Фактори на вътрешната среда на организма и канцерогенност - онкология общите

Предишните раздели обсъдени основните молекулни механизми на канцерогенеза. Въпреки това, по-значителна роля в осъществяването на процеса на многоетапно на развитие на факторите на тумор микросредата също играят инициирани и трансформирани клетки и контролни микросредата на тази система за регулиране на вътрешната среда на организма, особено на имунната и неврохуморален.
Тези въпроси, специално посветени на няколко глави от ръководството.
Фиг. 9 показва интегралната схема на канцерогенезата, отразяващи събития, настъпили на различни нива на злокачествено заболяване организация: на субклетъчно, клетъчно, тъканно и организъм.

Пролиферативна активност и нейното регулиране НА ТЪКАН

На пролиферативна активност на тъканта - един от водещите фактори, които определят чувствителността към maligniziruyuschemu канцерогени. В подкрепа на тази разпоредба ясно е видно от резултатите от множество експерименти, в които индуциране на клетъчна пролиферация води до повишаване на карциногенеза в целевата тъкан. Така, въвеждането на HMM или 1,2-диметилхидразин при плъхове, подложени на частична хепатектомия, черния дроб води до тумор, докато непокътнати животното, когато са изложени на тези канцерогени неоплазма тази локализация не се случи. Неспецифичното индуциране на пролиферативна активност в чревния епител, постижими наслагване чантата-шев, значително увеличаване на карциногенезата, индуцирана от DMH, и, като правило, тумори се развиват в областта на заваръчния шев.

9. интегралната схема на канцерогенезата.

При излагане на йонизиращо лъчение, тумор появи значително по-висока в тъкани с изкуствено стимулира пролиферация (частична хепатектомия, нефректомия, костни фрактури).
По този начин, репликация на ДНК, съдържаща активен прото-онкоген получена по време на клетъчното делене, е необходима стъпка на започване на карциногенеза и последващото разделяне под влиянието на пролиферативни стимули (както ендогенни и екзогенни) осигурява тумор клон развитие и в крайна сметка, злокачествен тумор.
Припомняме, че в загубата на скорост тяло възрастен формация и клетка фино балансиран. Това очевидно, определя продължителността на масата на органи и тъкани. В червата крипта скорост епителен делене на стволови клетки е висока, което съответства на ниска продължителност на живота на диференцирани клетки на чревния епител. В черния дроб, на същото място, където нормалната тарифа на разделение е много ниска, диференцирани клетки живеят за сравнително дълъг период от време. При регулирането пролиферативна активност, включващи различни фактори, сред които са водеща роля на растежни фактори, соматомедини, полиамини, chalones и някои хормони (растежен хормон, инсулин, естроген, глюкокортикоиди) [Okulov VB, 1981- Gelshteyn VI, 1981].
Канцерогенни вещества имат не само пряко въздействие върху клетката, което води до това, устойчиви вариация генотип, но също така и косвено чрез създаване на условия в организма, благоприятна за неговото оцеляване. Показано е, че дори преди откриваеми тумори в първите часове и дни след излагане на канцероген в тялото развиват дълбоки промени, за да гарантират, в крайна сметка, енергия и нуждите на процеса на трансформация пластмаса инициирана от клетката, в злокачествен тумор.

Сред тези промени предимно да бъдат споменати, нарушения на въглехидрати и метаболизма на мазнините, промени в нивото на биогенни амини в хипоталамуса, които засягат, наред с други неща, за хормон регулиране на клетъчната пролиферация, се променя имунитет [Dil'man VM и VN Anisimov 1983- 1987].
Канцерогени като 3-methylcholanthrene, DMBA, DMNA, DAN, HMM DMG ДДТ пестициди, общото излагане на рентгенови лъчи, защото сенсибилизация при праг плъхове хипоталамуса да инхибират естроген. В механизма на този ефект може да лежи канцерогени тяхната способност да променят значително нивото и съотношението на биогенни амини в хипоталамуса на плъхове. Някои от тях действат предимно върху допаминергичните и норадренергичния структура (ОМВА, DMH, Х. М. М.), а другата - на серотонинергичните (3-methylcholanthrene). Има косвени доказателства за ефекта на 2-AAF и ENM от активността на моноаминооксидазата. Значителен спад в нивото на катехоламините и серотонина в хипоталамуса се развива със закъснение след излагането на йонизиращо лъчение. Механизмът на действие на канцерогенни агенти в хипоталамуса праг чувствителност стероид хормон може да включва също и техния ефект върху рецепторите. При животни, изложени на химически канцерогени и радиация, има значителна дисфункция на системата хипоталамус-хипофиза-надбъбречна.
В различни модели на карциногенеза разкри, че плъхове преди развитието на тумори повишени толерантност към въглехидрати, нарушена регулация на секрецията на инсулин и соматомедин, в някои случаи, повишен холестерол и триглицериди в кръвта.

противотуморен имунитет

Тумор развитие на посветените, а след това на трансформираната клетка се случва на фона на много интензивен и много трудно система противотуморна защита на контрол. В тази система важно, заедно с всеки един от факторите заемат имунния надзор (специфичен антитуморен ефект) и естествен съпротива. В етап изпълнение, популяризирането и развитието на канцерогенеза много важна роля принадлежи на невроендокринната система, провеждането, в крайна сметка, регулирането на пролиферацията на туморни клетки и метаболитна подкрепа на растежа им.
С откриването на специфични анти-туморни антигени в началото на 50-те години и в следните почти 20 години за специфичен антитуморен имунитет се счита като основен (ако не е единственият) образува защитна реакция на организма към тумора. Това мнение е разработен в имунната наблюдение на понятието [Бърнет F., 1970]. Основните аргументи в полза на функцията на имунната наблюдение антитуморна са както следва:

1. голямата част от туморните клетки са антигени на тяхната повърхност, се разпознават от имунната система на гостоприемника;
2. признаване на променените компоненти на клетъчната повърхност води до мобилизация на имунните ефекторни механизми, които при определени условия елиминират туморните клетки или инхибират растежа им е дълъг;
3. Всички известни имуносупресори допринасят за развитието на рак (така че ефективно имуносупресия при пациенти, подложени на бъбречна трансплантация се придружава с увеличаване на честотата на злокачествени тумори приблизително 10-100 пъти);
4. при пациенти с първичен имунен увеличи 100-1000 пъти вероятността от развитие на злокачествени тумори;
5. индуциране на имунна недостатъчност (тимектомия, спленектомия) насърчава честа поява на тумори, особено туморогенен когато са заразени с вируси или туморна клетъчна трансплантация;
6. Всички химически канцерогени инхибират имунната реактивност;
7. прогресивна туморен растеж се придружава от намаляване на имунната реактивност, в резултат на инхибиране на Т-лимфоцити и В-системи;
8. при някои форми на рак латентен период съвпада с появата на имунен дефицит;
9. първичен рак на възникване на един вид допринася за друг тип на първичен тумор;
10. от активна или пасивна имунизация може да се постигне специфично съпротивление антитуморен;
11. с процеса на стареене, когато вторичен имунен дефицит се развива рак се среща много по-често, отколкото по-младите индивиди.

Въпреки това, през 60-те години, че се предполага, че имунната наблюдение едва ли е в процес на навлизане в еволюцията на opganizma на механизъм за защита от потенциално злокачествени клетки. Повечето от спонтанни животински тумори (и, евентуално, човешки), по-късно става ясно, че не съдържа строго тумор специфични антигени [Old L., 1981].
В литературата има съобщения, че имунна недостатъчност, не винаги се увеличава риска от развитие на тумори. Увеличаване на туморната честота при хора, изложени на имуносупресанти, ограничено до някои видове неоплазия (аденокарцином на белите дробове, първични тумори на рак канал на черния дроб и жлъчката, рак на пикочния мехур, рак на щитовидната жлеза, сарком на меките тъкани, лимфоми, левкемии, и евентуално цервикален тумор), докато не подобен доказателства за стомаха, дебелото черво, гърдата и бронхиалните [кукла R .. 1978]. Понастоящем водеща роля в имунната разпознаване и отхвърляне на раковите клетки се прикрепят към системата на неспецифичната резистентност антитуморна [Deichman IG 1984].
Концепцията на системата на природен антинеопластично резистентност е широк и не е ясно формулирано. Характеристиките на защитната система на организма срещу тумори, за разлика от специфичния противотуморен имунитет, са:

Видео: Вътрешният живот на клетката

1. неспецифично имунно разпознаване на туморни клетки;
2. готовност за незабавна реакция, която не изисква предварителна имунизация ( "спонтанна" цитотоксичност);
3. способността за неспецифично активиране;
4. липсата на "имунна памет".

Важно предимство на защитната система на организма е, че мощността му признание е много висока - тя "научава" наличието в организма дори единични туморни клетки. В същото време, за специфичното разпознаване от Т-лимфоцити от туморни клетки, носещи тумор специфични антигени праг трансплантация е над 105 клетки.
Реакцията на природен система устойчивост на туморни клетки, участващи предимно активирани макрофаги, естествени клетки убийци, естествени цитотоксични клетки, неутрофили, естествени антитела и редица хуморални фактори (включително тумор-некротичен фактор, интерферон, както и редица произведени от Т-лимфоцити интерлевкини), регулиращи и лизиране прицелни клетки. Важно е да се подчертае, че в нормалната работа на системи за специфично и неспецифично антитуморен имунитет вероятността за оцеляване на отделните трансформирани клетки ин виво е много ниска. Тя се издига в някои вродени имунодефицитни заболявания, свързани с нарушена ефекторна функция на природен резистентност, влиянието на имуносупресивни агенти и стареене.

По този начин, наличните данни показват дълбока промяна в различните части на невроендокринни и имунната системи, разработване под влияние на различни агенти в ранните етапи на канцерогенеза и улеснява етапа на изпълнение на промоция на канцерогенезата. Както е показано в различни експериментални модели, нормализиране на някои от тези промени, например с помощта на имуномодулатори Thymalin и egshtalamina, антидиабетно бигуанид (фенформин и буформин), невротропно дифенилхидантоин и DOPA лекарства и други прилага веднага след експозиция на канцерогенни или едновременно с това, значително инхибира индуцирана карциногенеза и спонтанно развитие на неоплазми [Anisimov VN 1987].
В тази глава обсъжда накратко молекулярните механизми, които допринасят за канцерогенен ефект на различните съединения, обикновено в човешкото околната среда. Взаимодействието на организма и канцерогени проследено след верига от събития, завършващи появата на злокачествено заболяване.
По-голямата част от канцерогенни вещества, влизащи в тялото, спонтанно или под влиянието на ензимни системи образува електрофилни метаболити, които се свързват ковалентно с нуклеофилни центрове на клетъчни компоненти, включително информационните макромолекули. В резултат на това взаимодействие комплекси се образуват в последните нуклеобази електрофилни метаболити на канцерогени и - адукти на нуклеинови киселини. Структурата на адукт зависи от структурните характеристики на канцерогенни метаболити и локализиране на атомите в нуклеобазите присъедини с тях в реакцията. Част адукти могат да имат други допълнителни свойства, отколкото съответния нуклеобаза. В случай, че ензимите не ще премахне адукт на ДНК, което води от своя репликация може да възникне мутации или от точка, която е характерна за адукти с крайни метаболити прости алкилиращи канцерогени или смяна тип конструкция или поради нарушение на ДНК структура в образуването на адукти с крайни метаболити канцерогенни агенти на по-сложна структура. В резултат на мутации, намиращи се в кодиращата или регулаторни региони на генома на клетката мишена може да бъде отделен кодон нарушаване на генната функция, която ще доведе до значителни промени в аминокиселинните последователности на протеините, техните структури и функции. Най-значителен в канцерогенност започване на мутации в кодони на някои локуси на протоонкогените, тъй като това може да ги накара да функционира като онкогени. Изразяването на онкогени онкобелтъци води до специфично взаимодействат с вътреклетъчните цели. Това води до задействане на каскада от молекулните процеси, които водят до злокачествена трансформация на клетките. Онкопротеини целеви действия могат да бъдат, от една страна, клетъчно мембранни рецептори, ефектори на митогенни сигнали, както и ядрени протеини, които регулират транскрипцията клетъчната ДНК. От друга страна, онкобелтъци себе си може да имитира митогенното сигнал инициирана от предоставянето на независима клетъчното делене без участие на фактори на растежа.
Процесът на преобразуване на нормална клетка в многофазен рак както на молекулярно ниво и на нивото на фенотипа клетка. Този процес не се контролира от един онкоген и каскада от онкогени действа съвместно. Очевидно онкобелтъци функции сътрудничество дава възможност на населението на трансформирани клетки, за да се противопоставят на системата за защита на организма.
Канцерогени не само предизвикват постоянни промени в генотипа на клетки, но също така имат разнообразна ефект върху тъкан, орган, и нивата на организма, в някои случаи създават благоприятни условия за оцеляването на трансформираната клетка и последващо нарастване на тумори и професията. Тези условия са резултат от дълбоки функционални нарушения на невроендокринни и имунната система. Някои от тези промени могат да варират в зависимост от характеристиките на канцерогенни агенти, които могат да се дължат, наред с другото, на разликите в техните фармакологични свойства. Най-честите реакции са канцерогенни, от съществено значение за появата и развитието на тумор се промени в нивото и съотношението на биогенни амини в централната нервна система, особено в хипоталамуса, които засягат, наред с други неща, хормонално медиирани повишаване на клетъчната пролиферация, и разстройства на въглехидрати и метаболизма на мазнините, промяна на функциите на различни части на имунната система.
Трябва да се подчертае, че много от карциногенеза връзки споменати по-горе са хипотетично, тъй като наличието на други строго се оказа само за някои модели на растежа на тумора. Ето защо, се опитва да приложи отделните факти, получени при изучаване на действието на канцерогенен агент, естеството на общи закони, до голяма степен неоснователни.
Очевидно е, че по-нататъшното развитие на теоретични и експериментални онкология ще се инсталира като общи механизми на канцерогенезата, общи за всички агенти, и разполага с присъщата сила само някои канцерогени. Поради това е вероятно, че някои от най-дискутираните в тази глава, промени в клетката и тялото, свързани с действието на канцерогенни вещества, не могат да бъдат пряко свързани с канцерогенеза.