Механизми на действие на психотропни лекарства - фармакологичен регулиране на психични процеси

Съвременните виждания за механизма на действие на психотропни ПОТОЦИ
Биологично субстрат от психично заболяване все още остава недостатъчно изяснен. Информация за механизмите на действие на психоактивни вещества също са непълни, и бяха изключително стиснат, докато през последното десетилетие. Ето защо, в ранните години на Psychopharmacology ефекти на психотропни вещества е било адресирано интегративни прояви на психични разстройства, определени sindromam- "цели", сред които следва да бъдат откроени:

1. психотични или афективни разстройства невротични (страх, гняв, злокачествени заболявания, тревожност, депресия);
2. свързани двигателни нарушения (безпокойство, възбуда, сънливост, ступор);
3. разстройства на възприятието и мисълта (илюзии, халюцинации, промени в мисленето темпо надценени и заблуди);
4. личностни промени.

Разбирането на начина механизмите на тези ефекти на фармакологични средства са били много ограничени и примитивни. Въпреки това, първите стъпки в развитието на Psychopharmacology отбелязват изследователите желанието да се премине от феноменологичната разбиране на свойствата на лекарства за дешифриране молекулярно-биологични основи на тяхното въздействие. Изследването е проведено и да продължи да се провежда на широк фронт. Ние проучваме физиологичните, морфологични, биохимични, хистохимични, рецепторни аспекти на действие на веществата на мозъка структура и функция. Налице е значителен напредък, много стана ясно, разположен в действие на фармакологични средства. В същото време, постепенното задълбочаване на знанията на най-често изглед на основните области на мозъка, които основно показва ефекта на лекарството, за да се изясни подробностите на неговото взаимодействие с някои мозъка медиаторни системи, рецептори и ензими. Освен това, за всяка група от лекарства разкрива техните специфични механизми на действие на мозъчната функция. В същото време има изясняване на молекулярната основа на мозъка си функции, разкрива особеностите на тяхната организация. В последния случай, фармацевтичните препарати са фините инструмент за функционален анализ позволява напълно характеризира физиологичната роля на специфични рецепторни популации, ензими, подробно организацията и регулирането на активността на невроните в мозъка системи

Медиатор и рецепторни механизми на действие на психотропни лекарства

антипсихотици

В исторически план, вниманието на изследователите първоначално е съставен на действието на невролептици на ретикуларната формация (RF) мозъка. Това се дължи на два фактора, свързани с нивото на знания по време на мозъчните функции и свойствата на първите лекарства от тази група.
50-те години бяха белязани от вълна от открития в областта на физиологията RF mozga- особено подробно проучване на активиране на ролята на Руската федерация. В нарушения на мозъчния ствол на отдела започва да търси причината за много психични заболявания.
Въвеждането на първите невролептици съвпадна с развитието на тези проучвания. Той обърна внимание на способността им преди всичко, за да спре вълнението, за потискане на афективно енергиен заряд, психотични разстройства. Това показва възможното влияние на лекарства върху функциите на RF.
Всъщност, специални електрофизиологични изследвания са потвърдили доминиращо влияние на антипсихотични лекарства, предимно производни на фенотиазин с алифатна странична верига и силните седативни свойства на RF мозъчния ствол. Това обяснява много от първите ефекти на антипсихотични лекарства, по-специално тяхната способност да се разхлабят кора реакционни автономни центрове, предизвика синхронизация на електроенцефалограмата блок емоционални реакции. RF ефекти потискане на таламични центрове обяснени възможност елиминира чрез невролептици болезнени психични болка компонент облекчи болката отговори. По-късно, с въвеждането на нови групи от невролептици, седативни свойства са имали трудности при намирането на връзка с тяхното въздействие върху блокиране на ефекта на Руската федерация.
Впоследствие, през 60-70 години, вниманието на изследователите беше насочено към изучаването на мозъка на невротрансмитера системи и техните взаимоотношения. И изследване на механизмите на действие на психотропни лекарства в година ударението върху техните взаимодействия с невротрансмитерни системи [Zakusov, Anichkov 1973- 1974, 1982 Lapin, Pidevich 1976 г., 1977 г. Golikov- Fisuzon 1978]. На първо имах идеята на предпочтително ефект на антипсихотици на мозъка норадренергичната система, блокирането на рецепторите за норадреналин [Zakusov, Rajewski 1973- 1976]. Отново, това е вярно само за невролептици със силни седативни свойства, такива като хлорпромазин, резерпин
От края на 60-те - началото на 70-те години dofaminoblokiruyuschee изследвани подробно действието на невролептици. Тази тенденция е най produktivnym- резултатът е разкриването на много фини механизми на антипсихотични ефекти, както и откриване на различни видове допаминовите рецептори на различни допаминови системи в мозъка. В основата на изследването на допаминовата система като основен център на действие на заявление невролептици след научните факти, установени:

1. идентификация на дефицита на допамин при болестта на Паркинсон;
2. откриване в този контекст независима роля като медиатор на допамин в определени популации от неврони;
3. Връзка основните ефекти на невролептици с ефект върху допаминовите неврони екстрапирамидални ядра, поради тяхното неврологично страна, екстрапирамидални ефекти;
4. биохимични данни за промени в метаболизма на допамина под влиянието на малки дози от хлорпромазин и халоперидол, и липсата на промени в метаболизма на допамин след прилагане на по-малко активен фенотиазин-промазин [Levin, 1972- 1977 г. Birkmayer, Hornykiewiecz, 1961- Barbeau, 1962- Niemegeers, Leysen, 1982].

В следващото важно развитие е откриването на ролята на двете мембрана аденилат циклаза ензим в клетката изпълнява ефекти взаимодействие на агонисти и антагонисти с катехоламин рецептори. На този етап, се откри, че невролептици в относително ниски концентрации са способни да блокират допамин чувствителен аденилат циклаза от стриатума на мозъка [Lavretzky Baldenkov, 1978- Greengard, Costa, 1970- Kebabian и сътр., 1972- Sawaya и сътр., 1977]. Известно време това взаимодействие антипсихотици с допамин рецептор-свързани DA-чувствителен аденилат циклаза, и се счита за ядрото на механизмите на действие на тази група от лекарства. Само невролептици - бутирофенон производни - малко блокирани DA-чувствителен аденилат циклазата, което противоречи на преобладаващата хипотеза.
Скоро има доказателства за хетерогенност на системите на допамин в мозъка, в присъствието на, освен екстрапирамидални, също лимбичната, мезокортикалната, пъпчест-Voronkova допаминови системи (Таблица. 11) на различни видове допаминови рецептори. Първоначално ние идентифицирахме два вида допаминовите рецептори: свързани с аденилат циклаза (D-1) и не е свързан (D-2) с този ензим [Kebabian, Кейн, 1979]. В последващото развитие на специални изследвания радиоизотопни, синтезът през 1974 г. на високо активна белязан с тритий 3H-бутакламол и халоперидол възможно да се получи по-точни данни за вида на допаминовите рецептори, които се различават от характеристиките на тяхното свързване с агонисти и антагонисти. Според настоящите изглед, обобщени Seeman [1980, 1981, 1982], има четири вида на допаминовите рецептори: D1 в същата малка степен се свързва с допамин агонист и антагонист спиперон (3000 и 2000 пМ) - D2 различава висока чувствителност към невролептичен (0,3 нм) и слаб - допамин (5000 нанометра) - е силно чувствителен към допамин D3 (3 пМ) и слабо - невролептичен (1500 нанометра) - е силно чувствителен към неселективни D4 допамин и невролептици (1 и 3 пМ, съответно). Разбира се, само D2-рецептора допамин отговаря на всички критерии за оценка на рецептор медиира психотропно и невролептични поведенчески ефекти на тази група лекарства. Има доказателства, и специалните популациите на допаминови рецептори (с миди), участващи в синаптичната инхибиране [Сахаров, Salanki, 1982].
Трябва да се подчертае, че идеята за допаминовите рецептори, тяхната класификация, физиологична роля в мозъка и тялото все още не е взето окончателно formy- натрупване на факти, продължава да прави свои собствени настройки. Заедно с концепцията на различни популации на допаминовите рецептори, има и друга хипотеза на един рецепторна молекула, която променя само конформация, с които са свързани с различни характеристики и взаимодействието с агонисти и антагонисти [Snyder, 1981- Borison и сътр., 1981 Costall, Naylor, 1981 ]. Остава неясно ролята на D1-места за свързване.
Въпреки, че окончателната резолюция от тези въпроси на този етап е трудно, изглежда уместно да се по-задълбочен анализ на наличната фактологическа материал.
За тази цел ние са подложени на специално изследване на диференциални данни за няколко автори [Karobath, 1975- Бърт и др., 1976 г. Hyttel, 1978, 1980- Peroutra и др., 1977 г. Tran, 1978] замяната на мозъка хомогенати радиолиганд 3Н-спироперидол или халоперидол и етикетирани алфа 1 и алфа 2-адреноцепторни антагонисти, хистамин рецепторни блокери различни групи от антипсихотични средства. В същото време определя от следните показатели.
1. LG K изчислява за всяка невролептичен, където К е определен от формула 1S50 на = Cg / (1 + S1KR) и характеризиране на активността на препаратите в заместване на радиолиганд, комплексиран с рецептор (алфа 1 q2, alfa2-, Н1-рецептор). Данните за изчисляване са взети от KG Burtccoa BT. [1976] Hyttel [1978] Seeman [1980].
Таблица 11. Класификация и функция на допаминовите системи в мозъка [Zipton сътр, 11), 78]

1. Сб LG определя от невролептици dofaminchuvstvitelnoy блокада на стриатума на мозъка аденилил циклаза, получен в нашите експерименти, и от други автори [Lavretzky Baldenkov, 1978- Greengard, Costa, 1970- Hyttel, 1978].
2. Първите цифри са сравнени с данни за фармакологичната активност на невролептици в експеримента клиника. За тази цел ние определя средните ефективни дози на всяко лекарство (EDbs) блокада на апоморфин стереотипия и разширение hexenal сън в индекс myshey- активност се изчислява като съотношение на споменатата доза до доза хлорпромазин други невролептици (хлорпромазин разглежда като референтен препарат, неговата активност е 1). Дисплей антипсихотични невролептици активност в клиниката се определя като съотношението на средната дневна доза от хлорпромазин при лечението на остри и подостри настоящите gallyutsionatorno-халюцинации и афективни халюцинации шизофрения атаки на същата доза на друг антипсихотично лекарство. За сравнение, мярка за относителната ефикасност [Wyatt, 1979], които авторът определя като невролептично доза, съответстваща на 100 мг от хлорпромазин ефект за облекчаване на психотични разстройства с халюцинации разпространението-делириум симптоми.
3. Изчислени корелационните коефициенти за програма REGRE в Computer Center.

Въпреки, че дневната доза много приблизително характеризира неговата терапевтична ефективност, въпреки получава сравнителни данни за голям брой антипсихотични лекарства позволява да се изгради редица експресия на антипсихотична активност, достатъчно близо до действителната стойност. Сравнението на тези цифри с индекси, които характеризират взаимодействието на антипсихотични лекарства с рецептори, осигурява важна информация за оценка на степента на връзка между тези явления.
Анализ на фармакологичната активност на тези лекарства и тяхната способност да блокират различни видове рецептори в мозъка, показва, от една страна, на голямото значение на взаимодействието на невролептици с D2 допаминови рецептори, а от друга - на факта, че не всички аспекти на действието на невролептици зависят този механизъм.
По силата на антипсихотично действие и способността да блокират D2 рецептори антипсихотици четири химични групи са разположени в сравнително близо последователно последователност, и препарати с най-изразени антипсихотични свойства и са най-активни блокери на D2 рецептори.

Най-активните блокери на допамин-чувствителен аденилат циклаза са невролептици - тиоксантенови производни. Лекарства като флупентиксол, klopentiksol други тиоксантени, еднакво ефективно свързва с D1- и D2-рецепторите и, в някои изследвания, те са по-активни в блокадата на D1 рецептори, което им позволява да се счита за специфичен блокер на допамин-чувствителен аденилат циклаза [Hyttel, 1978, 1980, 1983]. По този начин, константата на инхибиране на свързване на 3Н-маркиран флупентиксол D1 рецептор с 3H-халоперидол и D2 рецептора със следния (пМ) за различните форми на специфично са:

Проучване на последиците от тези разлики за фармакологичната активност на невролептика, Hyttel сключен и на специален спектър на психотропни тиоксантени дейност. Известно е, че при изследвания с животни, най-характеристика е въздействието на невролептици блокират апоморфин, амфетамин стереотипия, способността за индуциране на каталепсия, което корелира с блокада на D2 допаминови рецептори. GABA агонисти, бензодиазепини (диазепам) или антихолинергици (скополамин), силно инхибират действието на невролептици - производни на фенотиазин и бутирофенон, но малка промяна, същите тези поведенчески ефекти на тиоксантени. Невролептиците блокират условно избягване отговор и въртене поведение, предизвикано от амфетамин в плъхове с едностранно увреждане на мозъка-6 oksidofaminom. Скополамин намалява ефекта на халоперидол и оставя непроменен tsisflupentiksola действие. По този начин, използването на антихолинергични лекарства позволява отделни групи, които блокират само D2-рецепторите, или и двете D1 и D2 рецептори.
Освен това, наблюдаваните разлики в ефектите на хронично приложение на тези групи от невролептици. При продължително приложение на невролептици мишки (за 12 дни) развият свръхчувствителност към амфетамин и апоморфин и поносимост към невролептични лекарства. Тиоксантени много по-малка степен да доведе до развитието на толерантност, отколкото фенотиазините и бутирофенони. В тези експерименти не може да се получи напречно толерантност към флупентиксол с удължено преди употреба при животни, флуфеназин, халоперидол или пимозид. От друга страна, това е лесно да се развие кръстосана толерантност в случай на хронична употреба на който и да е от най-новите антипсихотици.

По този начин, вече може да се каже, че взаимодействието с D1-рецептор dofampnovym остава безразличен към спектър на фармакологична активност на невролептик preparatov- въвежда някои важни функции в профила на психотропни тиоксантени активност. Въз основа на това може да се приеме, че поне tioksantena други антипсихотици могат да предизвикат сериозно усложнение на дългосрочна терапия, като тардивна дискинезия. Напротив, те могат да се използват за лечение на късна дискинезия. В случай на лечение на заболявания на екстрапирамидни странични cholinolytic лекарства покрай по-малка степен да намаляват антипсихотични тиоксантени ефект, докато ефектът на други антипсихотични невролептични лекарства могат групи от по същество изравнени. Това дава основание да се препоръча използването на преференциални тиоксантенови производни в случай на сериозни нарушения екстрапирамидни невролептици, изискващи използването на антихолинергици.
Направен е опит да се свърже влиянието върху D1-рецепторите, с характера на страничните ефекти на невролептици. Анализ на наличните клинични и експериментални данни, показващи достатъчно сложност тази връзка, ако има такава. От една страна, невролептици не предизвикват нежелани екстрапирамидални разстройства (бензамид производни dibenzodiazepina) едновременно и не блокират допамин-чувствителен аденилат циклаза и калмодулин. В същото време не съществува пряка връзка между силата на действието блокиране на допамин-чувствителен аденилат циклаза и тежестта на екстрапирамидните странични прояви в редиците на невролептици - butirofeponov и фенотиазини, най-често да предизвика тези странични разстройство.
Такава подробна фармакологична анализ позволява да се установи физиологичната роля на несигурност свързване D1-места в регулацията на централната нервна система и механизмите на развитие на различните ефекти на невролептични лекарства. Следващи изследвания са окончателно изясняване на ролята на всеки от свързващите места с агонисти и антагонисти на допамин в прилагането на основния (антипсихотик) и страна (екстрапирамидални, prolaktinstimuliruyuschih и др.) Ефектите на невролептици. Важно е да се има предвид, че невролептици блокират не само постсинаптичните допаминови рецептори, но също пресинаптичните авторецептори, които регулират освобождаването на допамин от пресинаптичните нервни терминал и неговия синтез. Специални проучвания са установили, че антипсихотични лекарства при ниски концентрации (под 100 пМ) блокирани авторецептори и по този начин значително се увеличават стимулира освобождаването на 3H-допамин [Miller, Freidhof`f, 1979]. Въпреки това, високи дози невролептици (повече от 100 пМ) инхибират освобождаването на допамин от стриатални филийки. Последният ефект на лекарства могат да бъдат свързани с блокада на Са2 + влизане изисква за невротрансмитер освобождаване.
Сериозни разлики в спектъра на действие на типични и атипични антипсихотици са принудени да търсят причините за това и на молекулярно ниво. Съгласно едно мнение, атипични антипсихотици (клозапин, тиоридазин, сулфпиридни) имат преференциално ефект на пресинаптичните рецептори на допамин, и типично -. Постсинаптичните D2 рецептори [Kendler сътр, 1982 О&rsquo-Connor, Brown, 1982].
Според друга гледна точка, на атипични антипсихотици не блокират или блокират ниско D2 рецептори на допамин в стриатума, но най-вече имат блокиращ ефект върху D2 допаминови рецептори в лимбичната области на мозъка и мезокортикалната. Също така е показано, че сулпирид състояние да измести белязан халоперидол и спиперон в нигростриалната и допамин в лимбичната система. В същото време, бензамидните производни превъзхождат 100-500 пъти халоперидол при заместване с места за свързване на типични невролептици флупентиксол, които за разлика от други лекарства с висока ефективност блокиране на допамин-чувствителен аденилат циклаза. Анализ на експерименталните данни показват още по-голямо разнообразие на допаминовите рецептори за невролептици. Може да се мисли, че има различни свързващо място за халоперидол и сулпирид флупентиксол [Hyttel, 1980, 1983 Borison и сътр., 1981 Costall, Naylor, 1981].
Трябва също да се отбележи, че допаминовите рецептори са налице не само в мозъка, но и в периферията. Той стимулира допаминови рецептори в съдов гладък мускул (бъбречна, мезентериална) и медиира вазодилатация. Втората група от периферните допаминовите рецептори, намиращи се в симпатиковата ганглии и инхибира ганглиен поведение. Третата група е в пресинаптичните терминали на симпатикови нерви и инхибира освобождаването на невротрансмитери. Не е ясно какви са характеристиките на тези допаминовите рецептори, те са подобни на рецептори в мозъка и как те си взаимодействат с антипсихотични лекарства.

Ефект върху секрецията на пролактин невролептици

От особен интерес е медиирано от допаминови рецептори влияние на антипсихотици на пролактиновата секреция. ,, Известно е, че секрецията на пролактин при бозайници е под силно инхибиране контрол на централната нервна система, която не се прилага за други хормони предната хипофиза [Meites, Clemens, 1972- Halbreich и сътр., 1978- Meltzer и сътр., 1978- Merali, Lapierre 1981].

Има неидентифициран пролактин-инхибиращ фактор (PIF), който се намира в повишена портални центъра мозъчните съдове. Възможно е, че PIF - сам по себе си допамин.
Фиг. 3. Влияние на невролептичен флуфеназин деканоат (PD) на секрецията на пролактин при пациенти с мъже и жени [Merali, Lapierre 1981]
1-F<0,05 (разница с контролем) ;

1. - P<0,05 (разница между и S)

От друга страна, възможно е допамин проявява инхибиторен ефект чрез специфично вещество, което е PIF.
Невролептиците чрез блокиране на допамин рецептори Tuber-infundibulyarnoy област, повишаване синтеза на пролактин. В резултат на това е известно в клиника страничните ефекти на невролептиците - галакторея. Сравнителни фармакологични изследвания на различни групи от антипсихотични средства са довели до редица важни наблюдения.

1. Всички антипсихотици, притежаващи изразен антипсихотична активност, независимо от химична структура, усилват синтеза на пролактин. По-малко активни или неактивни аналози (например, промазин) не са като стимулиращ ефект.
2. Налице е доста силна корелация между тежестта на антипсихотичното действие на невролептици и тяхното влияние върху синтеза на пролактин (коефициент на корелация 0.86, Р = 99%).
3. Нивото на пролактина в плазмата отразява и продължителността на антипсихотично действие, което е особено добре илюстрирано с антипсихотично дългодействащ (фиг. 3).
4. Атипични антипсихотици, които проявяват изразени антипсихотични свойства и не предизвикват екстрапирамидни странични ефекти, като в същото време стимулира секрецията на пролактина.

1. Други психотропни лекарства (литий, транквиланти - бензодиазепини, трициклични антидепресанти, антипаркинсонови средства) нямат ефект върху секрецията на пролактин.

Тези данни, получени в експериментите и клиниката показват, че допамин рецептор медииране антипсихотични ефекти на невролептици, и рецептора участва в регулирането на синтеза на пролактин идентични, докато системите на допаминов рецептор се различават от тях. Въпреки това, този извод не е окончателни изследвания с използване на допаминов агонист SKF 38393 показва, че това не променя нивото на пролактин. Очевидно е, че изисква по-нататъшни изследвания в тази посока с помощта на серия от агонисти и допаминови антагонисти за идентифициране на характеристики на тяхното рецепторно свързване в различни допаминови системи [Setler сътр, 1978- Remy, Martin, 1980].