Nemediatornye механизми на действие на психотропни лекарства - фармакологична регулиране на умствени процеси

Успоредно с проучване рецептор, невротрансмитерни механизми на действие на психотропни лекарства и се провежда за изследване други възможни ефекти на тези вещества върху тялото. Особено много внимание бе отделено на тяхната мембрана действие. За такъв целенасочен интерес, са били достатъчно силни причини. В различни изследвания, авторите извършени върху мембраните на червените кръвни клетки, изкуствени фосфолипидни мембрани, и малко по-късно - и на мембраните на изолирани нервни влакна, способността на някои лекарства от групата на невролептици имат стабилизиращ ефект е доказана. Изследователи намери могат да бъдат обобщени 50-60s следва.

1. Невролептичните фенотиазинови производни 10-4M концентрация на мембраната се стабилизира чрез защита, например, хемолиза на еритроцитите в хемолитична разтвор. При концентрация от 10 3M те произвеждат противоположната effect- "разкъсване" на мембраната и лизис на еритроцити.
2. Тези лекарства имат малък ефект върху потенциала на покой възбудими мембрани, но инхибират потенциала на действие (АР) дължи главно на блокадата на натриеви потоци и в по-малка степен на калий.
3. Психотропни лекарства (предимно невролептици, фенотиазини) показват повърхностна активност на всички модели, но особено ясно при използването на липидна двуслойна еднослойни и липидните мембрани. Установено е определена връзка между психотропни ефекти на невролептици в клиниката и способността им да се увеличи налягането в липидни монослоеве извлечените от нервна тъкан.
4. Тези вещества инхибират активността на транспортни ATPases и по този начин да повлияят на активния транспорт на йони в клетките.
5. Във всички експерименти, ефектът на невролептици и уважаваме мембраната е била сходна с дейността на местните анестетици, с които те често са проучени [Lavretsky 1974 Tarvi 1975-, 1975- Ходоров 1975, 1980- Seeman, Bialy, 1962- Spirtes, Гут, 1964- Skou , 1965- Zografi, Auslender, 1965- Seeman, 1966, 1972].

Въпреки това, тези изследвания оставят много въпроси отворени. По този начин, остава неясно дали всички групи на лекарства е описано ефект. Това се дължи на факта, че само някои лекарства изследвани (повечето други хлорпромазин) производни на фенотиазин се провеждат в сравнение с други химични групи от антипсихотични средства.
Поради факта, че тези ефекти са описани не само антипсихотици, но и местни анестетици, хипнотици и вещества за анестезия, алкохол, антихистамини и др Важно е да се определи степента на тяхната специфичност, присъствието на функциите на действие на различни групи от вещества.
Намерено корелация между ефектите на лекарства в мембраната и силата на тяхното фармакологично действие в клиниката и експеримент не са решаващи. средните ефективни концентрации и инхибиране константи за лекарства в тези експерименти са относително високи - 1 10 ~ 4.5 10 ~ 5М. В същото време, ние знаем, че в кръвта и тъканите на тялото при прилагането на тези лекарства такива концентрации рядко се нокти правило, те са много по-ниски.
Важно е също да се установи дали има връзка между индивидуалната мембрана ефект на лекарства.
С други думи, данните, представени в литературата носи съответната мозайка характер на отделни препарати и индивидуални ефекти. Нямаше никаква възможност да се създаде пълна картина на ролята на мембрана ефект на механизмите на действие и спектър на активност на различни групи от фармакологични агенти.
Ето защо ние предприехме собствени изследвания целенасочени действия на психотропни лекарства върху мембраните на възбудимите клетки [Lavretsky, 1974- Lavretsky и др., 1975, 1980, 1981].
производствения метод се използва гъвкав сравнение, различните групи продукти, подложени на сравнение в различни посоки.

1. Сравнява въздействието на много лекарства групи: антипсихотици, антидепресанти, анксиолитици, хипнотици, антиконвулсанти, психостимуланти - при същите модели, в подобни експерименти.
2. Всяка група изследван ефекта на фармакологични средства поотделно на различни модели, за идентифициране на техния ефект върху различни мембранни функции на ензими.

Опитът показва, че сравнението на данните в мултидисциплинарен проучване позволява най-голяма степен се определи значението на всеки ефект и неговата роля в проектирането на първични и вторични качества на лекарството.
В този аспект, ефектът проучен лекарства за тези групи:

1. йонни канали в възлите на Ranvier на седалищния нерв и в мембраните на жаба предсърдно трабекулите;
2. транспорт активност Na, К и Са, Mg-АТРаза активност в различни тъкани (мозък, бъбрек, сърце, скелетната мускулатура саркоплазмения ретикулум);
3. аденилил циклаза (adrenalinchuvstvitelnoy сърцето dofaminchuvstvitelnoy от стриатума на мозъка).

Първите две проучвателни групи са проведени в лаборатория на Psychopharmacology DA Саркисян, L. Shapovalova. GN Baldenkovym sovmestpo с персонал от други лаборатории на Института - VI Porotikova, AK Filippov, 10. М. Mashkovskii, LV Tatyanenko, AM Reichmann.
Използвани методи фиксиране известни напрежение през мембраната, както и методи за изолиране и пречистване на ензими определяне aktivpostp [Lavretzky и сътр., 1977, 1980].
Всички получени данни в тези изследвания могат да бъдат формулирани в следните позиции.
Психотропни лекарства, способни да блокират PD възбудими мембрани, които засягат главно входящия натриев ток. В това отношение най-активните невролептици. Неговата блокиращ ефект те са в концентрации 1,0-3,0-10-4 М -5-10-5 М. Ефект на PD, йонните потоци в мускулите и нервите в тези препарати са идентични. Например, хлорпромазин показва най-ясно ефекта на йонни токове в предсърдно трабекулите -10-4 при концентрация от 3.0 М. В този случай, тя намалява амплитудата на рН при 52 ± 3 ° / о, намалява продължителността и наклона на водещата си ръб. Той принадлежи подтиска силно пиковите ток се увеличава сравнително стабилна смени на върховия ток потенциал обрат с 50 мВ наляво (фиг. 7).

Фиг. 7. Ефект от хлорпромазин (2 до 4 ~ М) от характеристиките на ток-напрежение на входящия връх (I п) и излизане стабилен (МКС) ток
праг на тока и напрежението в областта на контрола и действието на лекарството
Ефектите на други антипсихотични лекарства е идентичен с ефект на хлорпромазина. Има само някои относителна корелация между силата на антипсихотично, невролептично действие в клиниката и способно да блокира възбудими мембрани PD Така trifluperazin невролептичен, халоперидол, които са десет пъти по-ефективни в хлорпромазин клиниката инхибира PD мембрани в известна степен по-ниски концентрации - 1 • 10- 4-8 • 10-5 М.
В експерименти с определяне па мембранния потенциал възел на Ranvier невролептици в същите концентрации произвежда 50% инхибиране на PD поради potentsialonezavisimogo максимално намаляване на натриев пропускливост (РКА), която намалява стръмността на предния ръб parastanin PD. Освен това, развитието на напрежение блокиране - появата на инактивирането на натриевите компоненти (бавно инактивиране), в резултат на което е значително забавяне на рефрактерния период.
Същият ефект се получава хлорпромазин Gruener, Narahaslii [1972] върху мембраните на сепия гигантски аксона.
Според неговото влияние върху електрофизиологични характеристики на възбудими мембрани невролептици, подобни на локални анестетици като на ефективни концентрации, и силата и природата на действие [Ходоров, 1975, 1980 Lavretzky и сътр., 1977, 1982]. В експерименти на възли на Ranvier установено, че хлорпромазин при концентрация от 5-10 ~ е М взаимодейства с инактивирани натриеви канали и ги превръща в състояние на бавен inaktivatsii- оп причинява тоник блок, докато блок stimuloindutsirovanny натриев ток изразена добро [Lavretzky т.н. ., 1981].
Антидепресантите са двуфазен ефект върху мембраната. При високи концентрации (~ 8-10 5-1-10-4 т), техният ефект е подобен на ефекта на невролептици. При по-ниски концентрации (4.10-5 М) имипрамин избутва PD 20%, намалява стръмността на наклона и реполяризацията на предния ръб PD инхибира отпадъчни води (К +) ток е малко по-силен от входящите (Na +).
Успокоителните bezodiazepinovogo серия и психостимуланти засягат йонни токове в мембраната само при високи концентрации (3,7-10 1,7-10-3 и ~ 3 М). Диазепам, например, води до рязък спад (до тотална блокада) пиков ток миене на това може да се лесно и бързо Пд възстановяване на оригиналния ниво.
Кофеинът, напротив, увеличава амплитудата на ТД на 20%, а това стимулира натриев ток и леко намалява оттока.
Идентифицирани контакт функция антидепресант действие двуфазен ефект върху тяхната мембрана, способността да се удължи промяна PD до голяма степен си комплемент repolyarizatsionnuyu фаза познаване на сложни механизми на действие на тази група от лекарства.
Сравнително изследване на въздействието на различни лекарствени групи по транспорт АТФазна и се оставя да достигне следните общи заключения.

1. Психотропните лекарства инхибират транспорт активността на Na, К и Са, Mg-АТФазата. Най-много в това отношение, антипсихотици, и след това в низходящ ред на активност са трициклични антидепресанти, хипнотици и protivosudorozhnye- малко активност срещу тези ензими, транквиланти и стимуланти.

Също така беше установено, че действието на психотропни лекарства за различни транспортни АТРаза neizbiratelnostyu- неспецифично и имат същия инхибиторен ефект върху Na, К-АТРаза на мозъка, сърцето, бъбреците, Са, Mg-АТФазата сърцето и скелетните мускули (таблица. 21).

1. Ефект на психотропни лекарства върху активността на АТРаза транспорт обратимо и конкурентно. След предварителен 3 минути предварително инкубиране на лекарството проба ензим се разрежда 50 пъти, и инхибиращия ефект на лекарството не е открит.

Таблица 21. Ефект на психотропни лекарства и антиконвулсивна активност в транспортните ATPases (1S50, т)

1. Определяне на константите на инхибиране (К) за невролептици разкри, че техния ефект върху ензима със субстрата noncompetitively A`GF: K, хлорпромазин - 5 • 10-5 М, trifluperazina - 4.10-5 М, тиопроперазин - 2 • 10-5 М.
2. Инхибиращото действие на психотропни лекарства върху ензима по време на инкубация са непроменени за 3-5 минути. Така trifluperazin при 5 • 10 5М инхибира ензим след 1, 2 и 3 минути, съответно, 48 ± 2, 52 ± 3, 50 ± 1%.
3. При сравняване на ефектите на лекарства върху активността на Са, Mg-АТРаза в саркоплазмения ретикулум и на пречистени препарати на ензима показа значително по-изразен ефект в случай на удар на саркоплазмения ретикулум (таблица. 22). Това потвърди нашите предположения за преобладаващото

Таблица 22. Ефект на промени в протеиновите концентрации на инхибиторни ефекти срещу невролептици Са, Mg-АТФазата

ефект на психотропни лекарства в относително висока концентрация на мембраната, отколкото самия ензим. Когато този протеин в разреждане на пробата има малък ефект върху действието на лекарства. Това дава основание да се смята, че ефектът на психотропни лекарства не е насочено към протеина, и липидната част на мембраната. Това се потвърждава и от проучването на резултатите от SH-групи. Психотропните лекарства не взаимодействат със сулфхидрилни групи на ензима, и концентрацията на дълбоки SH-групи остава непроменена, както в контролата и в експерименталните проби след лечение с психотропни лекарства - 15 1 М протеин.
- Преференциално ефект на психотропни лекарства в липидната част на мембраната се поддържа от експерименти с предварително третиране на мембрани на фосфолипаза А. Така има рязко намаляване или пълно изчезване на инхибиращия ефект на лекарството (Таблица 23.).
Таблица 23. Ефект на психотропни лекарства върху активността на транспорт мембранни препарати АТР след лечение с фосфолипаза А (активност% инхибиране - да `+ т)

Специални изследвания, използващи липид етикет (синтезиран в Института по органична химия, СССР академия на науките. Zelinsky довели AV Kamernitskogo SRI и биологично тестване на химичните съединения доведе Zhdanov R. I.) също потвърждават ефекта на психотропни лекарства в структурата на липидната мембрана. По този начин е налице силни маркери депресия мобилност (фиг. 8), която показва промяна, структурите на уплътнение мембранни [Reichman и сътр., 1975].
Изследване на Na +, К + зависими kopformatsionnyh преходи в Na +, К-ATFa3e показа следния модел: психотропни

Фиг. 8. EPR спектри бирадикален сонда интактна форма Na, К-АТРаза активност (А) и в присъствието на 1 • 10-3 М невролептици флуфеназин деканоат (В)
1 - първоначалното състояние, Г - след добавяне на ATP и NaCl-
3 - последващо добавяне на КС1 В непокътнати състав съгласно Na- зависимо фосфорилиране в присъствието на АТР и NaCl се наблюдава значително увеличение на интензивността на междинните линии, което показва увеличение на честотата на обмен сонда мембрани намалява microviscosity неполярни части, което е свързано с последващо добавяне на КС1 сонда обръща ефект ATP - NaCl. Невролептичен в първоначалното състояние увеличава честотата на обмен на сондата, но блокира ефектите на АТР и NaCl и КС1, което показва увеличение в среда microviscosity "активиран" мембранен препарат [Reichman и др, 1975]

Таблица 24. Ефект на психотропни лекарства ка Na + и К + - зависими транспортни преходи и Ка, К-АТРаза

Таблица 25. Действието на невролептиците на стриатума аденилат циклаза система на мозъка и сърцето,%

лекарства, по-специално невролептици, до голяма степен блокирани К + зависими конформационни преходи (Таблица. 24).
Сравнение на нашите данни и резултатите от други автори [Търви, 1975- Karelson, Tyahelpyld, 1982 Seeman 1972] показва, че различни ефекти в мембраната на психотропни лекарства предизвика в същата концентрация. За някои невролептици и антидепресанти е 1 • 10-4-5-10-5 М за антиконвулсанти и опиати - 10-3 М. В тези концентрации те блокират йонни токове, транспортиране АТРаза активност, стабилизиране на мембраната да проявяват повърхностна активност.

За разлика от ефекта на недиференцирана транспорт АТРаза антипсихотичен ефект върху друг ензим мембрана - аденилат - тя е по-селективен (Таблица 25.).
Сравнявайки ефектите на невролептици по отношение на аденилат циклаза от сърцето и стриатума показа, а тяхната висока селективност. Антипсихотичните средства са осигурени блокиращ ефект само dofaminchuvstvitelnuyu мозъка аденилил циклаза, и не влияят на епинефрин-чувствителен аденилат циклаза сърцето [Lavretsky, Baldenkov, Baldenkov 1978- 1979]. Такава висока ефикасност на ензимни препарати даде основание да се смята, че основният механизъм за медииране антипсихотично действие на невролептици [Palmer, 1982]. По-късно изясняват проучвания показват, че само тиоксантени като флупентиксол, имат висок афинитет за D 1 допаминови рецептори и антипсихотици останалите взаимодействат по-ефективно с допаминови рецептори D2, както вече бе споменато. Въпреки това, ролята на взаимодействие с антипсихотиците dofaminchuvstvitelnoy adenilattsikladoy все още очаква изясняване.
Ефекти върху мембрана транспортни ATPases се намират в различна степен във всички групи на лекарства, които имат седативни свойства: локални анестетици, невролептици, антидепресанти, хипнотици и антиконвулсант, антихистамини. Горните данни показват, че всички описани ефекти на тези агенти зависят, първо, на промените в мембранна структура, и, от друга страна, отразява някои вещества obscheugnetayuschee действие.
За някои лекарства като действие е основен фактор спектър на фармакологична активност (например, местни анестетици, антиаритмични някои) друга - това е само допълнителен или страничен ефект. Това не винаги може да се прояви при прилагане на терапевтични дози от конвенционалните форми. Например, невролептици упражняват тяхната първична антипсихотично и dofaminoblokiruyuschee действие в много ниски концентрации. Последното ниво на ефект па рецептор е невролептици в концентрации от 10-7-10-9 М. В същото време, техните мембранно-свойства са открити в много по-високи концентрации. Ето защо, в целия организъм към проява на тези характеристики се изисква значително количество натрупването на наркотици. Тези обстоятелства membranotronnoe действие на психоактивни вещества в неспецифичен спектър от техните ефекти.
Проведен сравнително проучване също така посочва неяснотата, разнообразието на obscheugnetayuschee действие на наркотици. Какво обикновено се приема като седативен ефект, татко всъщност е съвкупност от няколко различни ефекти. Или по-скоро, няколко събития, на молекулярно ниво, може да доведе до еднакви или сходни ефекти върху целия организъм. Очевидно, амортизиране и стимулиране ефекти на лекарства не зависи от един, а няколко молекулни механизми. И това допринася за развитието на различен от спектъра на фармакологично действие.

Всъщност, ако въздействието върху структурата на мембраната, йонни канали, активен транспорт на йони дава някои общи депресиращо странични действащи вещества, изисква намиране на разликата в ефектите на хипнотици и антипсихотици. Всички мембрана ефект изразена в хипнотичен слаба от neyroleptikov- активни техните концентрации се различават в повечето случаи 10-100 пъти. Независимо от това, на нивото на целия организъм приспивателни имат по-изразен седативен ефект, отколкото много антипсихотици (trifluperazin, тиопроперазин, трифлуперидол и др.). Това показва, че разликите в obscheugnetayuschee действие на две групи от лекарства. Последните изследвания на механизмите на антиконвулсантни и седативни ефекти на барбитурати, откриването на специфични места на свързване им в комбинация с GABA рецептор в мозъка частично обясняват тези различия. Може да се предположи, че obscheugnetayuschee на барбитурати е резултат от множество ефекти на молекулярно ниво, включително въздействието върху мембраната и свързване към рецепторния комплекс специфичното.
Успокоителен действие на някои антипсихотици също извлича няколко молекулни реакции: ефекти върху мембрана йонни токове, алфа1-адренорецепторен блокада, Н1-хистамин, С2-серотонин рецептори и други.
Това показва, трудността да образува добър спектър на активност на психотропни лекарства, които отразява взаимодействието на много молекулни ефекти на тези вещества, включващи редица мозъчни структури и системи.