В многостепенен процес на карциногенеза - онкология общо

Видео: Chuprova Семинар MG"Ролята на забраната за процеса на разработване lichnosti.Psihoanalitichesky поглед"

ГЛАВА 2
Съвременни концепции на механизмите на карциногенеза

Идеята, че карциногенеза включва различни стъпки, се препоръчва най-рано на 40-те години на базата на произведения по кожата на тумора индукция [Беренблум I., 1974]. Качествените характеристики на феномените на започване и популяризирането на канцерогенеза модел епител на кожата на мишки е било дадено през следващите две десетилетия. През последните години, постановка канцерогенеза е показано в модели на експериментална карциногенеза на черния дроб, на пикочния мехур, червата, матката и много други органи ин виво експерименти и ин витро [Turusov VS, Koblyakov VA, 1986].
Основните разпоредби на канцерогенеза модела на два етапа могат да бъдат обобщени, както следва:

Видео: главен онколог AL Pyleva даде своите коментари за ситуацията с болни от рак анестезия

1. влияние един инициатор или един промотор е недостатъчно, за да индуцира тумори;
2. действие инициатор и организатор не се припокриват във времето;
3. Тумор честота се увеличава само ако промоторът е валидна след инициатор, а не обратното;
4. интервал между излагане на инициатор и промотора не засягат крайния честотата на тумори;
5. Тумор честота зависи само от дозата инициаторът.

Според тази концепция, по време на карциногенезата на I етап (иницииране) необратими нарушения генотипа на нормална клетка, поради това отива в предразположен към трансформация (латентна клетки). По време на етап канцероген започване или активен метаболит взаимодейства с нуклеинови киселини (ДНК и РНК) и протеини. Повреда в клетката може да има генетична или епигенетични в природата. Чрез разбиране генетични промени всички модификации в ДНК последователността или на броя на хромозоми. Те включват увреждане или ДНК прегрупиране на първичната структура (например, генни мутации или хромозомни аберации) или промени в броя на копията на гени или хромозомна цялост.
През последните години, след откриването на онкогени е инсталиран очевидно важна стъпка в многостепенна канцерогенеза. Установено е, че при рак на гърдата, индуциран при плъхове нитрометилуреа (NMU) съдържа активни трансформиращите гени Он Ras [Sukumar S. и сътр., 1983]. Преобразуване онкогени са открити в ДНК на рак на кожата клетки в мишки, индуцирано DMBA и ТРА фибросарком, индуцирана от 3-methylcholanthrene.
В процеса на hepatocarcinogenesis индуцира в плъхове 3-метил-4-диметил-laminoazobenzolom повишена експресия на прото-онкогени Ras и тус, които могат да показват тяхното активиране и участие във формирането на карциноми. В бъбречните мезенхимални тумори предизвикани в плъхове Megillah (метоксиметил) нитросамин намерени активирани K-Ras и N-Ras онкогени. Получават доказателство gelstva активиране на прото-онкогени в ин витро системи [Seitz JF, Knyazev PG, 1986].
Много изследвания са надеждно показват, че никой не участва в неопластичен трансформация и ансамбъл онкогени се появи да се определят различните етапи на този процес. За трансформация, например, Oncogene V-ха-Ras изисква две стъпки, за да "безсмъртни" предварително неопластични клетки DES-4 Syrian хамстер стават неопластични, докато нормалните клетки могат да изискват три или повече стъпки за неопластична трансформация [Barret J ., 1985]. Това онкоген maligniziruet първичен диплоидни фибробласти от хамстер, само ако клетките са предварително излагане на химичен канцероген обезсмъртени.
Активирането на прото-онкогени и тяхното превръщане в онкогени могат да се появят по различни начини, и точните механизми, чрез които този процес се извършва канцерогенни агенти не е напълно описани. Един от възможните начини за активиране на прото-онкогени (по-специално, химични канцерогени) може да бъде ДНК хипометилиране, т. Е. намаляване на нивото на 5-метилцитозин. Важно е, че ДНК хипометилиране в животински тъкани се увеличава с възрастта и може да доведе до спонтанно деаминиране на цитозини ДНК придружено от превръщане на 5-метилцитозин да тимин, последвано от преходи (5-метилцитозин: гуанин, тимин, аденин). Тъй като тези базови двойки замествания могат да се натрупват с остаряването, този механизъм може да бъде от съществено значение за увеличаване на честотата на спонтанни тумори възраст. Това ще бъде особено ефективно, ако съответните контролни гени стават hypomethylated. Дори частично хипометилиране генни регулаторни области (промотори, енхансери) ще се увеличи вероятността канцерогенно действие на ДНК може да доведе до неопластични ефект индиректно чрез активиране на онкогени [Nyce J. и сътр., 1983]. Според авторите, ако "старите" ДНК hypomethylated, по-малките мутации, предизвикващи Хипометилирането, може да са необходими за преодоляване на регулаторната праг.
Насърчаване фаза на карциногенеза, за разлика от етапа на иницииране, обратим, поне в началото на неопластично процес. През промоция инициира клетка придобива фенотипните свойства на трансформираната клетка в резултат на променената генна експресия (епигенетични механизъм). Въпреки това, тумор индукция трябва да е относително дълъг и непрекъснато излагане промотор [Беренблум, 1974].
Организатори са с разнообразен ефект върху клетките. Те засягат състоянието на клетъчните мембрани с промотори специфични рецептори, по-специално активиран мембранен протеин киназа С и увеличаване транспорт geksozy- повиши активността на орнитин декарбоксилаза и производство poliaminov- засегне клетъчна диференциация и инхибират клетъчно-клетъчна комуникация [Slaga, Т., 1983].

Напоследък има доказателства способност промотори, особено ТРА, да индуцират увреждане на ДНК, придружено от: 1) образуване на свободен radikalov- 2) сестрински хроматиди обмен индукция 3) стимулиране на експресията на ДНК провирус някои ретровируси. TFA може да подобри функцията на някои от активирани клетъчни онкогени в различни етапи на канцерогенеза. Също има доказателство за способността на ТРА за индуциране на злокачествена трансформация на клетки, безсмъртна човешка онкоген. В този случай функцията на промотора TFA сътрудничи с функция за съживените онкоген на прицелни клетки.

Епидемиологичните наблюдения показват също, че канцерогенеза при хора е многоетапен процес. Предполага се, че ракът се развива от една клетка, която е в процес на злокачествена трансформация чрез серия от етапи. Ефект на екзогенни канцерогенни агенти изглежда променя скоростта, с която клетка се прехвърля от един етап към друг. Различни различни агенти могат да променят скоростта на многоетапен трансформация. Някои агенти въздействат селективно преходи предимно в ранните етапи на процеса на канцерогенезата, а други - най-вече в по-късните етапи.
Като част от канцерогенеза модел за многоетапно анализирахме някои епидемиологични данни за оценка на въздействието върху канцерогенност на възраст по време на експозицията [Ден Н., 1983]. Особено важно е дал параметри като времето след началото на експозицията, продължителност на действие, времето след края на експозицията и възрастта на индивида в началото на експозицията.
В случаите, когато средството се действа в ранен стадий на развитие на рак може да се увеличи и броят на клетките, които преминават през тези етапи. Но такива клетки трябва да преминат през всички следващи етапи, преди да стане ракови. нарастване на тумора честота, предизвикана от агент, след прекратяване на въздействието да се забави. Ако канцерогенен ефект върху по-късните етапи на канцерогенезата, отговорът на началото или прекратяване на въздействието ще бъде по-бързо. Примери, илюстриращи разпоредбите, посочени по-горе, могат да представят резултатите от наблюдение на пациенти, изложени на радиация или органна трансплантация. Така че, след сравнително кратък риск за рак на експозицията се увеличава само след 10 години и продължава да се увеличава постепенно в продължение на няколко десетилетия. Това е типичен пример на rannestadiynogo ефект.
В контраст, при пациенти, подложени на трансплантация на органи, на риска от развитие на неходжкинов лимфом се увеличава в следващите 6 месеца., Което показва, че [Ден Н., 1983] pozdnestadiynom агенти ефект.
От начина, по който рискът от рак варира в зависимост от възрастта в началото на първото излагане на канцерогенни агенти, както може да се види, той действа агент на ранен или късен етап. заболеваемост от рак в определена възраст, пропорционален на броя на лицата в тази възраст. Ефект върху честотата на рак на агент, който оказва влияние върху ранните етапи, това значително ще забави, както и отношенията между възраст и първите експозиция предизвикан излишните непредвидими рискове. Примери pozdnestadiynogo ефект може да бъде бързо увеличаване на честотата на рак на белия дроб с увеличаване на възрастта на първо излагане на арсен, и в определен риск от продължителността на експозицията мезотелиом, който се счита като например rannestadiynogo ефект на. Анализ на данните за смъртността от рак на белия дроб сред пушачите и бивши пушачи от различни възрасти доведе до заключението, че цигареният дим може да действа като агент и ранно pozdnestadiyny [Ден Н., 1983].
Трябва да се подчертае, че термините "ранни" и "края" канцерогенни вещества не могат да се разглеждат като аналози на всички събития в експеримента. Сред агентите, които обикновено се разглеждат като действащи в начален етап, има не само пряк ефект върху ДНК, но също така пречат на действието на екстрацелуларни инхибитори, които инхибират възстановяване на ДНК, стимулиране на пролиферация, което води до включване на повредената ДНК в генома. Допълнителни средства, действащи на по-късни етапи могат да бъдат не само промотор, но също АНТАГОНИСТИ хомеостатични механизми, като например имунния надзор, средства, които стимулират развитието на злокачествени клетки, както и някои други. Предполага се, че някои агенти при определени условия могат да повлияят на ранен или късен етап или в двете фази. Освен това, някои агенти могат да действат като rannestadiyny за един вид рак и как pozdnestadiyny - за друг. Ние трябва да имаме предвид, че термини като "започване", "Промоция", "ранна" и "късно" етап, само описват явления, а не механизмите на канцерогенезата. Всяка от тези стъпки включва множество механизми и различни събития, включително индукция процеси, подбор и др.

Видео: Modern Онкология в Украйна