Фармакокинетично моделиране на процеси - клинична фармакология

Когато фармакокинетично изследване на лекарството се измерва от неговата концентрация в биологични проби (кръв, урина, слуз и др D.) в определени часове. Честотата и продължителността на прием на биологични проби зависи от продължителността на престоя на лекарственото вещество или неговите метаболити в организма.
Концентрацията на лекарството се определя чрез течна или газова хроматография, радиоимуноанализ или fermentohimicheskogo анализ, полярография, спектрофотометрия и т.н. Въз основа на получените стойности се нанасят върху която абсцисата посочено Време на изпитание, а ординатата - .. Концентрацията на лекарственото вещество в биологична проба ( най-често - в кръвната плазма) в съответните единици. Тази крива характеризира фармакокинетичните процеси, протичащи с изследваното лекарство.
За математически симулация на фармакокинетичен обработва организъм присъства под формата на една или повече отделни части пропускливи мембрани (камерни отделения), в която лекарството се разпределя равномерно. Концепцията за "камера" произволно, тъй като тя не е необходима за всяко анатомично ограничено пространство, то е само едно звено на официална фармакокинетичен система.
Такова опростяване или формализация, е необходимо да се изгради и да се изчисли съответните математически модели.
Най-просто фармакокинетичен модел с едно отделение е модел, при което тялото е представена като единична хомогенна камера (Схема 2). Този модел е подходящ за анализ на концентрацията на лекарството в кръвта, плазмата и серума, както и за анализ на урината лекарства, които бързо се разпределят между плазмата и други телесни течности и тъкани. Динамиката на концентрацията на лекарственото вещество, използвайки модел на едно отделение е показано на фиг кръв. 2.
Този модел показва, че всички промени в концентрацията на лекарството в плазмата отразяват промените в съдържанието му в тъканите. разпределение на лекарството в модела на едно отделение настъпва бързо, което води до стабилно състояние бързо, т. е. стабилен динамично равновесие между доставка на лекарството в кръвта и изход от нея. Въпреки това, много лекарствени вещества влизат в тъканта и се появяват от тях много бавно. Освен това, в зависимост от модела на едно отделение, константата на скоростта на елиминиране на лекарството от организма и се характеризира с постоянна хлабина или елиминиране (Kel). Тази константа се използва за количествено определяне на скоростта на отделяне на лекарството от организма и е числено равно на наклона на полулогаритмичната крива на абсцисата.

схема 2
Образът на тялото като едно отделение фармакокинетичен модел:
Ка - усвояване постоянно Kee - константа на елиминиране -> - посока на движение
молекули J1B

Въпреки това, намаляването на скоростта на концентрацията на повечето лекарства е пропорционална на концентрацията им. Поради това, кинетичната данни,

Фиг. 2. Промени в концентрацията на лекарството (едно отделение фармакокинетичен модел) кръв:
и - интраваскуларно, б - екстраваскуларно прилагане, K - концентрация на лекарство, Т - време на пребиваване на материята в тялото. Други наименования см. В Схема 2
получен чрез математически изчисления, едно отделение моделиране за много лекарствени вещества не са верни.
По-адекватно две или три отделение модел. В същото време от централната (обикновено по-малко) камера, като кръвна плазма, неговите съставни елементи и добре перфузирани органи (сърцето, белите дробове, черния дроб, бъбреците, ендокринните жлези) - за периферните - слабо перфузирани органи (мускул, кожа, мазнини) (Схема 3) ,
В тези камери лекарството се разпределя на различни скорости: бързо - в централната и бавно - в периферното устройство, след което частично показани.
схема 3
Образът на тялото под формата на фармакокинетичен модел с две отделения
Наименованията см. В заглавието на Схема 2

Например, след интравенозно приложение, лекарството първо се разпространява бързо в централната камера, в по-малка степен - в периферната камера и започва да се отделя частично. В резултат, концентрацията му намалява бързо. Тази фаза обикновено се нарича по-фаза, или разпределението фаза. След това е интензивно отделяне на лекарството и прехода от периферното устройство на централната камера. Този така наречен 3-фаза или елиминиране фаза (фиг. 3). През определен период от време е налице баланс между тези фази.

Фиг. 3. Динамика на концентрациите на кръвната наркотици (двойна камера фармакокинетичен модел):
и - интравенозно, в - 1-фаза vvedenie- екстраваскуларно абсорбция, 2 - разпределение фаза, екскреция 3- фаза А В К - концентрация LB. Графиката "а" показва, че интравенозно приложение не е фазата на прием LB
Кинетика значение разпределение в този модел се характеризира с три константи: постоянна скорост на елиминиране (Kel), константа на елиминиране от централната камера на периферната, постоянен преход от периферното устройство на централната камера.
Чрез кърмата лекарствено вещество само след централна камера служи като допълнителен периферна резервоар.
Фармакокинетичните изследвания, използващи тези модели за оценка на промените във времето на концентрацията на лекарството в дадена клетка, където желания терапевтичен ефект се проявява препарат.

Важен фактор, който влияе на концентрацията на съединенията е тяхното отделяне от тялото, или премахване. Елиминиране индикатор е клирънс (мл / мин). Общият клирънс - е обемът на плазма или кръв, от която за единица време лекарството се отделя чрез бъбреците, черния дроб, белите дробове или биотрансформира в тялото. Тъй като по-голямата пътища екскреция са бъбреците и черния дроб, общия клирънс е сумата на бъбречната и чернодробна клирънс. Съгласно чернодробния клирънс означава метаболитен клирънс в черния дроб и екскреция в получаването на жлъчката. Например, циметидин бъбречен клирънс е около 600 мл / мин, метаболитен черния дроб - 200 и жлъчни - 10 мл / мин, като по този начин общият клирънс е 810 мл / мин. Други начини на изхвърляне, или екстрахепаталните метаболизъм, не са от съществено значение при изчисляване на общия клирънс на вниманието обикновено не се приема.
Основната физиологични фактори клирънс са функционалното състояние на черния дроб, обемът на кръвния поток и скоростта на чернодробните функционални капацитет съответстващ ензими поток. Например, лидокаин клирънс, който се метаболизира от чернодробните ензими, зависи преди всичко от скоростта на доставяне на черния дроб, т. Е. Обемът на постъпващия скоростта на кръвния поток. Ето защо, като същевременно намали чернодробна притока на кръв в резултат на застойна сърдечна недостатъчност лидокаин клирънс се намалява.
В същото време, фенотиазини клирънс зависи главно от функционалното състояние на ензими. Следователно, когато фенотиазини лезии хепатоцитно изчистване рязко snizhaetsya- естествено, тяхната концентрация в кръвта, като по този начин значително се увеличава.
За да се определи за уравняване с помощта на формулата

където V г - обем на разпределение, D - дозата на лекарството, AUC - площ под кривата "концентрация - време" TY2 - полуживота на лекарството.
В клинични условия клирънса служи за изчисляване на дозата, необходима за поддържане на равновесие концентрация на лекарството в кръвта, т.е. поддържаща доза: Dvod = CI-Css, където Css - равновесна концентрация (виж по-долу) ....
Обемът на разпределение на лекарственото вещество Vd - е хипотетично обем, необходим за равномерно разпределение на общото количество на веществото в концентрация, равна на неговата концентрация в плазмата телесна течност.
Разпределението ще зависи от различни фактори, физикохимичните свойства на лекарството (молекулното тегло, степента на йонизация полярност и разтворимост във вода и мазнини), които засягат неговото преминаване през membrany- физиологични фактори - възраст, пол, общо количество на мазнини в тялото. Например, в напреднала възраст и кърмачета намалява обемът на разпределение. Освен това, обемът на разпределение се променя при някои патологични състояния, особено при заболявания на черния дроб, бъбреците, сърдечно-съдовата система и други подобни. D.
В клиничната практика, обемът на разпределение се използва за изчисляване натоварващата доза, необходима за постигане на желаната концентрация в кръвта: D = VDC, където D - дозата, Vd - обем на разпределение и С - изискваната концентрация. Обемът на разпределение се определя по формулата
където D - приложена доза, AUC - площ под кривата "концентрация - време".
На екскреция на лекарства от тялото може да се съди от периода на полуживот (елиминационен полуживот, полу-живот), която обикновено се определя като времето за намаляване на концентрацията на лекарството в кръвта на 50% от количеството на лекарственото средство или отстраняване на 50% бионалични количества от лекарството (фиг. 4).

Фиг. 4. Определяне на полуживот на лекарството:
K - концентрация LB
Почти една полу-живот на организма показва 50% от лекарството в продължение на два периода - 75-и три периода - 90%. Периодът на полуразпад е функция на обема на разпределение и клирънсът:
Тогава T12 може да не е точен показател за отделянето на лекарството. Например, при сърдечна недостатъчност лидокаин намален обем на разпределение в резултат на проникване лошо тъкан. клирънс Лидокаин също е намалена поради намаляване на бъбречния кръвоток. В резултат, ако T12 и варира незначително. Следователно, когато лидокаин дозиране да получи стойност T12 режим ориентация ще бъде генериран токсичен концентрация на лекарството в кръвта. Следователно оптималната индекс лекарство екскреция остава хлабина, а T12 служи главно за определяне на период от време, необходим за постигане на равновесие концентрация на лекарството в кръвта, и обикновено три - пет полуживота на лекарството.
На практика, времето за изчисление интервал преди установяването на равновесната концентрация на лекарството в кръвта трябва да се ръководи от t1 / 2 на лекарството в конкретен пациент, не средната стойност Т1 / 2. Това се дължи на факта, че Т1 / 2 варира широко в различни заболявания, в зависимост от възрастта. Например, за прилагане на лекарства за деца трябва да се има предвид, че те T12 препарати обикновено са повишени в сравнение с възрастни, и следователно интервала на прилагане на лекарството трябва да бъде по-голяма от или дозата да бъде намалена.
Концентрацията на равновесие е състояние, когато се прилагат на размера на абсорбента и лекарството. В резултат, концентрацията на лекарството варира в определени граници между максималната и минималната концентрация на лекарството (фиг. 5).
Именно в създаване равновесната концентрация е показана в пълен клиничен ефект на лекарството. За постигане на равновесна концентрация се изисква, както е отбелязано по-горе, три - пет полуживот. От това следва, че колкото по-кратък полуживот на съединението, толкова по-вероятно е постигнала своите равновесна концентрация и до по-отчетливи ще бъде предназначена да вибрира. Например, прокаинамид има полуживот от около 2-3 часа и концентрацията на равновесие се характеризира с голямо разсейване на стойности при прилагане на лекарството на всеки шест часа. Следователно, за предотвратяване и намаляване на споменатите трептения на равновесната концентрация в кръвта наскоро бе все повече се използват в състави, като дозирана форма, която осигурява забавено освобождаване на лекарството.

Фиг. 5. Динамика на концентрация (C) LB кръв по време на неговото повторно прилагане
На практика, равновесната концентрация на лекарството може да бъде изчислена от концентрацията на лекарството след еднократно приложение:

където Т - времето от приемане на лекарството преди вземане на проби. Други определения см. По-горе.
Ако вместо постоянното използване на времето на полуживот, уравнението става:

където F - бионаличността на лекарството. Други определения см. По-горе.
Информацията, съдържаща се в тези уравнения, бионаличността на лекарството е също така важен параметър на фармакокинетиката. Този термин се отнася до количеството на лекарството влизане в системното кръвообращение, по отношение на неговата доза се прилага, и скоростта на този процес. Бионаличността на лекарството след интравенозно приложение е винаги 100%, но с други начини на приложение (интрамускулно, орално и т. Д) се дължи на една или друга причина е по-малко от 100%. Поради това, в практиката, бионаличност се определя от формула
(В същите дози) и (В различни дози)

където D и AUC стойности са дадени за администриране във вена, AUC и D - за интрамускулно приложение и навътре.
Поради особената важност на бионаличност за характеристиките на действие на лекарството препоръчително да се разгледа този процес по-подробно.