи от промените в рН [Schauf и сътр., 1876- Meves, Pichon, 1977].
Тези предварителни изследвания са в добро съгласие с резултатите от експериментите показват засилване на блокадата на калиеви канали полиметилен производни на 4-аминопиридин, както и появата на тяхната способност да блокират натриевите канали, инхибиране на холинестераза.
Профил описано стимулиращ ефект на тези вещества показва общият характер на тяхното влияние върху процесите на възбуждане на нервната, мускулната система, както и невромускулните синапси. Има основание да се счита, че всички тези групи лекарства имат способността да известна степен инхибира холинестераза и инхибира калиев пропускливост на мембраната.

Таблица 45. Ефект на 4-zpmeschennyh, 2,3-polimetilenhinolinov централната нервна система [Patnaik и сътр., 19SH1]

Описана в последната група от вещества, които не са били изследвани в това отношение. Това е несъмнено целесъобразност за намиране на нови групи вещества с най-благоприятната Комбинацията от тези два ефекта на молекулярно ниво. Също така е важно да се разбере какво промени групи на тези вещества за оптимална структура (сила и продължителност) блокада на калиеви канали на мембраната, и структурните фрагменти, които са отговорни за инхибирането на холинестераза. Тя изисква намиране естеството на взаимодействието на тези лекарства с калиевите канали и холинестераза.
Въпреки това, той вече е ясно, че такива вещества се отварят нови перспективи в фармакологична регулирането на нервната система. Способността да се повлияе чрез тях на молекулярните механизми на редица патологични състояния, ги прави по-интересен за практически цели, от лекарства, които взаимодействат само с мембрана натриеви канали. Множество калиеви канали, разликите в тяхната фармакологична регулиране и селективно позволяват по-фино засягат възбуждане модулират както силата и обхвата на тези ефекти. Повишаването на ефикасността на всяка стимулиране импулс в пресинаптичните влакно поради фаза забавяне потенциал repolyarizatsionnoy действие, разширяването му е както по-мек, пластичен и по-ефективен начин за увеличаване на активността на нервните клетки, отколкото в случай на активиране на натриеви канали с използването на съответните фармакологични средства. Последните отваряне на натриевите канали са твърде остри, макар и кратко, вълнуващо действие. С това, очевидно, свързани с факта, че субстанцията, имаща споменатия механизъм на действие върху мембрана натриеви канали не са намерени широко практическо приложение. В контраст, блокери на калиев канал включват физиологични си стимулиращ ефект. То не засяга грубо справяне с естествен регулиране на процеса на възбуждане, но само в рамките на постепенно нарастващите повишаване дейност, присъщи вериги нервна система, свързани регулаторни механизми. Промяна чрез блокери на калиев канал на една връзка във веригата - продължителността на потенциала на действие - води до промени в останалите връзки - калциев влизане в пресинаптичните невротрансмитер емисии фибри, взаимодействие с рецептори на постсинаптичната мембрана. Важно е, че бъдещите промени не идват веднага, но постепенно, в "поетапно" начин. Степента на промяна под влияние на следващата връзка в предишния преминаването подчинява някои закономерности характерни за групата на нервните клетки и синапси. Такива закони за опазване присъщ възбуден процес в определени нервни системи, с някои промени, за цялата операция на повишаване на нивото на невронна система прави. Действието на тази група на лекарства най-ковки.