Взаимодействието на психотропни лекарства с калмодулин - фармакологична регулирането на умствени процеси

Това не винаги е възможно да се намери пряка връзка между молекулните ефекти от лекарства и тяхната фармакологична активност на равнището на целия организъм. Пример за това е ефекта на редица лекарства за дейността на калмодулик, която вече привлича вниманието на изследователите.
Калциев калмодулин-свързващ протеин - е открит независимо Clieung [1971] и Kakiuchi, Yamazaki [1970] фосфодиестераза като активатор. Скоро стана ясно, че калмодулик активира не само фосфодиестераза, но много други Ca2 + зависими ензими (раздел. 26). Така калмодулин изпълнява функцията на медиатор на вътреклетъчни ефекти на Са2 + йони, и всяка молекула се свързва калмодулин четири йони Са2 +.
През 1974 г., тя е открита способността на някои психотропни лекарства блокират активирането на ефекта на калмодулин, и допълнително рафинирани характеристики на това взаимодействие [Weiss, 1974, 1982 Sulser, Bobinson, 1978- Hidaka, 1980- Kenigsberg и сътр., 1982].

Таблица 26. Някои от калмодулин-зависими ензими и процеси [Weiss и сътр., 1882)

Особено подробно влиянието на невролептици - фенотиазинови производни на калмодулинови ефекти. Установено е, че въз основа на действието на фенотиазини и други лекарства е тяхната способност да се свързват директно към калмодулин, Са2 + -зависими начин.
Това свързване е селективна и зависи от следните характеристики на лекарството: 1) Коефициентът на разпределение октанол медии / вода 2) зареждане molekuly- 3) геометрия molekuly- 4) хидрофобни молекулни части на preparata- 5) амино група в страничната местоположението tsepi- 7) от дължината страничен въздигай.
Коефициентът на разпределение в среда октанол / вода има само относителна стойност. Ако разгледаме само neyroleptiki- фенотиазини, а след това показа добра корелация между хидрофобните лекарства и способността им да блокират калмодулик (коефициент на корелация 0.96, P<0,001). Однако если принять во внимание и ряд других соединений, то такой четкой зависимости не выявляется. Например, резерпин, пентобарбитал, диазепам, хлордиазепоксид имеют такой же коэффициент распределения, как фенотиазины, и не блокируют кальмодулин. И наоборот, есть некоторые противомалярийные средства (квинакрин и др.) с низким коэффициентом распределения и высокой ингибирующей активностью в отношении кальмодулина. Таким образом, липофильность может быть одним из необходимых свойств блокаторов кальмодулина, но не основным и не определяющим.
Йонната сила също играят важна роля във взаимодействието с калмодулик. По този начин, калмодулин свързващ trifluperazina се увеличава с повишаване на рН от 4.0 до 5.0, е стабилен до рН 8, 0, и след това рязко отслабена.
От особено значение за блокадата на калмодулин е хидрофобно взаимодействие между липофилни лекарствени части твърдят неполярни групи калмодулин, между положително заредена амино групата и отрицателно заредени калмодулин молекулни групи.
Когато амино група и хидрофобните части на лекарството трябва да бъде добре ориентирани един спрямо друг.
Блокер, дължина калмодулин силна структура изисква големи хидрофобни региони, състоящи се от два ароматни пръстена, свързани с един или два полюса и амино които най-малко 4 въглеродни атома, отстранени от ароматния пръстен. Най-добре отговаря на това изискване невролептици структура - фенотиазини:

Структура, подобна на производно на фенотиазин се наблюдава не само в невролептици редиците, но и сред някои вазодилататори, невролептици близост до Групи производни difenilbutirilpiperidina (прениламин, дифенилпропиламин), както и между naftalensulfonamidov. Всички тези съединения са активни блокери на калмодулин.
Не е ясно каква роля играе от взаимодействието на психотропни лекарства с калмодулик в проектирането спектър на фармакологична активност. Според изследователите в тази тема да се различават. Някои вярват, че блокадата на калмодулик невролептици е свързано с тяхната антипсихотично действие [Sulser, Робинсън, 1978], а други не виждат пряка връзка [Hidaka и др., 1980]. Може да се предположи, че броят на биохимични процеси, които са важни за функционирането на организма и мозъка се променя в резултат на блокадата на калмодулик. Един пример е въздействието и невролептици на чувствителен допамин аденилат циклазата, което претърпява съществена промяна под влияние на калмодулин. На лабораторията на GN Baldenkov изследва ефектите на редица невролептици и локални анестетици на допамин-чувствителен аденилат циклаза в присъствието и в отсъствието на калмодулин (раздел. 27). Установено е, че ефектът върху аденилат циклаза зависи до голяма степен от лекарствени взаимодействия с калмодулин.
Както се вижда от таблицата, невролептици отслабват активиращ ефект на калмодулин в присъствието на Са2 +. В експерименти върху мембраните на този ефект на невролептиците е по-слабо изразено, отколкото за разтворен ензим.
Невролептиците блок калмодулин в относително високи концентрации (1-10-6- 1T0_4M), а връзката им с допамин D-рецептор се провежда при значително по-ниски концентрации.
Същият ефект върху блокирането калмодулик и други лекарства не са притежаващ антипсихотична или психотропно действие - някои местни анестетици, вазодилататори и др ..
Сред невролептици с различна химична структура, няма ясна връзка между силата на тяхното психотропно действие и влияние върху калмодулик. По този начин, групата на производни на фенотиазин и бутирофенон слабите тиоксантени блокове калмодулин, въпреки силно невролептичен активност.
Таблица 27. Действието на невролептиците взаимодействие с калмодулин dofaminchuvstvitelnoy активността на аденилат циклаза (AC-YES) NZ мозъка стриатум

* Разликата с ефекта на KM статистически значима.
От интерес е известно припокриване между ефекта на лекарства на калмодулин и чувствителен допамин аденилат циклаза. Атипични антипсихотици (сулпирид, клозапин) без предизвикване на екстрапирамидални странични смущения не блокират допамин-чувствителен аденилат циклаза и не взаимодействат с калмодулин, вероятно поради D1-допамин рецептор подобен на D 2 рецептори на допамин в стриатума.
Всички тези данни все още не възприемат директна връзка между въздействието на наркотици PAS калмодулик и техните психотропни ефекти. Вместо ефекта на калмодулин подходи на сингулярности ефект на психотропни лекарства върху ATPases мембраната и транспорт. Ролята на тези средства в свойствата на образуване на спектъра на активност на психотропни съединения все още изисква специално пояснение.
Така напредък в дешифрирането на молекулярните механизми на биологични фармакологични ефекти на умствените функции показва гъвкавостта на тези групи лекарства ефекти по отношение на двете мозъчни функции и на целия организъм.