Механизми на действие на антиепилептични лекарства - фармакологичен регулиране на психични процеси

През цялата история, използването на фармакологични средства за регулиране на епилептичния процес, усилията на учените също така имат за цел да се определят механизмите на тяхното въздействие.
Трябва да се подчертае, че само през последните няколко години успяха да по-точна информация и известен напредък в разбирането на механизмите на епилептично действие и неговото облекчение.
Исторически погледнато, следните етапи могат да бъдат разграничени в изучаването на механизмите на действие на антиепилептични лекарства, които отразяват постепенното натрупване и задълбочаване на знания.

1. Търсения връзката между химическата структура и характеристики на лекарства естеството на тяхната антиепилептично ефект.
2. Изследване на общото им въздействие върху основните физиологичните процеси в мозъка (прага изземване възбуждане спиране) на.
3. Изследвания върху въздействието върху определени области на мозъка, участващи в изпълнението на блокадата епилептичния дейност.
4. Проучване на въздействието на антиконвулсанти на отделни популации на мозъчните неврони.
5. Определяне на взаимодействието на лекарства с мозъка медиаторни системи, техните ефекти върху показатели йонообменни, ензимна активност.
6. Подробно проучване на връзката на лекарства за рецептори в мозъка, йонни канали.

Самият изброяването на основните етапи на научни изследвания предоставя и насоки, начини за напредък в разбирането на механизмите на действие на антиепилептични средства. Когато това се случи едновременно и изясняване на механизмите на възникване на удар и епилепсия активност.
Опитите да се отнасят по-специално антиконвулсивно действие на веществата с тяхната химична структура все още остават неуспешни. Повече Merrit, Пътнам [1938] счита фенилова група в 5-въглероден атом в пръстена на барбитурова киселина, основното условие, че проявяват антиконвулсивни действия на фенобарбитал. Някои автори посочват в задължително наличието на два NH-групи в структурата на вещества, които потискат гранд мал пристъпи, и една NH-група в структурата на лекарства, които имат преобладаващ влияние върху малки припадъци [Woodbury, Esplin, 1959- Dreyer, 1970- Woodbury et а., 1982].

Въпреки това, появата на голям брой нови ефективни фармакологични средства с химична структура показва, че по този начин все още не може да се намери отговори на въпроси за основите на антиконвулсантният активността на веществата.
На следващия етап от развитието на научните изследвания в тази област се характеризира с голямо внимание на действието на антиконвулсанти върху хода на основните физиологични процеси в мозъка. Според тези изследвания, някои антиконвулсанти лекарства блокират действието на провеждане на възбуждане, максималната времето забави бързото дейност, трябва да се започне конвулсии, повишаване на прага за припадъци [Sarajishvili, 1964- Sarajishvili, Geladze 1977].
Също така беше установено, че ефектите на повечето антиконвулсанти, включително фенобарбитал, benzonala, дифенилхидантоин, fenurona и сътр., Загрижеността почти всички структури на мозъка. Въпреки това, той е особено добре изразена по отношение на субкортикални структури, ретикуларната образуване, диенцефални област [Dumenova, 1964- Saradjishvili, Geladze, 1977 г. Пенфийлд, Ериксон, 1941 Ross Russel, 1975]. Показано е намаляване на възбудимостта на тези области на мозъка води до потискане на епилептичен активност. Значителна чувствителност към фенобарбитал синаптичните структури на мозъка.
Според други, антиконвулсанти, упражнявани по-изразен ефект върху мозъчната кора, стабилизиращи мембранни дендрити [Дрейер, 1970].
Интересни информация е получена по отношение на антиконвулсантни механизми на действие на сукцинимиди, подстригана малки припадъци [Mestverishvili и сътр., 1976]. Установено е, че сукцинимиди имат стимулиращ ефект върху неспецифично таламична система, избиване механизми за генериране на "връх вълна" освобождаване и поради това се инхибират развитието на малкия пристъп. Увеличаването на дози от тези лекарства понякога води до стимулиране на образуването на ретикуларната на средния мозък и усилва генерализирана активност припадък.
Подобрени техники електрофизиологични изследвания допускат по-подробно изследване на действието на антиконвулсанти в групи от неврони в мозъка и някои нервни клетки [1969] Okudjava. Въпреки това, данните, получени в тези изследвания са неясни и не разкриват напълно механизмите на антиконвулсивните ефекти на лекарствата.
Установено е, че праговата електрически разряди фенобарбитал увеличава следи в хипокампа и амигдалата и в интраламинарна ядра на таламуса и неокортекса. Той не винаги е потискане на пика на активност в епилептичен фокус. Дифенилхидантоин обикновено малък ефект върху активността на невроните в епилептогенен огнища, но ограничава разпространението на епилептогенен активност на тези лезии. Лекарството инхибира след тетаничния потенциране на предаване на нервните импулси, което го отличава от другите антиконвулсанти [Woodbury, Esplin, 1959- Kutt, Макдауъл, 1968- Sherwin, 1973].
При същите електрофизиологични изследвания показват, че 1,4-benzotsiazepiny (диазепам, клоназепам) не засягат местно пикова активност в индуцирана епилептичен огнища в експериментални животни. Въпреки това, те инхибират пролиферацията на патологичната дейност на тези трикове. Те потискат спонтанни импулси на отделните неврони на хипокампуса и амигдалоидния ядро ​​неврони на сетивни и моторни кортикални области [Ostrovskaya, Molodavkin, 1977 г. Eadie, Тайърър, 1983].
Всички тези наблюдения, доста важни за разбирането на въздействието на наркотични вещества в различни функции на мозъка, обаче, не се разкриват на базата на тези ефекти, не обясняват molekulyarnobiologicheskih своите механизми за развитие. Значителна несигурност в разбирането на механизмите на действие на анти-епилептични лекарства, показващи добро маса. 33, съдържаща се в прегледа на Wilder, Бруни [1982].
Многократно посочи влиянието на антиконвулсанти за съдържанието на едновалентни йони в мозъка. Доказано е, че лекарства намаляват вътреклетъчно съдържание на натрий и по този начин допринасят за намаляване на мозъчната тъкан възбудимост [Artyomenko, Vysotskaya, 1965- Woodbury, 1955]. Но пътя на общото съдържание на изследвания на натриеви и калиеви йони в мозъчни хомогенати или региони не разкриват ясно доказателство за основните механизми на действие на антиепилептични средства.
Последователно и упорито изучава част на системите за мозъка невротрансмитер в развитието на епилепсия активност и неговата фармакологична блокада. В същото време той привлича вниманието на изследователите последователно ацетилхолин система, норепинефрин, допамин, серотонин, GABA. Резултатите от тези изследвания са смесени. Няма съмнение факта на участието невротрансмиторни системи на мозъка, участващи в регулирането на всички функции на мозъка, в епилептичен процес. Въпреки това, до този момент не е ясно редица въпроси:

1. първично или вторично характер се променя функционирането на даден посредник система при епилепсия;
2. дали предхожда от нарушение на епилептичен активност или е следствие от процеса на заболяване;
3. което на системите за невротрансмитерни участващи в патологичния процес в началото, и които променят тяхната функция вторична дисбаланс на невротрансмитери.

Всички тези въпроси са свързани с и да участват на невротрансмитера системи в изпълнението на ефектите на АЕЛ. По отношение на всеки посредник система са получени като положителен доказателства в подкрепа на своята водеща роля в механизмите на действие на антиконвулсанти, както и фактите, да отрече това.
Натрупването на същия материал, за предпочитане е по следните начини:
Таблица 33. Ефекти на антиепилептични лекарства [Wilder, Бруни, 1982]

1. в процес на проучване на въздействието на антиконвулсанти по известни посреднически системи на мозъка;
2. използване медиаторни средства, техните агонисти, антагонисти потискат епилептичен активност в клиниката и експеримент;
3. чрез прилагане на вещества, които нарушават синтез и натрупване на медиатори (например, резерпин, тетрабеназин, алфа-метилтирозин, а-метил-DOPA, р-хлорофенилаланин, и т.н.), в експериментално изследване на действие на антиконвулсанти.

Интересът на изследователите привлечени предимно от проблема на епилептичен активност поради функцията на холинергичната система на мозъка, първите хронологично изследвани невротрансмитерни системи.
Участие на ацетилхолин (ACh) в патогенезата на епилепсия не е под съмнение, но същността и върховенството на промените в системата на AX все още не е съвсем ясно. Някои автори са намерени в епилептичен огнища, създадени от различни експериментални техники, натрупването на ацетилхолин и повишена активност на ацетилхолинестераза. Други обаче записани намаляване на холинестераза активност или не откриват промени в системата на ацетилхолин [Mirotvorskaya, 1972- кула, 1974].
Редица изследователи подчертае необходимостта от диференциран проучване на ацетилхолин в различните фази на изземването и под различно място от огнището [газогонно, Archvadze Pogodaev 1964-, 1973, Захария, 1974- Gusel, 1975 г., 1976 г., 1977]. Например, Е. A. Zacharias установено увеличаване на холинестераза активност във фазата на мотора възбуждане и клонични пристъпи в аудиогенни плъхове с пристъпи, докато тя намалява във фазата на тонични конвулсии.
VA Gusel изследван ефекта на ацетилхолин агонисти и антагонисти на активността на епилептичен фокус, I стигна до заключението, че положително действие антиепилептични holinomimetikov локализацията на фокус в хипокампа.
За разлика от други автори посочват някои антиконвулсанти ефект на антихолинергици [Vorob'ev, 1965, 1970- Schneider и сътр., 1975]. Анализ на данни, събрани в различни моменти, от наша гледна точка, от сложността на промените в системата на ацетилхолин, при епилепсия и антиконвулсивно действие. Вместо това, тя участва в патологичния процес отново. В същото време, както и липсата на ясно изразени холинергичните свойства на най-активните антиконвулсанти, изключително слаби и съмнителни ефекти върху припадъци holinomimetikov антихолинергици и е невъзможно да се помисли за основните механизми на антиконвулсивно действие на фармакологичен ефект на холинергичната система на мозъка. Все пак, това не изключва неговото участие във формирането на отделните компоненти (например, седация) в спектъра на активност на антиконвулсанти.
Въпросът за въздействието на моноаминергинови системи в мозъка, за да епилептичен процес непрекъснато се обсъжда в литературата. Получава се чрез различни данни изследователи също е неясно. Доказано е, че намалява нивата на серотонин и норадреналин корелира с повишена наличност и конвулсивни стъпки мозъка амплификация конвулсивни средства [газогонно, Arushanyan 1974- 1969, 1975, 1976 г. Chimote, Moghe, 1977 г. Kobayashi, Mori, 1978- Jobe, Laird, 1981 ].
Повишени нива на тези невротрансмитери в мозъка, напротив, води до отслабване на определен епилептичен активност. Има няколко индикации за връзка между високо съдържание на допамин в определени области на мозъка и епилептичен дейност. Намаляването на концентрацията на допамин трябва да доведе до антиепилептично действието на вещества [Мендел и сътр., 1975]. Все пак, това не винаги е потвърдена.
За по-подробно изследване на ролята на моноаминергинови системи в мозъка в регулацията на епилептогенеза често използваните лекарства пречат на синтез и натрупване на медиатори. Установено е също така, че въвеждането на тези вещества в тялото, изчерпващи резерви на моноамини в мозъка води до увеличаване на пристъпите и потенциране на различни конвулсивен [R`udzik, Mennear, 1966- Kobayashi, Mori, 1978].
В същото време има доказателства за раздвоение на медиатори на конвулсии, предизвикани от различни агенти. По този начин, беше установено, че ацетилхолин проявява характеристиките на медиатор на спирачката на korazolovyh конвулсии и широка - с пикротоксин. Norepinephrine потиска развитието на конвулсивно ефект Corazol, bemegrida, новокаин и засилва ефекта на пикротоксинов. Допаминът улеснява конвулсивно bemegrida действие и новокаин. Вещества, които намаляват съдържанието на триптамин и серотонин в мозъка (р-хлорофенилаланин и метисергид) и се улесни появата korazolovyh никотиви, но предотвратяват развитието на припадъци bemegridovyh [Chimote, Moghe, 1977]. Това показва значителната сложност на ролята на тези невротрансмитерни системи в регулацията на епилептичен активност и механизми на действие на антиконвулсанти.
До същия извод се достига чрез Jobe, Laird [1981] Експерименталните изследвания на промени в невротрансмитерни системи на мозъка при животни с генетично предразположение към епилепсия. За тази цел сме учили различни животни с генетично причинил повишена готовност конвулсивно на мозъка: krysy- мишка E1 Лини, голям екран / 2j- peschanki- пилета FD линии PJ кучешки bigli- маймуни павиани. Всички тези животни конвулсии се случва в отговор на външни стимули - звук, photic стимулация, болка, топлина стимулация. Само кучета, кучета-гончета спазми развиват спонтанно. В проучването на съдържанието на невротрансмитери в различни мозъчни области със смесени резултати бяха получени за всеки посредник.
Повечето изследвания доказаха, намалено съдържание на норадреналин в средния мозък, в моста, в гръбначния мозък на плъхове и мишки, които са чувствителни на аудиогенни стимул. Лекарства, които намаляват съдържанието на моноамини в мозъка (Ro4-1284, дисулфирам, 6-oksidofamin и др.), Повишаване на мозъка припадък тежки време припадъци. Селективна редукция на съдържанието на норепинефрин най-ясно придружава с увеличаване на пристъпите активност, появата на конвулсивни реакции и в тези животни, които не са дадени като отговор на аудиогенни стимул. Активност метаболизиращ ензим моноамини в мозъка - МАО остава в тези плъхове neizmennoy- тирозин хидроксилаза активност се увеличава. В същото време данните и противоположен характер получили. Така например, в кучета, кучета-гончета при внезапни пристъпи не са показали никакви промени в съдържанието на норепинефрин в мозъка. При плъхове с генетично предразположение към аудиогенни припадъци алфа2-адренергични стимуланти, намаляване на освобождаването на норадреналин, предвидени не провокативен и защитно антиконвулсивно действие. Същият ефект антиконвулсант намерени в алфа-метилтирозин и диетилдитиокарбамат, които намаляват нивото на ендогенен норепинефрин.
Още по спор за ролята на допамин в регулацията на епилептичен активност в генетично предразположени животни. Повечето изследователи смятат, че допаминът не участва в модулирането на конвулсивни реакции. Допамин прекурсор на L-допа, добре проникване през кръвно-мозъчната бариера в комбинация с инхибитори на МАО не влияе на реакцията епилептични плъховете. В същото време при мишки DBA / 2й линии с повишена чувствителност към звук стимулиране увеличава допамин съдържание паралелно отслабване конвулсивни реакции - 3 седмици от живота, когато конвулсивни реакции са докладвани в 94% от животните до 6 седмици (когато скоростта се понижава до 30%), и още по-значително увеличена до 12 седмици, когато не животно дава аудиогенни конвулсивно реакция. Същите тези животни L-допа и апоморфин намалява конвулсивно реакцията. Допаминови агонисти - апоморфин, N-п-proiilnorapomorfin, ergokortin и ергометрин - намаляване конвулсивен синдром при маймуни, бабуини фоточувствителен. В същото време въвеждането на тези животни вътремозъчен допамин или L-допа не засяга конвулсивно реакция.
Намерено ниски нива на допамин в FD пилета и непроменен - ​​кучета бигъл с спонтанни припадъци. Допамин антагонист халоперидол увеличи конвулсивно готовност на мозъка при гербили.
Това идентифицира дефицит на серотонин в повечето групи животни с генетично предразположение към епилептични разстройства. Препарати нарушават серотонин синтез (parahlorfenilalaiin, parahlormetamfetamin) увеличаване отговор изземване на плъхове и мишки за аудиогенни стимул. Инжектиране на серотонин прекурсор - 5-oksitriptofana с МАО-инхибитори защита на тези животни от ефектите на епилептогенен агент.
Ролята на ацетилхолин в регулацията на изземване дейност в генетично чувствителни щамове на животни, които не са ясни. Увеличение плътност на холинергичните рецептори в мишки ДВА / 2] в сравнение с мишки СВА-B1 / 6, устойчив на действието на конвулсивен агент. В El-мишки маркирани с високи нива на ацетилхолин в мозъка, както и FD-пилетата се характеризират с висока чувствителност към инхибитор на холинестераза физостигмин. Обратно, антиконвулсивно действие открива т-холиномиметично оксотреморин при плъхове и мишки с повишена конвулсивно лесно, като скополамин, антихолинергично инхибира оксотреморин антиепилептично ефект.
В повечето проучвания показват намаляване в нивото на GABA, таурин, глицин при мишки и плъхове с генетично повишена чувствителност към конвулсивни средства. Тауринът, GABA, глицин имат антиконвулсивни ефекти върху тези животни. Въпреки това, има доказателства за обратна характер: мишка линия Е1 съдържание на глутамин на, глутамат е намалена, и GABA - povyshennym- кучета гончета промени в съдържанието на ГАМК в мозъка. Епилептогенезата ефекти също са свързани с някои пептиди - соматостатин и вазоактивен интестинален пептид.
Така, изследването на животните с генетично предразположение към епилептични реакции не разкриват общ медиатор механизъм на епилептогенеза. Възможно е за различни видове епилептичен синдром страдат различни посреднически системи на мозъка. Също така е трудно да се вземе решение относно участието на медиатори в посредничеството на последиците от най-активните антиепилептични лекарства.
Например, един от най-активните антиконвулсивно дифенилхидантоин може ясно да се види как двусмислен медиатори участват в изпълнението на неговите последици. В подробен преглед на литературата по темата Eadie Тайърър [1983] правилно сочи към несъответствието на данните, получени от различни изследователи. По този начин, дифенилхидантоин наказан за освобождаване на ацетилхолин, намалява в високата доза и ниски увеличава при избора на медиатор, повишава концентрацията му в някои области на мозъка, и намалява в други. Според някои изследвания, дифенилхидантоин повишава нивата на серотонин и норепинефрин в мозъка, инхибира МАО увеличава техния синтез. Според други автори, лекарството не оказва влияние върху съдържанието на тези медиатори или променя и тяхната противоположност в различни области на мозъка.
Нашата експериментални данни също показва, че Моноамините системните няколко участват в антиконвулсивните ефекти. Лекарства, които намаляват съдържанието на моноамини в мозъка (резерпин, алфа-метил тирозин, алфа-метил-
DOPA, пара-fdorfenilalanin) има малък ефект върху антиепилептично ефект на фенобарбитал, дифенилхидантоин, диазепам модели и korazolovogo електроконвулсивна припадъци. Техните ефективни дози, определени без въвеждането и след въвеждането на посреднически фондове се различават малко.
Анализ на литературата и нашите собствени данни сочат, че на ацетилхолин и моноаминооксидазни системи не са решаващи във външния вид и блокадата на изземване дейност в механизмите на действие на антиконвулсанти. Промени в функционалната им състояние не е толкова дълбоки и очевидни, и най-вероятно да се появят вторични нарушения в други системи на мозъка.
Сравнителен анализ фармакологична, сравнение на експериментални и клинични наблюдения подкрепят тези заключения. Те могат да бъдат обобщени по следния начин.

1. Известни и най-ефективните антиконвулсивни лекарства не притежават различни холинергични и моноаминергинови свойства.
2. Агонисти и антагонисти на тези медиатори не са активни антиконвулсанти. Използването им в клиниката на епилепсия е устна и спомагателен характер.

Специално място в изследването на механизмите на действие на антиконвулсанти е въпросът за участието на GABA и глицин в блокадата на изземване дейност и изпълнението на основните ефекти на антиконвулсанти. Сама по себе си като физиологичната роля на GABA инхибиторен невротрансмитер показва възможността за регулиране на влияние на тази аминокиселина в блокадата на припадък активност. Въпреки това, за дълго време, не е било възможно да се подробно начина на неговото въздействие върху епилептичен процес. механизми за декодиране система GABA участват в генезиса и блокада на припадък активност продължава в момента.
През времето, изминало от откриването на преместен път синтеза на GABA, стана ясно, връзка между нарушаването на GABA образование и развитие на епилептични разстройства. Доказано е, че витамин В6 дефицит в храната, прилагането на витамин В6 антагонисти или вещества инактивиращи пиридоксал-5-фосфат (например, хидразин), доведе до появата на припадъци. Промени в системата за GABA могат да развият различни начини за индуциране на епилептичен активност: смущения в синтеза на глутаминова киселина - намаляване на синтез GABA - промени в баланса на аминокиселини - промяната в концентрацията на моновалентни йони в мозъка [Sardzhishvili и др, 1970, Sytinskaya 1977 г., 1977 г. Schechter, Tranier. 1977].
Промени в спирачната система, медиаторът може да предизвика някои промени активността на други невротрансмитерни системи, по-специално моноаминергинови [Hokfelt и др., 1976 г. Haefeky, 1978- Starr, 1978- Woodbury и сътр., 1982 отделение et а., 1983]. В тази светлина, нов цвят се получава информация за ролята на норадреналин и допамин в регулацията на епилептично действие.
Резултатът от измерения промяната на системата за GABA при епилепсия е да бъде изразена като антиепилептично лекарство действие на тези аминокиселини. Може да се очаква, че най-ефективните антиконвулсанти упражняват техните защитни ефекти чрез системата за GABA. Въпреки това, за дълго време не може да получи по-убедителен и недвусмислено доказателство в подкрепа на тази позиция.
В експериментални изследвания някои автори показват защитен ефект на GABA, BOGAMK и други негови производни в гърчове предизвикани Corazol, пикротоксин, бикукулин, семикарбазид, стрихинин, максимален електрошок и аудиогенни стимулиране други конвулсивни средства [Il'yuchenok, Vinnitsky, Haunina 1965-, 1978- Kreindler, 1965- Sawaya и сътр., 1978]. Според други доклади, GABA и неговите производни не са ефективни в конвулсивен синдром при животни, изложени пикротоксин, стрихинин, аудиогенни стимулиране [Schechter, Tranier, 1977 г. Проверка на GABA и редица от неговите соли в нашата лаборатория и не е намерена в тези съединения изразени антиконвулсивни свойства на различни модели, създадени от максимален електрошок, Corazol, стрихнин, бикукулин прилагане на сензорно кора пеницилин, електростимулация сензорно област на кората на главния мозък.
В клиниката, както и благоприятните ефекти на препарати на GABA и глутаминова киселина, когато се прилага в цереброспиналната течност на пациенти с епилепсия [Громов Sytynsky 1976 г., 1977 г. Ross Russel, 1975] и се наблюдава много слаб антиконвулсивно действие на тези лекарства, а понякога дори способността да индуцира гърчове деца [Remezova, Fupdyler 1965- 1967]. Ето защо, в по-голямата част от произведения, посветени на лечението на епилепсия GABA и неговите производни се споменават само като възможен начин за съпътстваща терапия, не се замени основния действието на антиконвулсанти.
Има доказателства (таблица. 34) на благоприятния ефект на GABA и неговите агонисти само за създаване на високи концентрации на тези лекарства в средния мозък, особено в субстанция нигра [Iadarola, Gale, 1982]. Интрацеребрален приложение на GABA, мусцимол и други агонисти проявяват антиконвулсивно действие само в случай на инжекционни препарати в средния мозък, ефектът е най-голяма, когато се прилага в субстанция нигра. Въвеждане на GABA и неговите агонисти в задните части на мозъка, се оказа неефективен.
Всичко това показва, че между системата на GABA и механизмите на регулиране на епилептичен дейност, не е пряка, но косвено, по-сложни взаимоотношения. Изводът не е напълно ясна роля на GABA се потвърждава и работа, проучване на възможността за САВАергичното механизъм на действие на антиконвулсанти. Ако транквиланти - 1,4-бензодиазепинови производни metindiona, валпроева киселина - показва преобладаващата част от системата на GABA при изпълнението на техните ефекти и съобщението се актуализират в последните години бензодиазепин
Таблица 34 Влияние на приложение на GABA агонисти в tegmentum на гърчове при плъхове [Iadarola, Gale, 1982]

* Разликата с контрола е статистически значима при Р<0,05
** Клас 0 съответства на никакви конвулсивни прояви, 0,5 - слаби клонични гърчове, 1-3 - клонични припадъци получат до максимална тежест, оценка 3 и има тонизиращо конвулсивно компонент припадък
и GABA рецептори, другите антиконвулсанти Този проблем е решен просто не [Hermann и сътр., 1978- Rump, 1980].
Така че, дифенилхидантоин въздействие върху обмяната на GABA в мозъка все още е под съмнение. Съгласно един източник, този препарат увеличава съдържанието на ГАМК в мозъка, повишава синтеза, увеличава скоростта на освобождаване на GABA неврони и усвояване на GABA и синаптозоми прекурсор. Други експерименти дават противоположни резултати - дифенилхидантоин намалява съдържанието на GABA в някои области на мозъка, или не повлиява освобождаването на поемането на невротрансмитер и [Olsen и др, 1977 г. Sawaya, 1978- Eadie, Тайърър, 1983].
За дълго време връзка с последиците от барбитурати ефекти върху ОАВАергични система на мозъка също остава неясно. Тяхното въздействие върху съдържанието на GABA синтеза, изолация, причинена усвояване спорен. Целевите електрофизиологични експерименти, беше показано, че производните на пропанолова киселина в концентрации, причиняващи obscheugnetayuschee и антиконвулсант ефект, инхибират възбуждащите невронни отговори не влияят на спирачката, усилват ефектите на GABA [Haefely, 1978, Guidotti, 1978- Nicoll, 1978]. Сравнение на ефекта на бензодиазепини и барбитурати, тези автори заключават, че първата ефект върху GABA-медиирано инхибиране синаптичната, а втората - на синаптичната стимулация. Барбитуратите може да потенцира ефектите на GABA по различни начини: а) като действа директно върху рецепторите GABA б) не може да компенсира GABA retseptora- в) блокиране на обратното захващане на невротрансмитер [Nicoll, 1978].

Само през последните години е произвела по-точни данни за взаимодействието на барбитуратите със системата за GABA. От тази гледна точка, от особен интерес е работа, като се има предвид влиянието на барбитурати на хлорни канали и връзката й с бензодиазепин GABA комплекс рецептор-йонофор [Huang, Barker, 1980- Tickn, 1981- Miyamoto и сътр., 1982 Ward и др., 1983].
Показано е, че барбитурати удължават съществуването на този комплекс и увеличаване на активирането на хлоридни канали на GABA. Те повишават свързването на бензодиазепинови рецептори специфичното. Барбитуратите имат свързващи места, които са в пряка връзка с целия комплекс на GABA-бензо-диазепин-рецептор йонофор. Тези сайтове са обозначени 3H-алфа-дихидро пикротоксин, барбитурати и инхибират връзка с този радиолиганд мозъчни мембрани. Разликата между местата на свързване на GABA барбитурати и бензодиазепини рецептора се потвърждава от специални изследвания. Например, барбитурати и GABA агонист мусцимол увеличат свързването на белязан диазепам на мембрани на мозъка. Въпреки това, тяхното въздействие е добавка. Действието е блокиран мусцимол (+) бикукулин, пикротоксин, но не в същото време ефектът от барбитурати потиска двете средства (Таблица. 35).
Откриване комплекс барбитурат - бензодиазепин - GABA - рецептор-йонофор комплекс, и косвено потвърждава естеството на взаимодействието с антиконвулсанти на GABA система. Не е ясно как съществуването и функционирането на този сложен посредничи седиране или антиконвулсивно ефект на барбитурати. Той също така не е ясно дали има значителна разлика в това отношение, барбитурати комплекс, с различен спектър на действие, включително лекарства без значителни антиепилептични свойства.
По отношение изясняване на молекулярните механизми на действие на антиконвулсанти имат стойност открити чрез специфични свързващи сайтове отделно за фенобарбитал и дифенилхидантоин [Myamoto и сътр., 1982 Ward и др., 1983]. Освен това, голям брой идентифицирани свързващи места за втори медикамент
Таблица 35. Ефект на пентобарбитал и мусцимол свързване на 3Н-diavepama мозъчни мембрани [Ticku 1981]

мозъчни митохондриални фракции. Също намерено общ свързващ сайт за глюкокортикоиди и дифенилхидантоин pegkih клетки, черния дроб, тимоцити от мишки A / J [Katsnmata и др, 1982] - Комплекс difenilgidantoip протеин адсорбирания ДНК - целулоза и се въвежда в клетъчното ядро. В този случай, способността да се идентифицират и глюкокортикоиди, и дифенилхидантоин инхибират продукцията на простагландини в тимоцити. Може би същите рецептори медиира и тератогенни ефекти на лекарства и техния инхибиторен ефект върху синтеза на простагландин. Задачата е да се изясни ролята на тези места за свързване на антиконвулсанти като посредници на фармакологичната им активност. Също така е важно да се разбере връзката на тези места на свързване с комплекс GABA бензодиазепин рецептор-йонофор.
Следователно, налице е постоянна натрупване и задълбочаване на познанията за механизмите на действие на антиконвулсантни вещества. На този етап на развитие, свързана с идентифицирането на специфични свързващи места на фармакологични агенти с мембраните на мозъка.
В специална връзка с тези данни са и резултатите от проучвания, проведени в нашата лаборатория, както и насочени към изясняване на някои антиконвулсанти механизми за действие.
В този случай, се използва също и мулти Сравнителният анализ. Вече беше подчертано съществуващото противоречие между експериментални и клинични данни за ефектите на 1,4-бензодиазепини и антиконвулсанти на класическата епилептичен процес. В повечето експериментална работа подчертава, че препарати - 1,4-бензодиазепинови производни проявяват силен антиконвулсант действия от класическите антиконвулсанти, като например фенобарбитал, дифенилхидантоин. Всъщност, бензодиазепинови антиконвулсанти дозата във всички тестове е много по-малко ефективни дози всъщност антиепилептици [Vihljaev, Klygul, 1966 и Hermann и сътр., 1978- Клъкман, 1971 Dam Mogens, Kiorboe, 1975]. Това обяснява позицията на мнозинството от изследователи, които не правят значителна разлика между тези групи лекарства и бензодиазепини са пряко свързани с категорията на антиконвулсанти. В същото време в клиниката са намерили приложение само отделни бензодиазепини, главно за облекчаване на епилептичен статус, което вече беше споменато. Такова противоречие в констатациите на експериментални и клинични проучвания ни дават основание да се предположи, че използваните в експеримента на тестов пакет не е достатъчно адекватна. Експерименти с здрави животни и животни с повишена реактивност с конвулсивни ефекти конвулсивно агент, очевидно не отразяват пълнотата на преминаването срещащи се в мозъка в истинския си епилептичен процес. И така, оценката на такива модели антиепилептичен ефект на веществата, дава непълна информация.

Поради факта, че експерименталната работа на по-голямата част от авторите най-вече загрижени едно лекарство или група от лекарства, сравнителните данни е трудно да се получи. Ето защо, ние получава собствени сравнителни данни за ефектите на различни групи от лекарства върху модели на гърчове, описани по-горе. В този случай беше установено, че, както се използва в експерименталните изследвания тестове дават общо, недиференциран оценката на антиконвулсивно действие на лекарства. Те разкриват само наличието и тежестта на ефекта на антиконвулсанти, но не показват разлики в действието на различни групи от вещества, които не се характеризират степента на развитие и механизмите на тези ефекти.
По същество същата антиконвулсивно действие в тези тестове има и антиепилептични лекарства и транквилизатори, антипсихотици и антидепресанти и седативни свойства, споменати по-горе. Има някои различия в ефективни дози. Така транквиланти почти всички тестове са все фенобарбитал - стандарт и най-мощният противогърчовите.
Опитвам се да намеря по-прилагателно модел, който ще бъде в състояние да се идентифицират експериментално различията в действието на различни групи от лекарства, които толкова ясно разкрива клиниката, ни доведе първо до изучаването на възникването и разпространението на конвулсивно освобождаване от отговорност, и след това да експериментите в пейсмейкъра неврони на мекотелото [Lavretsky и др. 1981].
В първата серия от експерименти върху плъхове с имплантирани електроди в моторното зона на кората на двете (област проекция заден крайник), определени прагове: а) взаимодействие posledeystviya- б) изолиран намаляване контралатерален крайник, в) генерализирани припадъци (Таблица 36) ..
Още тази серия от експерименти показват, че групата на антиконвулсанти, особено фенобарбитал, Benzonalum акт до голяма степен наличието на конвулсивно освобождаване и в по-малка степен засяга тяхната пролиферация. Дифенилхидантоин еднакво потискат появата и разпространението на епилептичен разряд. Останалите групата на препарати - анксиолитици, антипсихотици и антидепресанти с антиконвулсивни свойства - предимно блокира разпространението на припадък активност. Това е все пак много непълна, повърхностни, но все още е доста убедителна диференциация на лекарства, които могат да блокират епилептичен дейност.

Таблица 36. Ефектът на фармакологични агенти за появата и разпространението на конвулсивно освобождаване

Забележка. Взети дози лекарства, които инхибират тоник фаза електроконвулсивна пристъпи при максимален електрошок тест при мишки. В скоби процентът да се контролира
Втората серия от експерименти върху пейсмейкър неврони Ilellix pomatia на мекотело даде още по-ценна информация [Балабан, 1978- Lavretsky и сътр., 1981]. Изборът на този обект е продиктувано от следните съображения. Пейсмейкър невронална активност може да се счита, аналогичен на епилептичен активност на невроните в патологични състояния. Възможността за такава аналогия може да бъде потвърдено от множество електрофизиологични изследвания на отделните неврони, цялостен животните и хората.
В произведенията на Ward показано, че маймуни с хронични три групи неврони могат да бъдат идентифицирани епилептичен огнища в мозъка. Първата група от неврони - пейсмейкър - има спонтанно "възпламенен" патологична активност. Невроните от втората група не проявяват пейсмейкър "изригване" на дейност, но ортодроматична стимулация отговарят изблици на няколко шпайкове PD. Третата група - това е нормално неврони, които не разполагат с пейсмейкър дейност, както и един ортодроматична стимул да се срещне с шип. Има пряка връзка между броя на "изригване" пейсмейкър и лесно възбудими невроните и продължителността на съществуването на епилептичен фокус, както и честотата на пристъпите. С чести пристъпи брой на неврони от първата група може значително да се увеличи.
Подобни резултати са получени TS Stepanova и KV Grachev в серия от изследвания на епилептични пациенти с имплантирани интрацеребрални електроди. Авторите заключават, че epileptization мозък преминава през етапите на "епилептик" епилептичен неврон епилептичен фокус система епилепсия мозъка. Те показаха, че критичната стойност на невронна населението в състояние да функционира като triggiruyuschy фокус прилагане пароксизмална епилептични прояви на 103-10-5 клетки.
Друго съображение се основава на удобството на изучаващи молюски неврони, които са големи, добре
идентифицирани и проучени [Сахаров Балабан 1974- 1978]. Това ви позволява да безопасно извършване на експерименти върху същите неврони.
Резултатите от тези серии от експерименти показват, че само класически антиконвулсанти във всички случаи, подтискат активността на пейсмейкъра неврони (вж. Фиг. 12). В същото време те причиняват мембрана хиперполяриза. Съвпадението на кривите на пулса активност и невронална трансмембранните потенциални промени (ПТУ), показателни за отношението на тези явления. Ефективните концентрации на антиконвулсанти да 5-10-5-1 - 10-4 М. най-активни са fenobarbital- в низходящ ред следвана benzonal, хексамидин, дифенилхидантоин. За разлика от други антиконвулсантни производни на сукцинимиди (етосуксимид, suksilep) при ниски концентрации първоначално доведе до увеличаване на честотата на пулса активност, без значително деполяризация на мембраната. 25-30 минути на перфузия, този ефект се заменят с намалена средна носещата честота, като в същото време групата записва потенциали на действие в "пакет". При по-високи концентрации на лекарството почти напълно потиска активността на неврона дължи главно на катодна депресия.

Фиг. 11. Промяна пейсмейкър невронна активност мекотело градински охлюв и трансмембранен потенциал (ТМР) под влияние на 2-10 4М фенобарбитал.
Бензодиазепините в повечето експерименти не инхибират активността на пейсмейкъра неврони, а в някои случаи повишават (фиг. 11). Също така е важно да се отбележи, че успокоителните не блокират заустванията в неврони, причинени от перфузия 0.1-0.05% разтвор Corazol. В същото време целостта на животните, тези лекарства показват висока antikorazolovuyu активност. В същото време, антиконвулсанти група е най-ефективен в експерименти с korazolom- всички лекарства от тази група на ниво блок в неврони, причинени от перфузията на тези конвулсивно отрова. Невролептици и антидепресанти при всички концентрации не инхибира активността на невроните на кардиостимулатори, и дори да го увеличат в повечето от експериментите.
Важно е да се подчертае, че първите опити в пейсмейкъра невроните на дадените експериментални данни за най-високата активност на антиконвулсант фенобарбитал, което напълно отговаря на клиничен опит. Това потвърждава адекватността на избрания модел на пейсмейкъра неврони - изследване и диференциация на антиепилептични лекарства.
В проучването на същите тези неврони влияние на фармакологични средства за осъществяване ортодроматична стимулиране установено, че има разлики, и в рамките на групата на антиконвулсанти. Фенобарбитал, benzonal, хексамидина не да има значителен ефект върху него, докато дифенилхидантоин преобладаващото отговор на ортодроматична стимулация. Това подчертава разликите в механизмите на действие на антиконвулсантни лекарства от барбитурати и хидантоинови групи. Дифенилхидантоин фенобарбитал-ниско в потискане пейсмейкър на невронната активност, но в същото време има допълнителен ефект не е присъщо фенобарбитал. Той потиска не само външния вид, но и разпространението на конвулсивно изхвърлянето. По този начин, предишни електрофизиологични изследвания за отчитане на доминиращото влияние на дифенилхидантоин за разпространението на епилептично действие могат да бъдат значително подобрени чрез изследване на отделните неврони. Изводът, че преобладаващата влиянието на някои антиконвулсанти на спонтанната активност на невроните, направени от учени, които са изследвали ефектите на дифенилхидантоин и Trimetin да "пламне" невроните на различни мекотели и други безгръбначни.
Нашите данни за специфични, селективен ефект на антиконвулсанти на endoneyronalnuyu активност, която се проявява в сомата на кардиостимулатори неврони също дават основание да се говори за специален механизъм за този ефект. Способността да блокира "възпламенен" активност не може да бъде свързана с всеки от известните механизми блокада възбуждане в мембраната. Опитите да се обясни това ефект от блокадата на натрий, калций течения в мембраната е неуспешни. При тестването на тази позиция се оказва, че са известни и най-активните блокери на натриев канал не инхибират пейсмейкър активността на невроните. Това важи и за невролептици и местни анестетици. От друга страна, блокери на натриев канал не притежават мембрана и значими антиконвулсивни свойства.
За да се разбере механизма на действие на антиконвулсанти в интрацелуларна активност на пейсмейкър "възпламенен" на невроните, което вероятно е в основата на антиконвулсанта и антиаритмична активност на вещества, е важно да се изясни механизма на най-спонтанна активност на тези неврони.
Трябва да се отбележи, че въпреки значителния напредък в разбирането на механизмите на неврофизиологията електрическа възбудимост на невронните мембрани, невронна активност на пейсмейкъра не е напълно разшифрован. На този резултат, има различни предположения: а) преобладаващата участието на натриев membrany- механизъм б) интерес на електрогенен натриев pump- в) преобладаващата стойността на активен транспорт hlora- ж) от регулаторна роля на йони kaltsiya- г) циклични промени в калиев проводимост [Соколов, Tavkhelidze, 1981- Yunge, Stephens, 1973 Johnston, Ayala, 1975].

Всички учените стигнали до заключението, че механизмите на бавните трептения на мембранния потенциал, не е зависим от йонни канали, които осигуряват образуването на потенциалите на действие. Всички фактори и фармакологични средства, които влияят върху миналото, не блокират развитието на "изригване" на активността на невроните.
Според някои автори, за да се обясни бавни колебания в невроните на пейсмейкър е необходимо да се разглежда периодично увеличение на калиев проводимост на мембраната на фона на стабилна висока проводимост на мембраната на натриеви йони. Въпреки това е възможно, че на базата на бавни колебания са циклични промени като натрий (и евентуално калций) и калиев проводимост мембрана пейсмейкър неврони [Mahura, 1981- Гола, 1976].
Показано е, че за настоящите напрежение характеристики на пейсмейкъра неврони характерни за отрицателен област резистентност. Когато мембрана реполяризация региона на отрицателно съпротивление на намалява. Наличието на тази област на отрицателно съпротивление е свързано с активиране на бавните входящи настоящите канали. Изчезването или намаляването на отрицателно съпротивление площ се третира в резултат на инактивиране на тези канали [Mahura, 1981 Wilson, Wachtel, 1974- Гола, 1976]. За активиране на тези канали може да бъде бавен активиране на калиеви канали и растежа на изходящ ток.
Интересното е, че перфузия конвулсивно средство или например Corazol strihpinom превръща "тих" в "възпламенен" пейсмейкъра неврон, докато в неговите волта-амперна характеристика на отрицателно съпротивление [Chalazonitis, Takeuchi, 1968- Jolmston, Ayala, 1975- Kreisman сътр , 1977].
Тази позиция бе потвърдена в нашите експерименти. Различни неврони отговарят различно на дей