Генетиката на стареене и свързани с възрастта патологични състояния - психиатрия на старостта

Генетични модел на застаряването на населението и средната продължителност на живота

Основният аргумент на генетични изследвания на стареене е, че потенциалната максимална продължителност на живота е много специфична за индивиди от различни източници. Това предполага, че има някои основни разлики в генетичния конституцията на организми от различни видове, които определят степента на тяхното стареене. Въпреки че, както е отбелязано по-горе, връзката между стареенето и дълголетието, което трябва внимателно и разумно да се определи.
Имало е опити за настройка на броя на гените, участващи в увеличаването на максималния потенциал живот за еволюция Хомо сапиенс съотношения интензитет аминокиселинни замествания в протеини. Тези резултати показват, че този брой е в границите от 70 до 240 гени (Cutler, 1975- Захер, 1975). Тези бъдещи проучвания на еволюционни промени в продължителността на живота са показали, че това не е вероятно да играе роля точкови мутации, които по тяхна преценка се основава Захер и Кътлър и хромозомни преустройства в много генни локуси. Съставя списък на генетични варианти, свързани с развитието на стареене фенотип, че около 1000 гени, участващи в регулацията на признаците на стареене и да 6,900 гени поне косвено могат да бъдат включени в общата стареене фенотип (Martin, 1985, 1989). От това следва, че ако тези прогнози, дори приблизително вярна, потенциал генетична хетерогенност, участващи в определянето на продължителността на живота е огромна.
Друго доказателство за сложните генетични бази на продължителността на живота е получен в сравнително проучване на родителите и тяхното потомство. Първоначално се предполагаше, че съществува тясна връзка между продължителността на живота на родителите и техните деца (Pearl & Pearl, 1934). Но в следващите надлъжни проучвания 90-100-годишните (Абът и др., 1974), и жителите на френските изолати в Канада (Филип, 1978), тази корелация беше много слаб и лесно разбираеми за по-голяма степен на социалните условия и околната среда от наследственост (Мърфи, 1978). В продължителни наблюдения на моно- и двуяйчни близнаци голямо сходство намерено продължителността на живота двойки еднояйчни сравнение с двуяйчни живот (Ярвик и др, 1960). Въпреки това, тези данни могат да се показват само много време и съпоставимостта на причините за смъртта на еднояйчни близнаци. Поради това е възможно, че такива проучвания са изследвани фактора не е действителната дължина на живота на човека, както и някои други летливи фактор, който зависи от рисковите фактори и излагане на специфични нарушения на, определяне на вероятността от един човек умира в дадена възраст (Vaupel, 1988).
По този начин, всички доказателства показват, че продължителността на живота на наследствеността определя променлив брой взаимодействащи гени, чиято експресия е значително модифициран благоприятни или неблагоприятни влияния на околната среда (Yashin & Iachine, 1994).
Правилността на това обяснение се подкрепя от резултатите от изследвания на човешки система левкоцитен антиген (HLA). Пруст и сътр (1982) съобщава, че 90-100-годишните все повече се идентифицират антигени Cw7 (мъже) и CW1 (при жените), като се приема отношението на някои хаплотипове с повишена способност да оцелеят. Още по-късно, беше установено, че алела 4 на аполипопротеин Е (АроЕ), което ускорява преждевременно развитие на атеросклероза и, както ще бъде описано по-долу, е значителен рисков фактор за развитието на фамилни форми на болестта на Алцхаймер с късна поява, е по-често при хора на възраст от 100 години и възрастен от тази на контролните групи от хора (Schachter и сътр., 1994). достатъчно е странно, същите изследователи съобщават, че вариант на ензимни инхибитори на ангиотензин-конвертиращия в много популации, свързани с податливост на коронарна болест на сърцето, в столетници често се определя. Въпреки че резултатите от такива изследвания и могат да служат като примери за генетични влияния върху различията в способността за оцеляване, както и примери за възможни плейотропичните, зависими от възрастта ефект върху продължителността на живота, тяхната точна биологично значение и значение за това все още е трудно да се разбере.

progeria синдроми

Резултатите от синдрома на проучване Getchinsona- Гилфорд и синдром Вернер позволяват малко по-различни, за да се разгледа влиянието на генетичните фактори върху процеса на стареене. Когато тези две болестни състояния при пациенти проявяват патологични изменения, които по принцип се считат за типичен само за хора, много по-късна възраст.
синдром Hutchinson-Gilford се проявява при деца значително забавяне на растежа на техните колеги, косопад, изчезването на подкожна мастна тъкан, изпъкнали вени, пигментация на определени участъци от кожата, признаци на артрит, както и много характерни за лице. До 10-годишна възраст тези деца обикновено се развиват тежка атеросклероза. Средната продължителност на живот на пациентите
и (Brown и др., 1985). Въпреки това, нетипичен случай е описано, където пациента японците живее с болестта до 45 години (Ogihara и сътр., 1986).
Първите признаци на синдром на Вернер започват да се откриват в по-големи деца. Типичните симптоми на заболяването включват липса на растеж на пациента, поради факта, че не е имало ускорение в юношеството, и посивяване косата II - APW години. С напредване на възрастта, заболяването е сравнително типичен и средата на четвъртото десетилетие от живота проявява с атрофия на кожата и съединителната тъкан, косопад, промени в глас, образуване на катаракта, кожни язви и признаци на диабет. Остеопорозата се среща често и се отразява на коронарните артерии, както и за жени менструацията спира по-рано. Средната продължителност на живота от 47 години (Epstein и др., 1966- Салк, 1982). Култури от клетки, взети от кожата на пациенти със синдром на Werner в много подобни експерименти с клетъчни култури, които са получени от възрастни хора. Казва дълъг латентен период, докато фибробласти започват да мигрират от експалната и клетките растат много редки и ограничени по времетраене. В този случай растеж клетка комбинирани с различни хромозомни преустройства, включително транслокации, заличавания и множествена (Салк, 1982 Fukuchi и др, 1989 Scappaticci и др, 1990).
Това е изключително интересно, че по време на опит за изясняване на генетичните механизми на стареенето, изследователите са открили, че в ранен стадий на двете заболявания и много бързото развитие на фенотипа на заболяванията, причинени от един генни мутации или малки мултиген заличавания. синдром Getchinsona- Gilford е описан като автозомно доминантно спорадична (Brown и др, 1979) и като автозомно рецесивно заболяване (Халифа, 1989). Възможно е редки поражението братя и сестри са в резултат на плода мозаицизъм. Тип наследство синдром Вернер - автозомно рецесивен (Epstein et Al, 1966- Иди и др, 1981), и картирани болестта на хромозома 8P 12 р-11 (Goto et Al, 1992- Schellenberg и др, 1992).
Предполага се, че, тъй като е налице очевидно сходство между двете заболявания с nonpathological стареене трябва да се разглежда като сегментни синдроми progeria в лицето на държавата, в която са представени от много, но не всички аспекти на застаряването на фенотипа (Martin, 1985). Противоположното мнение е, че предвид специфичните синдроми Hutchinson Gil Ford и Werner аномалии, както и недопустими преждевременно или ускорено стареене (Casarett, 1964), най-подходящо отношение към този синдром като карикатура прояви на стареене (Епщайн, 1985). Независимо от тези гледни точки се приема, че в резултат на подробно проучване на генома на пациенти със синдром на Вернер може да бъде значителни постижения в нашето разбиране на основните механизми на честите нарушения, свързани с възрастта. Поради тази причина, че е грешка да се откаже напълно оценка на тези синдроми като възможен модел на застаряването на населението и свързаните с възрастта заболявания.

поведенчески разстройства

Основният проблем при установяване на генетични причини за много общи заболявания или генетично предразположение към тяхното развитие се крие във факта, че има такива, подходящи за определяне на продукта на гени, които биха могли да бъдат използвани за недвусмислена диагноза на болестни състояния. Това е препъни-камък по отношение на поведенчески разстройства, много от които, както беше установено в изследването на семейства и близнаци извършват с честота, която се поставя в тяхната полигенни, многофакторна наследство. В този тип на наследствените няколко или много гени заедно определи предразположението на индивида на някои разстройства, и експресиране на тези гени зависи противодействащото действието на специфични не-генетични фактори.
С развитието през 70-те години рекомбинантна ДНК технология се е променила ситуацията бързо. За диагностициране на заболяване, вече нямаше за откриване и количествено ген продукт. Вместо това, той стана възможно да се използват различни вариации в ДНК последователността на нуклеотидите като маркери за изучаване на наследството на отделни участъци от хромозомите в семейството и други тясно свързани групи от хора. С изучаването на ДНК-то на кръвни роднини, които са били идентифицирани всяко специфично нарушение, то е възможно да се идентифицират хромозома с един и същи вид на наследството, тъй като заболяването, като по този начин за създаване на близост на хромозомата от тези области на гените, отговорни за развитието на заболяването. Така че това е бил съставен подробни карти локализация на гените в хромозомите заболявания. Благодарение на задълбочени изследвания, за да подобри диагностицирането на генетични заболявания, тези карти стават все по-конкретни и по-сложни.
Първото важно разстройство на поведението, което е идентифицирано по този начин, има болест на Хънтингтън - разстройство, причинено от прогресивна невродегенеративните заболявания, най-вече базалните ганглии. Симптомите на болестта обикновено започват да се появяват в 30 до 50 години. Мутантният ген, отговорен за развитието на заболяването, разкрива автозомно доминантно модел на наследяване. През 1983 г. Gusella и сътрудници използвани рестрикционен ензим ХиндШ на проби от ДНК, получени от хора, свързани с родствени връзки и живеещи в определено място в Venezuela. Тези хора често се идентифицират болестта на Хънтингтън. Изследователите са в състояние да покаже, че генът за това заболяване локализиран в късото рамо на хромозома 4 (СН4). По същия начин, бърз и надежден диагноза на болестта преди появата на симптомите му е разработена и е станало възможно дори пренатална диагностика на това патологично състояние. Впоследствие се определя точното локализиране на гена на болестта в Ch4pl6.3, което означава хромозома 4, положението на 16,3, на късото рамо (Buetow и др, 1991), както и да се определи естеството на дефекта, свързани с удължено и нестабилна триплет (CAG) (Huntington&rsquo-болестта Collaborative Group, 1993).
От появата на първия пост-ДНК технология е била използвана за научни изследвания най-често срещаните поведенчески разстройства с нестопанска Мендел вид наследство. Не е изненадващо, резултатите от тези изследвания, в сравнение с резултатите от изследването на болестта на Хънтингтън, до известна степен разочаровани. Причината - единичен ген дефект с много редки мутации и пълна пенетрантност (Уекслър и др, 1987). Виновникът е очевидно често противоречиви данни, най-вероятно е хетерогенността на изследваните нарушения, развитието на които могат да допринесат за много както на генетичните и не-генетични фактора на причинността. До тогава, докато не ще бъде в състояние да споделят тези нарушения в дискретна форма с точната етиология на всеки комплект, противоречивото резултатът е доста предвидим. Това е особено вярно, когато много от изследваните индивиди живеят в генетични изолати с малобройно население. В такива общности поради възможно инбридинг понякога повишена ген (и) концентрация на заболяването. Освен това, честотата на редки алели, които предразполагат към заболяването, може също така да бъде значително поради основател ефект (основател ефект), когато мутация в един или няколко лица, които се определят на общността, които се предават на следващите поколения.
Тези факти трябва да се вземат предвид при оценката на докладите на ролята на генетичните фактори в развитието на болестта на Алцхаймер (БА). Според проучвания, един от трите пациенти, страдащи от това заболяване има роднини от първа линия с едни и същи нарушения (миличък & Whalley, 1988). Тези факти са основание да се предполага генетична предразположеност към заболяването, в значителен брой пациенти. Въз основа на факта, че пациентите със синдром на Даун (тризомия 21), който почина в средна възраст neuromorphological откриване на промени, които изглеждат точно като тези на болестта на Алцхаймер се предполага, че един от гените на хромозома 21 (CH21) участва в патогенезата на астма. Както при пациенти със синдрома на Даун, както и при болестта на Алцхаймер в мозъка извън клетките, депозити (плаки) амилоид Р протеин, и почти всички в неврони откриване неврофибриларни възли на нарушена, състояща се от микротубули vysokofosforilirovannogo? (Tau) -proteina (Hardy & Duff, 1993).
ДНК тест върху материала на родословията на различните региони на Европа, в който отбелязват случаи на астма ранно развитие, както и натрупването на генеалогичните описания на случаи, съответстващи на автозомно-доминантно унаследяване, първо показа, че астма ген, разположен в Ch21ql 1-22 - така означава ген на дългото рамо на хромозома 21 в рамките на зона, ограничена от номера 1-22 (St George-Хислоп и сътр., 1987). Също така е установено мутация кодираща първичен пептид, който се състои от амилоидни плаки, и връзката между този ген и тази форма на заболяването. В допълнение към първичната аминокиселинна субституция валин - "изолевцин (. Goate и др, 1991), описва няколко други мутации в този локус (Hardy & Duff, 1993). Въпреки това, много скоро стана ясно, че отношенията с маркерите в Ch21 наблюдава само в няколко семейства, в които е имало случаи на астма ранно развитие, а другият-често срещаната Лока с болестта на Алцхаймер, свързана с агресивна форма на заболяването е локализиран върху дългото рамо на хромозома 14, в района Chl4q24.3 (Mullan и сътр., 1992- Schellenberg и сътр., 1992a). Този ген се клонира. Резултатът показа пет миссенс мутации, които отделени с автозомно доминантно ранните форми на болестта на Алцхаймер (Sherrington и сътр., 1995). Третият кандидат за ролята на ген, свързан с началото на формата на болестта на Алцхаймер, идентифицирани в семейства на волжките германци, живеещи в Съединените щати. Той е локализиран на хромозома 1 в региона Chlq31-42, при което преди това открити хомоложен ген на хромозома 14 (Levy-Лахад и сътр., 1995a). От това можем да заключим, че мутантен ген АД, намерени в седем несвързани семейства на волжките германци, присъства в една или повече от основателите на тази популация.
Ние страдаме от заболяване фамилна и спорадична на Алцхаймер, която започна в края на възраст, с корелация на болестта на проксималната част на дългото рамо на хромозома 19 - Chi9 (Pericak-Ванс и др ,.

Immunochemical метод на аполипопротеин Е (АроЕ) се намира в сенилни плаки, съдови амилоид и неврофибриларни възли, типични за AD, и гена, кодиращ АроЕ е локализиран в Chl9ql3.2 част. Показано е, че АроЕ е4 алела (112 Cys -> Arg) е по-често при пациенти с болестта на Алцхаймер (Strittmatter и др, 1993). Освен това, много надеждна връзка се потвърждава с 4 алел в спорадични случаи на Алцхаймер с потвърждаване на диагнозата на аутопсия (Saunders и сътр., 1993 Schmechel и сътр., 1993). Тези данни потвърждават хипотезата, че АроЕ е4 ген допринася най-честите клинични прояви на АД форми.
Поради факта, че възгледите на характера на заболяването се променят бързо и показва хетерогенността на неговото наследство, включващо множество генни локуси, категорични заключения за генетиката на астма, за съжаление, е невъзможно. Въпреки това, изглежда, че общата етиологичен фактор в заболяване всички Алцхаймер е неравномерно отлагане на амилоид-Р-протеин и други екологични и наследствени причини на заболяването могат да взаимодействат с метаболизма на протеин, който се счита за прекурсор на амилоид-Р-протеин - БПА (Hardy & Duff, 1993). Значението на Алцхаймер амилоид-Р-протеин в развитието на фенотип на заболяването се потвърждава чрез въвеждане включен трансгенни мишки АРР ген заедно с гена, който е експресивен в мозъчни области, приблизително целевите време астма. В този случай механизмите на апоптоза развиващите невронална дегенерация и смърт на клетките (LaFerla и сътр., 1995).