Места антидепресанти задължителни - фармакологична регулиране на психични процеси

След откриването на допаминов рецептор, специфичен за невролептици, бензодиазепинови рецептори започва интензивно търсене на сайтове за свързване в мозъка и в други групи медикаменти. Тази линия на научните изследвания се оказа ползотворно и за различни видове активи намерени neuropsychotropic специфични места за свързване. По-специално, антидепресанти, показват висока плътност на свързващи места в хипоталамуса, каудалното ядро, субстанция нигра, хипокампуса [Raisman и сътр., 1979, 1980- Gross и сътр., 1981 Brunello и сътр., 1982 Rainbow и сътр., 1982 - Langer, Raisman, 1983]. LLO всяка вероятност, има няколко различни антидепресанти на свързващи сайтове. Понастоящем, най-пълно изследва мястото на свързване на имипрамин и dezmetilimipramina (дезипрамин).
3H-белязан имипрамин свързва специфично към мозъчни мембрани и тромбоцити. В мозъка, имипрамин свързващи места са разположени в пресинаптичните терминали на серотонинергичните неврони и са включени в регулирането на механизма на обратното поемане на серотонина. Плътността на свързващите места на имипрамин варира в различни области на мозъка. По този начин, за хипоталамуса, хипокампуса и опашна ядро ​​следните характеристики: Kd съответно равно на ± 6.7 ± 7.6 1,0- 1,9- 4,2 ± 1,2 Втах равно HM 500 ± 301 ± ± 57. 52- 263 ± 50 fmol / мг протеин. Интересното е, трициклични антидепресанти с различна активност да инхибират специфичното свързване на 3Н-имипрамин :. 1S50 е 23 до имипрамин, дезипрамин до - 300, доксепин - 150 LMW атипични антидепресанти са активни в тези експерименти [Raisman сътр, 1980- Hrdina др ,. 1980- Briley и сътр., 1980]. Потисничество трициклични антидепресанти специфичното свързване на 3Н-имипрамин има конкурентен характер. Използване на оптични изомери фемоксетин и пароксетин показват стереоселективност такова инхибиране [Langer, Raisman, 1983].
Присъединяването на свързване имипрамин сайтове белязани с транспортния механизъм обратна на серотонин предполагат, че тези места са на пресинаптичното мембрана на серотонинергичните неврони в пряка връзка с място, модулиране поемане на серотонин. По същество, 3H-имипрамин марка серотонин транспорт пространство [Gross и сътр., 1981 De Montigny, 1981- Brutiello и сътр., 1982]. Последната разпоредба е доказано в специално проучване с маркирани с тритий блокери netritsiklicheskimi обратното захващане на серотонина - norzimelidinom и пароксетин. Тези лекарства са обозначени със същите места на мембраната като 3H-имипрамин. Въз основа на тези изследвания Langer, Baisman [1983] помисли възможно присъствие на специални места (рецептор) регулиране на обратното захващане на серотонин, както и пресинаптичен авторецептор регулиране на освобождаване на невротрансмитери. Имипрамин свързващи места, както изглежда, са интегрални с рецептора на обратното поемане на серотонина.

Известно е, че тромбоцитите притежават механизъм обратното поемане на серотонина, че всички характеристики, подобни на невронална. И в тромбоцитите намерени места специфично свързване на 3Н-имипрамин. В този случай е установено, че белязаното имипрамин свързване към мембрани на тромбоцитите е надежден маркер на ендогенна депресия. Пациенти униполярни депресивни психози усещаше ниско свързващи места 3H-имипрамин (таблица. 18). Това занижаване не е променила значително в осъзнатите интервали, при липса на депресия, както и успешното лечение. То може да бъде следователно приема, че ниско тромбоцитите свързване с имипрамин, т. Е. намален размер, съответстващ рецептори е генетично определена черта удостоверяващ предразположение към депресия.
Таблица 18. Характеристики на местата на свързване на 3Н-имипрамин в тромбоцитите при пациенти с депресия и здрави индивиди

дезипрамин свързващи места са значително различни от имипрамин рецептори. Те са разположени в пресинаптичните терминали на норадренергични неврони и нерв и свързана с механизъм обратното усвояване на норепинефрин. Места специфични свързване на3Н-дезипрамин висок афинитет са налични както в мозъка и в периферията на терминалите на норадренергични нерви. Разпределението и плътността на имипрамин и дезипрамин свързващи места също се различават значително (Таблица. 19).
Химическа симпатектомия с 6-oksidofamina значително намалява дезипрамин свързващ сайт и не повлиява свързването на имипрамин. Същите резултати води хирургически симпатикова денервация на сърцето или слюнчена жлеза на плъхове :. Плътността на свързващи места дезипрамин намалява рязко [Hrdina сътр, 1981- Jahkel и др, 1982 Langer и др, 1982 Lee и сътр, 1982 ... ].
Ако серотонин инхибира свързването на имипрамин специфичното, на норепинефрин и други субстрати невронална поглъщане на норепинефрин нямат ефект или малък ефект върху свързването на дезипрамин. Това предполага, че свързването на дезипрамин сайтове имат функционална връзка с норепинефрин транспортни обекти, но не образуват едно цяло с обектите на признаването на медиатора. Всички лекарства, които могат да блокират обратното захващане на норадреналин, инхибират свързването на дезипрамин специфичното.

Таблица 19. Сравнителни данни за разпределение и плътността на местата на свързване на 3Н-3Н-имипрамин и дезипрамин при плъхове | Langer, Raisman. 1933]

Има малко данни за местата на свързване на други антидепресанти. Въпреки това, има причина сега да се предположи съществуването на такива места, както и за някои други лекарства. В същото време, някои антидепресанти, вероятно свързани с местата, за които е установено имипрамин и дезипрамин. Резултати от свързващи места последната точка на тясно взаимодействие между двете механизми медииращи ефектите на антидепресанти на изследваното лекарство: медиатор и специфичен рецептор. Освен това, рецепторите на потвърждават антидепресанти данни, комплемент и подробно предубеждения за преференциално участието на две невротрансмитерни системи - норадренергични и серотонергичната - осигуряване на основните ефекти на тази група от фармакологични агенти.
И все пак, въпреки безспорния напредък в разкриването на механизмите на действие на антидепресанти, много все още е неясно и се нуждае от изясняване. Най-важният проблем е да се определят връзките между отделните антидепресантни ефекти на молекулярно ниво и спектър на дейността им в клиниката и при експериментални животни интегрални. Както практически и теоретично значително изясни какво (посредник или рецептор) осигурява техните антидепресант действие timolepticheskoe, седативи, стимулиращи свойства, странични ефекти. Същата информация ще предоставя информация за организацията и регулирането на емоционалната сфера на умствената дейност е нормално, както и смени, основните афективни разстройства.
От особен интерес е изясняване на връзката между ефектите на остър и хроничен прием на антидепресанти в тялото. Наблюдаваната несъответствието между резултатите от единично и продължително използване на антидепресанти и понякога противоположни на техния характер ясно разкрие сложността на съществуващите регулаторни механизми и тяхното разнообразие. Това изисква по-нататъшни значителни усилия, за да се изясни какво механизъм първоначално включват антидепресанти, и какви образователна система и на второ място, участващи.