На ремонт на ДНК увреждане, причинено от канцерогени - обща онкология

Поправяне на ДНК увреждане, причинено от канцерогени
И нейната роля в канцерогенезата

Прегледахме кратко метаболизма на канцерогенни вещества в биологични системи и тяхното взаимодействие с генома на клетката. Значението на изучаване на тези явления е очевидно, тъй като с оглед на теорията на молекулярно-генетични рак и много онкогени концепция разрушаване на структурата или функцията на генома, различни канцерогенни фактори, причинени от химическата и физическата природа, могат да бъдат причина за трансформирани клетки. Канцерогени произвеждат генетични промени на ниво ген (генна амплификация, пренареждане, физиологични разстройства ДНК метилиране и активиране на прото-онкогени) и хромозоми (хромозомни аберации, анеуплоидни). Най-мотивирано със съвременни позиции, е концепцията за онкогени, която твърди, че появата на клетки с изрично променен генотип е резултат от канцерогенови предизвикан точкови мутации. В действителност, почти всички известни канцерогени мутагенен ефект. От друга страна, по-голямата част от мутагенни вещества е канцерогенна активност. Тежък аргумент, свидетелстващ за ключовата роля на мутации в трансформацията на нормални клетки в тумора, са доказателства, че заместването на единичен нуклеотид в прото-хора и животни могат да ги накара да функционира като онкоген в някои случаи, последващо злокачествена трансформация на клетки [В. Singer, Grünberger D., 1983].
Сред различните класове на канцерогени общи и представляват реална опасност за хората и НС са редица други алкилиращи средства [Bartsch Н., Montesano R., 1984]. От всички увреждането на ДНК те причиняват най-голямо внимание включва образуването на 06-alkylguanine, тъй като по време на синтеза на ДНК, може да образуват двойка с тимин вместо цитозин, която е комплементарна на гуанин. Това, от своя страна, може да доведе до мутации, което е експериментално потвърдени. Появата на 04-метил-тимин в реплициращи резултати ДНК в двойки с образуване на гуанин, не комплементарна на родителски пиримидин - тимин, и също причинява мутантите [С. Лихачов A. J., 1987]. Той открил в последните години, молекулярен механизъм на мутагенно действие на алкилиращи средства е сериозен експерименталната обосновка за ролята на точкови мутации като един от основните явления на молекулно-генетични теорията на рак.
Накрая следва да се отбележи, че цитостатично и антитуморен ефект - hloretilnyh нитрозоурейни производни, като 1,3-бис- (2 х Loreto) -1 -nitrozomochevina, 1 - (2- хлороетил) - 3 - циклохексил - 1 - нитрозоуреа 1 - (2-хлороетил) - 3 - (4 - метил) - 1-циклохексил -nitrozomochevina също извършва чрез алкилиране на гуанин О6 атом ДНК [Ролята на циклични ..., 1986].
По-малко проучени възможни механизми на канцерогенно действие на други класове химични съединения, които могат да бъдат приписани на голямо разнообразие и сложност на вредите, които те причиняват в клетката. Адукти от него с основи на ДНК могат да причинят мутации тип конструкция смяна, причинени от тях в резултат на промени в ДНК конформация или чрез други механизми [Singer W., Grünberger D., 1983].
Въпреки това, той е добре известно, че контактът на организъм с канцерогенни агенти и със сигурност вреди, произведени от тях в генома не винаги водят до злокачествени заболявания. Клетката има сложна система ремонт ДНК щети, причинени от широк спектър агенти двете химическата и физическата природа, включително канцерогени [С. Лихачов A. J., 1987]. Очевидно е, че ефективното функциониране на системата и дава възможност да се поддържат нормални генотип клетки, въпреки постоянната експозиция на канцерогени.
Напоследък интензивно изследван молекулярните механизми на възстановяване на ДНК, щети, причинени от канцерогенни агенти от различно естество.

Най-добре проучена механизмите на ДНК възстановяване на щети, причинени от Народното събрание и други подобни по характер взаимодействие с него, алкилиране канцерогени. Оказа се, че механизмите за възстановяване на ДНК на бозайниците в основата си е същият, както при бактериални системи. В същото време клетките са относително дълъг живот видове, като например човек, имат по-ефективна система за възстановяване на ДНК, отколкото, например, клетки, съответстващи на мишка и плъх тъкани [С. Лихачов A. J., 1987 г. Придобита Moptesano R. и сътр., 1985].
Важен етап в поправката на ДНК бази, алкилира на азотните атоми е тяхната рязане (ексцизия). Ензими, произвеждащи изрязване, се разделят на две основни групи: гликозилаза, нарязани чрез комуникация с подходяща база и деоксирибоза нуклеази, ДНК нишка, която се нарязва на фосфодиестераза разцепване връзки, съседни на повредената част. След екзонуклеазна апуринова нарязани (или apyrimidine) част. След това ДНК полимераза запълване на получената разлика в ДНК веригата, съответстваща деоксинуклеотид допълва тази на противоположната верига. Накрая, на целостта на ДНК на веригата на фосфат възстановява polinukleotidligaza [С. Лихачов A. J., 1987].
Поправяне 06-Мег се носи от един напълно различен механизъм: нейният метилов група се прехвърля към цистеинов остатък на ензима O6- alkylguanine-ДНК - alkyltransferase (АТ) [С. Лихачов A. J., 1987], в резултат на ензима S-метил цистеин, образуван.
Когато такава ДНК ремонт гуанин а освобождава и неговата цялост не е нарушена. За разлика от много други ензимни системи, АТ не се регенерира след прехвърлянето на метиловата група [С. Лихачов A. J., 1987]. Повечето от ензима, съдържаща се в клетки, характеризиращ се с ремонт висока ефективност О6-Мег.
По същия начин, ремонта се извършва редица други 06-alkylguanine ДНК, макар и с намалена ефективност. Въпреки това, АТ не участва в ремонта на други метилирани или етилираните ДНК бази, както и О-метилиран РНК в MEG. Поправяне 04-alkiltimina ДНК осъществява очевидно различен ензим, специфичен за този адукт, но чрез същия механизъм. По същество това е същото ремонт механизъм метил фосфатни групи от веригата на ДНК [С. Лихачов A. J., 1987 г. Придобита Moptesano R. и сътр., 1985].
Може да се види, че след отстраняването на ДНК 06-alkylguanine и 04-alkiltimina вероятно и определяне мутагенни и канцерогенни ефекти на тези средства става без репаративна ДНК синтез, че активността на такива ремонт може да се прецени, или чрез увеличаване на неговото съдържание на гуанин ( или, съответно, за да се намали концентрацията на алкилирани бази), или чрез образуване на ензима S-alkiltsisteina ремонт. Следователно, интензитетът на непредвидено синтез на ДНК, която обикновено се оценява чрез включване на белязан тимидин в нея, може да се използва, когато са изложени на алкилиране офиси дистрибутори само като мярка за възстановяване на ДНК, без директна връзка с мутагенеза процеси на карциногенеза и техните антитуморен ефект.
Имайте предвид, че устойчивостта на туморните клетки да цитостатично действие hloretilmochevin силно зависи от активността на: отстраняване хлороетил група 06 атом гуанин този ензим предотвратява образуването на напречни връзки и следователно цитостатичен ефект [Ролята на циклични ..., 1986].
Много по-малко се знае за механизмите на възстановяване на ДНК, преоборудване канцерогени, принадлежащи към различни химични класове. Все още не се характеризира с ензимни системи, които произвеждат ДНК възстановяване щетите, причинени от тях. Очевидно е, че тези агенти индуцират конформационни промени в ДНК са признати и отстраняват нуклеолитична по-сложна система, отколкото в неговите щети прости алкилиращи средства. Вместо това, тази система е подобна на тази, която инициира отстраняване на ДНК пиримидинови димери - продуктите ултравиолетово облъчване, когато ремонт, когато всеки от димери отстранява няколко десетки съседни нуклеотиди. Сложността ремонт изследване ДНК се състои във факта, че тези канцерогенни съединения могат да бъдат превърнати в множество реактивни метаболити способни да се свързват към различни компоненти на ДНК и образуват различни адукти, които могат или не могат да бъдат субстрати за ремонт ензими [Singer W., Grünberger D., 1983].
По този начин, анализът на експериментални наблюдения показва ясна корелация между образуването и поправка на ДНК текс или други модификации, причинени от химични агенти, от една страна, и тяхното мутагенни и канцерогенни мощността - от друга страна, само по отношение на монофункционални алкилиращи съединения. Ние все още знаем малко за това какво точно да причини увреждане на ДНК и мутация, която - злокачествена трансформация на клетките. Установяване на своето естество могат да бъдат отнесени към една от основните задачи на теоретичната онкология. Това, от своя страна, ще стимулира изучаването на механизмите за възстановяване на ДНК - процес на осигуряване на правилното функциониране на клетките. Познаването на същността на този процес, освен очевидната теоретична стойност, може да се намери практическо приложение. Още в ин витро тестове, чрез измерване на ефективността репаративна синтеза на ДНК, или когато са изложени на НС, активността AT, селекция се извършва рискови групи сред лицата, които имат контакт с канцерогени. Всичко това, както и реална възможност за промяна на ефективността на възстановяване на ДНК от външни влияния [Лихачов, AY 1987] създадат условия за развитието на основани на доказателства подходи за първична профилактика на ракови заболявания и за подобряване на ефективността на химиотерапията.