Класификация на антибиотици - клинична фармакология

Има няколко класификации на антибактериални, антивирусни и противогъбични агенти. Въпреки това, най-удобно в клинични условия трябва да се признае разделяне антибиотици пеницилин, цефалоспорини (и цефеми), макролиди, аминогликозиди, полимиксини и пълна (включително противогъбични средства), тетрациклини, сулфонамидни производни на 4,8-aminoholinov, нитрофурани, производни на нафтиридин. По отношение на противовирусните препарати, как да се развива, кука и поставя под въпрос тяхната класификация в процес на проучване.
Фармакокинетика на антимикробни лекарства
Както бе споменато по-рано, един от критериите за избор на антибиотик е неговата ефективност срещу патогена. Представени в таблица. 46 данни могат да бъдат известни ориентир, което позволява да изберете активното лекарство или комбинация от лекарства с известна етиология на заболяването. Въпреки това, във всеки случай изисква диференциран подход към антибактериални лекарства на направленията с точната сума за техните терапевтични възможности и фармакокинетичните характеристики.
Ефективността на лечението зависи от такива важни фармакокинетичните параметри, като пълнота и степен на абсорбция, по обем на разпределение, полуживот и оформяне, които за повечето продукти са добре проучени. В тяхната основа на стандартен режим на антибиотици и други лекарства, предназначени за конвенционални, немодифициран, функция на орган, като се гарантира екскреция и метаболитни продукти на трансформация.
Пълнотата и скоростта на абсорбция характеризира степента на проникване на антибактериален агент към системната циркулация, когато екстраваскуларни начини на приложение (перорално, интрамускулно, подкожно и т.н. D.).
От практическа гледна точка е важно да се знае, че фармакокинетичните характеристики на абсорбция, като основни химически групи на наркотици, както и индивидуални представители в рамките на групата. По този начин, в групата на пеницилини пеницилин-zoustoychivyh диклоксацилин и оксацилин абсорбира добре при получаване vnutr- осигуряване кръвни нива, които са близки до тези, наблюдавани, когато се прилага парентерално. Dicloxacillin сравнение с оксацилин има по-пълно усвояване и по-малко на бъбречния клирънс, свързаната с него висока концентрация в кръвта и органите и вече циркулация в тялото. Други лекарства се характеризира с липса на пълнота на абсорбция (например класически тетрациклини) в орално приложение, която трябва да се коригира чрез промяна на големината на дозите и интервали между дозите на лекарството. Пеницилин G, метицилин, карбеницилин разрушен от стомашна киселина и поради това се използва само парентерално. Важна, но не винаги се отчитат факторите, влияещи върху фармакокинетиката, това е лекарствена форма на антибактериални лекарството. По този начин, при използване на различни соли на лекарството си кинетика могат да варират значително дори със същия начин на прилагане (например, съществуват значителни различия във фармакокинетиката на бензилпеницилин, когато се прилага интрамускулно под формата на натрий и прокаин соли и Bitsillin). За да се подобри стабилността на антибактериални лекарства в стомашно-чревния тракт специални формулировки - пролекарства (про-драг), които защитават активната съставка да бъде унищожен бързо освобождава в кръвта. Подобни форми, например, карбеницилин са неговите естери - indonilovy (karindotsillin) и фенил (karfetsillin), използването на което допринася за общата абсорбция на антибиотика при поглъщане.

Таблица 46
Спектърът на антибактериална активност и най-важното клиничната употреба на антибактериални

Таблица продължи. 46

Лошо усвояване на антибактериални лекарства в стомашно-чревния тракт се използва за "стерилизира" червата при различни чревни инфекции (стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин и други подобни. Г.), които не се абсорбират, когато се прилага поради тяхната слаба разтворимост в липиди.
На абсорбция на антибактериални средства могат да имат значително влияние не само фактори, поради свойствата на лекарството и тялото, а други лекарства се прилагат едновременно с антибиотик. Така например, тетрациклин усвояване влошава след като едновременната употреба на антиациди. Това се дължи. от една страна, йонизация антибиотик молекулата, която води до намаляване на неговата разтворимост в липиди, и от друга - забавяне на преминаването на лекарството през стомашно-чревния тракт, в резултат на абсорбция на лекарството се забавя. Абсорбцията на антибиотици може да повлияе на компонентите на храна. По този начин, тетрациклини образуват комплекси с метални йони бивалентни, съдържащи се в млякото и други хранителни продукти. В тази връзка, че не се препоръчва да се вземат тетрациклин с храна или веднага след хранене. В същото време, приемане на храна не оказва влияние върху приемането на хлорамфеникол и други антибактериални лекарства. Редица заболявания придружени от промяната на абсорбируемост на антибиотици в стомашно-чревния тракт (таблица. 47, 48).                                                                                                 
Таблица 47
Ефект на различни заболявания на стомашно-чревния тракт за антибактериална абсорбция на лекарството, когато се прилага

Разпределение на антимикробни лекарства в тъканите зависи от тяхната способност да проникват през стените на капилярните и клетъчни мембрани на животни и се характеризира с обем на разпределение, т.е.. E. Общият обем на биологични течности, в които концентрацията на лекарство е равна на концентрацията в кръвта. А висок обем на разпределение притежават антибиотици, лесно разтворими в липиди (тетрациклини, еритромицин, олеандомицин, налидиксова киселина и др ...) и са в състояние да проникнат в животински клетки, малък обем на разпределение - антибиотици, умерено разтворими в липиди (например аминогликозиди) и съответно се разпределя главно в извънклетъчното пространство. По този начин, за клинични цели е важно да се помни, че разпределението на антимикробните лекарства за тъкани и органи е неравномерно и следователно трябва твърдо знам тези тъкани и течности, които притежават голям обем на разпределение.

Взаимодействие на антибактериални лекарства с други лекарства в стомашно-чревния тракт

Необходимо е да изберете тези антимикробни средства, които са най-ефективни в този случай поради тяхната максимална концентрация в засегнатите органи и тъкани (Таблица. 49), както и за отчитане на възможните странични ефекти на антимикробни над допустимите концентрации в даден орган или тъкан , Например, на простатата секрети разпределени (в терапевтично значителни количества), липид-разтворими антибиотици: еритромицин, олеандомицин частично налидиксова киселина, както и триметоприм и сулфаметоксазол в костта висока концентрация на линкомицин, в бронхиалните секрети са значителна концентрация на гентамицин, но по-малко цефалоспорини и ампицилин (вж. таблица. 49).
Таблица 49
антибиотик разпределение в течности тъкани и органи

Повечето антибиотици проникват бързо в плевралната, асцит и перикардиална течност. Трудно е да се премине към антимикробни кръвно-мозъчната бариера (ВВВ). Това се дължи на структурата на хороидална мембрана, значително молекулен размер и липсата на разтворимост в липиди антибиотици. Най-добре е да проникне в ВВВ хлорамфеникол ристомицин, сулфонамиди, тъй като те са много разтворими в липиди и малък свързват с плазмените протеини (таблица. 50, 51).
Таблица 50
Промяна на действието на лекарства в резултат на "конкуренция" в плазмата или взаимодействие с биотрансформацията

Концентрацията на хлорамфеникол в мозъчната тъкан, отколкото в кръвта и в гръбначно-мозъчната течност на 30-50% от нивото в кръвта, други лекарства - 4% или по-малко. Когато менингит подобрени BBB пропускливост за бензилпеницилин, ампицилин, рифампицин, оксацилин, аминогликозиди, тетрациклини, сулфонамиди и други препарати, което прави тяхното успешно използване с менингит. Съотношението на антибактериална ниво в цереброспиналната течност на своите увеличава ниво в кръвта. Въпреки това, въпреки факта, че съдържанието на аминогликозиди в CSF-редове се увеличава концентрацията не е достатъчно да потисне повечето грам-отрицателни бактерии. Следователно, когато менингит, причинени от Pseudomonas Aeruginosa и Ешерихия коли и други микроорганизми, подходящи endolyumbalnoe прилагане аминогликозиди.
Важен фактор, който влияе на разпределението и отделянето на антибактериални лекарства от тялото, е тяхното свързване с плазмени протеини (вж. По-долу). Колкото по-силна връзка с плазмените протеини, по-лошо се екскретира в урината чрез гломерулна филтрация. На лекарства екскретират тубули, количеството на свързване на протеин не е важно. Клиничната значимост на това явление, както вече беше подчертано по-горе, се определя от факта, че антимикробната активност и способността да се разпространява в тъканите и в кръвта има само фракция не свързва препарат протеин.

Концентрацията на антимикробни средства в тялото след парентерално приложение и peroralnogo

Въпреки това, свързването на антибактериални протеини е обратимо, така че загубата на кръвни препарати се компенсира чрез дисоциация на комплекса "антибактериално лекарство - протеин". свързващи протеини могат да играят положителна роля. В възпалителни процеси, дължащи се на крехкостта на връзката между албумин и антимикробна последната като активното лекарство се освобождава и дълго намерени в инфекциозен огнище. Установено е, че свързването с плазмените протеини с 50% бензил пеницилин, потиска растежа на микроби в раната в рамките на 12 часа след прилагане, въпреки бързото изчезване от кръвта. Практическото следствие на това наблюдение е възможността за създаване на високо ниво на лекарството в неговата струя интравенозно приложение. Тъй като възпалителен процес протеини произхождат от съдове в тъкан, концентрацията на свързаната антимикробна продукта достигне нивото на възпаление в огнището, откриваем в кръвта. Въпреки това, в процеса на свързване на лекарството и освобождаването му в инфектираните тъкани влияе рН среда, взаимодействие с метаболити тъкан, лекарства и други агенти.
Ефективността на антибиотична терапия са до голяма степен зависи от продължителността на лекарството циркулира в тялото. За да се характеризира този фактор се използва, обикновено два параметъра: полуживот на лекарството и неговото разрешение. Например, бъбречния клирънс на ампицилин-ниска от бензилпеницилин и следователно интравенозно приложение вливане на двете лекарства в същата доза на ампицилин в нивото на кръвната два пъти по-високо и полуживот период е по-дълъг от бензилпеницилин.

Penitsillinazoustoychivye пеницилини (оксацилин, диклоксацилин) също са предоставени от бъбреците, но оксацилин показват много бързо и нивото му в кръвта е 4 пъти по-малко от диклоксацилин ниво на еднакви дози. Цефалоспорини са също различен отделя чрез бъбреците. Cephaloridine изход по-бавно от цефалотин (полуживот са, съответно, 90 и 27 минути), и последната кръв концентрация повече от два пъти по-високи, когато се прилагат дози адекватно.
За избиране на антибиотик основен механизъм на която е отделянето на бъбречна недостатъчност последната функция, поради напреднала възраст или патология, че да има значителен ефект върху фармакокинетиката, тъй като това забавя темпа си на екскреция, което допринася за натрупването на наркотици в организма. За лекарства, които имат нисък терапевтичен индекс, т.е.. Е. Недостатъчна празнина между терапевтични и токсични дози (например аминогликозиди, полимиксин В, ристомицин и т. Д), постоянен контрол на техните фармакокинетични параметри е задължително условие за сигурност на използването им.
За много антибиотици инсталирана корупция между показателите на отделителната бъбречната функция (клирънс на ендогенен креатинин, урея в кръвта и креатинин) и периода на полуживот (t1 / 2). Изпъква, бъбреците, антибиотици са концентрирани в урината, където тяхното ниво е много по-високи от наблюдаваните в кръвта, което трябва да се използва при лечението на пиелонефрит и други заболявания.                                              
Значение антибиотична концентрация в урината от позицията на ефективността на лечението се определя от два фактора: възможност за отстраняване на източниците на повторна инфекция бъбреците в урината и преустройство пропорционална зависимост антибиотични концентрации в бъбречната тъкан от неговото ниво в урината тръбна. В бъбречна кора тъкани с висока концентрация на аминогликозиди, цефалоспорини и ампицилин, но с пиелонефрит ампицилин и карбеницилин ниво се намалява наполовина на тяхното ниво в кръвта, което намалява тяхната концентрация в урината. Това е следствие от лошото разпространение на лекарственото вещество и влошаване на бъбречната концентриране способности. Продължителността на движението на антибиотици на пациентите (аминогликозиди, ристомицин, полимиксини и Т. D.) отстраняване на първичния механизъм на което се отделя чрез бъбреците, рязко се увеличава. За да се избегне токсичния ефект на тези лекарства е необходимо да се коригира лечение и начин на приложение в зависимост от степента на бъбречна недостатъчност на съществуващите схеми (таблица. 52, 53). Въпреки това, тези схеми и номограми не във всички случаи може да осигури избор на оптимални форми за въвеждане на аминогликозиди, кое приложение: изисква задължително определяне на тяхното ниво на концентрация в кръвта.
Редица антибактериални средства екскретират от бъбреците в непроменена форма (пеницилини, цефалоспорини, аминогликозиди, и така нататък. D.). Някои антибиотици (доксициклин, хлорамфеникол, рифампин, линкомицин) инактивирани в резултат на метаболитни трансформации (главно в черния дроб). Хлорамфеникол при глюкуронил превръща в метаболити липсват биологична активност, се отделя чрез бъбреците. Рифампицин се метаболизира в черния дроб чрез деацетилиране, което води до загуба на неговата активност срещу Грам-положителни бактерии, като запазват активност срещу грам-отрицателни микроорганизми и Mycobacterium. Продукти деацетилиране Цефалотин имат по-слаба активност 2-16 пъти в сравнение с изходното лекарство. Само 5-15% на антибиотици не е изложена на промени в черния дроб и се екскретира от бъбреците в активна форма чрез гломерулна филтрация.
За дейността на антимикробни вещества оказват въздействие рН на урината. В кисела среда активен триметоприм, новобиоцин, пеницилин, nitrofuranovye препарати в алкална среда - стрептомицин, гентамицин, неомицин, еритромицин, сулфонамиди, налидиксова киселина.

Модификация схеми използват антимикробни средства при възрастни с намалена бъбречна филтрация до 10% от нормата и по-долу (в Rayner)

Комбинираният получаването на триметоприм и сулфаметоксазол първия компонент е по-активен, когато урината е кисела, а вторият - при алкална урина. Известно е, че не само повишава активността на средства, действащи в кисела среда, но също и увеличаването на киселинност по-ефективно инхибира действието на редица микроорганизми.
Трябва да се подчертае, че при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа, t1 / 2 на повечето антибиотици се намалява много пъти, а някои от лекарството се нанася върху диализатора. Това трябва да се вземат предвид при определяне на дозата и начина на приложение на наркотици.
Екскрецията на някои антимикробни жлъчна също е важно за пренастройване жлъчна наличието в него на инфекциозен агент, особено за нормална чернодробна функция. Въпреки това, в хронична чернодробна недостатъчност значително повишава нивото на антибактериални лекарства като рифампин, тетрациклин, линкомицин, хлорамфеникол, тетрациклин, еритромицин и т. D., което води до усилване не само общи токсични но хепатотоксични реакции, тъй като много от кръв антибиотици, изброени по-горе са потенциално хепатотоксични.
Така, чернодробна недостатъчност, често срещащи се като бъбречната и чернодробна недостатъчност, кинетика на лекарства, подложени на чернодробните метаболитни трансформации варира (макролиди, рифампин и fuzidin- т. D.), което е индикация за необходимостта от корекция съответната антибиотична терапия. Трябва да се обърне специално внимание при тези условия при прилагане на потенциални хепатотоксични антибиотици.
Оценка на степента на екскреция и концентрацията на антибактериални лекарства в тъкани и телесни течности показва, че отделянето на антимикробни включва допълнителни механизми в допълнение към отстраняване на урината и жлъчката. Така Амфотерицин В изчезва от кръвта след 8 часа след интравенозно приложение.

Фармакокинетичните параметри на някои антибиотици при пациенти с бъбречна недостатъчност

Забележка. Пациентите от група 1 имат креатининов клирънс 30-80 мл / мин втора група - 10-30 мл / мин-третата група - по-малко от 10 мл / мин. Cl - по принцип и S1T - бъбречен клирънс, (-) - няма данни.

Антибактериален спектър пеницилини основния

Таблица 55

пеницилини антимикробната активност на спектъра и методите за тяхното въвеждане в тялото
спектър на действие

Забележка. P / E - парентерално, стр / о - * vnutr- лекарства, активни срещу P. Aeruginosa.
ниво Бензилпеницилин концентрация в кръвта е в зависимост от състоянието на черния дроб и бъбреците. Когато, нарушена бъбречна функция (например, пациенти анурия) Т1 / 2 достигне 4-10 часа и при пациенти едновременно, страдащи от бъбречни и чернодробни заболявания, може да се простират до 16-30 часа.
Бензилпеницилин прониква добре във всички тъкани и телесни течности, с изключение на мозъка, очите тъкан и излив на синовиума, но в остро възпаление и други пропускливост на менингеалните мембрани към пеницилин и други лекарства се увеличава. Бензилпеницилин прониква през плацентата и фетуса кръв съдържа 10-50% от концентрацията на лекарството в кръвта на майката.
Пеницилинът инактивиран главно в черния дроб (30-40%). Екскретира в урината в биологично активна форма (50-70%), както и метаболити (6-АРА-активен метаболит и р-oksibenzilpenitsillin - 5% от дозата, освободен за 8 часа на урината, а остатъкът в продължение на 2 месеца . в края на лечението разкрива в него. дълго задържа в тъканите без загуба на тетрациклини активност. инактивираният формата докато открива аминогликозиди и полимиксини. екскрецията на еритромицин, линкомицин, заедно с doksitsillina екскреция в урината, жлъчката, свързването на тъканите, участващи неизследвана механизъм ,

Трябва да се помни, че едновременното приложение на редица лекарства като резултат от техните взаимодействия могат да се появят нежелани реакции или да намали ефективността на сулфаниламид или антибиотик, който е представен по-долу.