Фармакокинетични лекарства взаимодействие взаимодействие - клинична фармакология

глава 9
Лекарствени взаимодействия
Чрез взаимодействие се разбира медикаменти ефект промяна на един или няколко лекарства едновременно или предварително прилагане на друг (или други) лекарства. Взаимодействие на лекарства може да бъде много полезно и да доведе до повишен терапевтичен ефект, или за предотвратяване и смекчаване на странични ефекти и усложнения на лекарствената терапия. В други случаи, взаимодействието на лекарствени вещества може да доведе до нежелани и понякога опасни последици - намаляване на терапевтичния ефект, засилване на ефекта на токсичност и странични, включително смърт.
Едновременното назначаване на няколко лекарства става все по-широко се използва в медицинската практика. Това се дължи, от една страна, на факта, че много болести са лекува най-ефективно, когато се използва на няколко лекарства и, на второ място, фактът, че много често лекарят трябва да се справят с пациенти, страдащи от същото време редица заболявания, които трябва да бъдат лекувани с помощта на различни лекарства.
Необходимостта и полезността на рационално полилекарства сега е извън съмнение. Въпреки това, проучванията през последните години показват, прекомерното лекари едновременно прилагане на големи количества наркотици.

фармакокинетични взаимодействия

Медикаменти могат да взаимодействат един с друг на всеки етап от тяхното преминаване през човешкото тяло: засмукване във фазата транспорт в процеса на метаболизъм и екскреция.
Резултатът е промяна в фармакокинетични взаимодействия на активната част от лекарство, действащо върху специфични рецептори в чувствителни към него органи и тъкани.

всмукване

Лекарствени взаимодействия могат да се появят още през ги поставят в организма и да доведе до промяна в тяхното усвояване или всмукване.
Терапевтична стойност може да се променя, тъй като скоростта и пълнотата на резорбцията на лекарства. Промените в скоростта на абсорбция е особено важно в остри ситуации, когато трябва бързо да се получи пик на активност и максимален ефект на лекарството. При лечението на хронични заболявания, от степента на абсорбция не играе голяма роля.
Промени в пълнотата на абсорбцията на лекарството винаги е от голямо значение, тъй като те влияят на отношенията между инжектираната доза на лекарството и концентрацията му в мястото на действие.
Абсорбцията на лекарството в стомашно-чревния тракт може да се променя други лекарства, ако те си взаимодействат с лекарствената субстанция химически промени киселинността на съдържанието на стомаха и червата засягат преминаването на съдържанието на храносмилателния тракт или променят неговите флора. Ние разлика между лекарства, които инхибират и стимулират усвояването на лекарства.
Най-значително малабсорбция на лекарства може да възникне в случаите, когато лекарството се свързва или се превръща в неразтворим под влиянието на други лекарства. Например, тетрациклини чрез взаимодействие с някои ди- и тривалентни катиони (Са ++, Al +++, Fe ++, Mg ++), за да образуват комплекси, които на практика не се абсорбират. Смукателен metitsiklina доксициклин и почти напълно потиснато чрез едновременното използване на железен сулфат. Други железни препарати са по същество нарушават абсорбцията на тетрациклиновите антибиотици.
На клиничното значение на това явление може да се съди от резултатите от един от епидемиологични проучвания, при които изследването предписване е установено, че около 5% от пациентите, получаващи тетрациклини, едновременно като антиацид препарати, съдържащи двувалентни катиони. Ако приемем, че антиациди, пациентите често се без рецепта, а след това тази цифра може да бъде значително увеличен.
Известно е, че холестирамин намалява абсорбцията на триметоприм, * клиндамицин, цефалексин, тетрациклин, тироксин.
Увеличаване или намаляване на съдържанието на стомаха и червата киселинност може да доведе до промяна на йонизация на молекули, лекарства и тяхната разтворимост в липиди, и следователно до промяна на абсорбируемост на веществата. Фактът, че чревната стена е липидна мембрана, най-лесно се пренебрегват профсъюзи, високо съдържание на мазнини-разтворими вещества. Ето защо антиациди, повишаване на стомашното рН, което води до повишаване на йонизация на кисели лекарства, водят до намаляване на тяхната разтворимост в мазнини и бавна абсорбция. Антиациди способност да инхибира абсорбцията на лекарства показан за лекарства, такива като орални антикоагуланти, някои сулфонамиди, нитрофурантоин, салицилати, фенилбутазон. Този ефект на антиацид е достатъчно да предотврати напълно седативните ефекти на пентобарбитал, когато се използва в обичайните терапевтични дози. Известно е, че натриев бикарбонат, промяна на рН на стомашния сок, инхибира абсорбцията на тетрациклин. Същият резултат се получава чрез инхибиране на секрецията на стомашна киселина под влиянието на циметидин. Според някои съобщения, циметидин намалява усвояването на ампицилин, триметоприм и сулфаметоксазол.

Някои влияние върху степента на абсорбция на лекарства, в частност бавно или непълно абсорбира (дигоксин, тетрациклин), могат да се осигурят средства, действащи върху подвижността на стомашно-чревния тракт. Такива агенти като антихолинергични средства, лаксативи и антихолинестеразни лекарства, повлияващи времето за преминаване през стомашно-чревния тракт слабо проникване трансмукозни препарати, могат значително да променят пълнотата на тяхното усвояване, и по този начин техните терапевтични ефекти.
В някои случаи, ефектът от лекарството може да бъде засегната от промени в чревната флора, причинени от други лекарства. Например, антимикробни средства може значително да намали синтезата на витамин К от чревни микроорганизми и по този начин усилване на ефектите на перорални антикоагуланти.
Трябва да се отбележи, че някои от фактите, установени малабсорбция на наркотици в съвместната им прилагане към настоящия момент не може да се обясни.
Известно е, че фенобарбитал значително намалява абсорбцията на гризеофулвин, но механизмът на този феномен е неясно. Ацетилсалицилова киселина при пациенти с ревматизъм, намалява абсорбцията на индометацин и диклофенак в стомашно-чревния тракт. PAS и изониазид значително инхибиране на абсорбцията на рифампицин.
Едновременно прилагане на лекарства може не само да доведе до един от тях всмукване промяна в ентерално, но също така и за парентерално приложение.
В анестетик хирургична практика обикновено се използва от комбинираното използване на локални анестетици и вазоконстриктори (епинефрин, норепинефрин, felypressin). Последното, чрез забавяне усвояването на местни анестетици се увеличи продължителността на анестезията. Аналгетици използвани при инфаркт на миокарда, намаляване на пълнотата и скоростта на абсорбция на дигоксин и дизопирамид.
В случаите, когато е необходимо да се ускори абсорбцията на парентерално приложение на употребата на наркотици хиалуронидазен ензим. Хиалуронидазен, depolimerizuya inoglia - хиалуронова киселина улеснява бързото разпространение на лекарство се прилага подкожно на голяма площ и по този начин значително се ускорява абсорбцията му. В допълнение, известно е, че кофеинът и хидроксифенил-butazon повишава абсорбцията на пеницилин и pivampitsillina. Последният се абсорбира по-бързо от metoklopamida за кандидатстване.

разпределение

Парентерално или в лекарствата абсорбира главно в кръвта и се извършват от притока на кръв през тялото. По този начин скоростта и степента на разпространение на наркотици в организма, както и за тяхното изхвърляне, е силно повлиян от кръвния поток, което зависи главно от сърцето и тонуса на кръвоносните съдове. Естествено, лекарства, които променят кръвен поток (сърдечни гликозиди, антихипертензивни средства, компресор, антиаритмично засяга автономни агенти и диуретици нервна система), може да повлияе на разпределението на други лекарства и, следователно, интензивността и продължителността на тяхното действие.

Връзка с влакна на кръвната плазма и тъкани

Някои лекарства, получаване в кръвта обратимо с плазмените протеини, които следователно са посочени като не-специфични рецептори. Част от лекарството, свързани с кръвни протеини, и е неактивен, докато неговото освобождаване не участва в образуването на фармакологичен ефект. Има лекарства, които увеличават или, обратно, намалява взаимодействието на протеини с други вещества. Много лекарства се свързват с плазмените протеини при 90-98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин, sulfadimethoxine). Ако пациентът едновременно с лекарството ще се друго лекарство с висок афинитет към същите неспецифични рецептори, това може да се случи изместване на първото лекарство от комплекса с протеина и по този начин да се повиши концентрацията му в кръвта в свободна, фармакологично активна форма, която може значително да увеличи както своята терапевтична ефикасност и токсичност.
Намаляване свързан протеин лекарство част 98-96% ще доведе до двукратно увеличение на концентрацията на свободния си форма кръв.
Способността на агенти, за да измести други лекарства от комплекса с протеин се увеличава с концентрацията и афинитета за албумин.
Няколко примера показват разпространението на това явление: клофибрат, салицилати, фенилбутазон, индометацин и oksifenilbutazon изместват от комплекса с протеина и fenindoin варфарин и по този начин усилват своето действие. Сулфонамидите, салицилати dikumarol и усилват действието на толбутамид и метотрексат.
Не само суровини, но и техните метаболити могат да изместват други лекарства от техните комплекси с протеини. Така метаболит, например трихлороцетна киселина - продукт на хлорал хидрат обмен.
За съжаление, само познаване на факта, че лекарствата се свързват с рецепторите неспецифични недостатъчни, за да се предскаже клиничното значение на взаимодействието им. Лекарства могат да бъдат свързани към различни плазмени протеини, които имат много свързващи места. Например, албумин има не по-малко от 10 такива обекти с различен афинитет към различни лекарства. Известно е, че насищането на сайтове за свързване на излишък лекарството се свързва с други не-специфичен рецептор. Така, преднизон и преднизолон свързващия глобулин метаболит, но способността на последната да влиза в комплекси с тези вещества се увеличава с постоянна им употреба. В този случай излишният материал се свързва с албумин.
Следователно, в комбинираната употреба на наркотици значителни промени в техните взаимодействия с неспецифични рецептори могат да се появят само в случаите, когато дните имат афинитет към същите места за свързване на същия протеин.
В момента известни примери за някои клинично значими лекарствени взаимодействия от този тип. Ако се използват заедно, и варфарин антикоагулант, фенилбутазон, има увеличение aktikoagulyantnogo Последният ефект. Същият механизъм в основата на възникването на кръвоизлив в пациенти с лечението на варфарин във връзка с клофибрат.
През последните години, се установява, че различни лекарства могат да променят свързването на някои тъкани на лекарства. Известно е, че дигоксин хинидин измества от неговите места на свързване в тъканите, включително миокарда. В резултат на това, нивото на дигоксин в кръвта се увеличава, а общият и бъбречния клирънс и обем на разпределение на лекарството се намалява. При съвместното прилагане на лекарства е възможно тяхното химическо взаимодействие, при което намалява активността на едно от лекарствата. Например, има намаление на ефективността на комбинираното използване на гентамицин с карбеницилин, тикарцилин, пиперацилин, ампицилин, метицилин, клоксацилин. Карбеницилин и тикарцилин инактивира аминогликозиди II и III поколение.
За невропатология важен е фактът на промяна кръвно-мозъчната бариера пропускливост в комбинирано използване на лекарства. Така, кофеин и проникване увеличение аминофилин в цереброспиналната течност на пеницилини в менингококов менингит. Подобен ефект се наблюдава при едновременна употреба на пробенецид с амоксицилин.

биотрансформация

Обикновено, лекарствения метаболизъм преминава два етапа. В първия етап лечение се превръща в метаболити, които могат да имат по-голямо, равно или по-малка фармакологична активност в сравнение с изходното съединение и имат различни фармакологични и токсикологични свойства. Във втори етап образува водоразтворими конюгати, които лесно се отделят. Биопревръщането се провежда с помощта на лекарство микрозомален чернодробни ензими, които активност могат да бъдат повлияни от друго лекарство, се прилагат преди или едновременно с първата.

ензимна индукция

Много лекарства могат да ускорят синтеза и повишаване на активността на ензими, които катализират превръщането на други лекарства, като по този начин увеличаване на скоростта на метаболизма на миналото. Техният механизъм на действие се отнася до способността да се свързва към съответния ензим (например цитохром R4b0). В резултат на индукция е да се намали времето на полуживот (t1 / 2) на лекарството. обратим процес Стимулиране metabolizma-: намаляване на полуживот, последвано от редукция на концентрацията на лекарството в кръвта след неутрализиране индуктор T12 заменя увеличение над нормалното ниво стабилно с възстановяване на лекарството в кръвта или неговия излишък.
Сред лекарства - индуктори на ензими, участващи в биотрансформацията на други лекарства, са най-проучен фенобарбитал, рифампин и фенитоин (дифенилхидантоин).
В повечето случаи това води до намаляване на фармакологичен ефект. Ефект на лекарства - индуктори на ензими на лекарствена терапия значително. За тялото не е безразличен, когато индуктори назначени и когато те отмени. В първия случай концентрацията на вещество, което ускорява превръщането падне под терапевтичното ниво, което води до загуба на неговия терапевтичен ефект. При отмяна на лекарства, предизвикващи ензими се увеличава концентрацията на лекарството в кръвта, което води до токсичните ефекти на лекарството.
Това е най-ясно се проявява ефекта на лекарствени взаимодействия, когато се комбинира с антикоагулантни ензимни индуктори. Ако, например, пациент, чиято съсирване на кръвта се поддържа при нормално ниво чрез прилагане на специфична доза на варфарин се предписва като хипнотично фенобарбитал (един от най-мощни индуктори на ензими), прилаганата доза на варфарин поради бързото му метаболизъм могат да бъдат терапевтично неефективни.
Съставите (1), ускоряване на биотрансформация на други лекарства (11)

* Данните не са достъпни.
Необходимо е да се увеличи дозата на варфарин значително да се получи желания ефект. При отмяна фенобарбитал метаболизма на варфарин се връща в първоначалното си ниво и повишаване на дозата може да предизвика кървене. На клиничното значение на този вид взаимодействие доказва от резултатите от един от специалните проучвания, че причина за 14% от случаите на кървене по време на приема антикоагуланти ензимна индукция, причинени от други лекарства.
Установено е, че индукция на ензими може да причини такива, обичайно използвани лекарства, такива като барбитурати, glutetimid, дихлоралфеназон, гризеофулвин, фенитоин, клофибрат.
Известно е също така, че ензими индуктори микрозомален окисление може да ускори метаболизма на ендогенните вещества. Така, фенобарбитал увеличава метаболитна трансформация на билирубин, витамин К и D. В този случай, това може да доведе до смущения на калциевия метаболизъм и спонтанни костни фрактури при пациенти в напреднала възраст и сенилни получават дългосрочни хипнотици, включително noksiron. Фенитоин ускорява метаболизма на кортикостероиди, тестостерон и тироксин. Направен е опит да се използва Индуктори препарати ziksorin по-специално, заболявания на черния дроб, неонатална жълтеница.
Един от най-мощните индуктори на лекарства е рифампицин което ускорява превръщането на редица лекарства, най-важните лекарства, такива като барбитурати, кумарини, орални контрацептиви.
Някои лекарства са в състояние да инхибират синтеза и активността на ензими, участващи в метаболизма на други медикаменти. В този курс във връзка с лекарства такива лекарства често значително забавя, което може да доведе до значителна промяна в тяхната ефикасност и поносимост.
В момента е известно, редица примери за този вид взаимодействия. Например, кумаринови антикоагуланти, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисулфирам, сулфафеназол инхибиране на метаболизма на фенитоин антиконвулсант и често водят до проява на неговата токсично действие.
Комбинираното използване на толбутамид и лекарства като фенилбутазон, кумаринови антикоагуланти и хлорамфеникол, може да доведе до това, че конвенционална терапевтична доза от толбутамид причина хипогликемия.
Известни смъртни случаи, докато назначаване пациенти azotioprina или 6-меркаптопурин, които се метаболизират от ксантин оксидаза и алопуринол, което инхибира този ензим. Циметидин инхибира метаболизма на варфарин и антипирин.
Способността на няколко лекарства наруши метаболизма на други лекарства понякога се използват в медицинската практика. Един пример за това е използването на дисулфирам за лечение на алкохолизъм. Това лекарство блокира превръщането на етанол до ацеталдехид стъпка, натрупването в кръвта, което причинява дискомфорт човек. По същия начин действа метронидазол и антидиабетични средства от групата на сулфонилурейни производни.
Инхибиране на биотрансформация на лекарство и други възможни в случаите, когато същите ензими, участващи в метаболизма на двете вещества. Въпреки това, ролята и значението на този вид конкурентни взаимодействия на лекарства за клиничната практика, докато напълно ясно.

Уринарна екскреция и жлъчна

Лекарствено взаимодействие, което води до промяна в тяхната ефикасност и токсичност може да се появи на етапа на изхвърляне от организма. Най-важните са два начина за премахване на лекарства от тялото: бъбреците и жлъчката, като отделянето на слюнка, след това, разпределението на светлина без значение. Теоретично, може да се предположи, че лекарства, които могат да бъдат изведени основно от бъбреците, ще блокират премахването на други лекарства с механизъм подобен освобождаване. Клинично значими примери на това взаимодействие е, че някои лекарства могат да нарушат друг избор повлияване или пасивна дифузия или активен транспорт.
Известно е, че само свободни, не-протеинови вещества се филтруват през гломерулите на бъбреците. Поради това, формулировки с ниско протеин свързващ или заместват други лекарства на комплекси с тях бързо се отделя от тялото. Лекарства, повлияващи бъбречната секреция или инхибират секреторна функция чрез блокиране на активен транспорт, или от самите секретирани и конкурентно инхибира активен транспорт на вещества.
Повечето лекарства са слаби електролити, и тяхната разтворимост зависи от степента на йонизация. Тъй като степента на йонизация на средата е силно повлиян от киселинността на разтвора, промени в рН, причинени от други лекарства, може значително да се промени лекарства за подбор.
Увеличаването на рН на урината при прилагането на натриев бикарбонат или намаляване на този параметър при назначаването, като аскорбинова киселина може да промени скоростта и пълнотата на разделяне на съпътстващо лечение. Чрез въвеждането на средства, причиняващи урината алкализиране може да подобри барбитурати подбор и салицилати, които се използват в практиката за лечение на отравяния с тези лекарства.
Много лекарства, по-специално органични киселини преминават от кръвта в урината през тръбната епител в една посока - активен транспорт, и могат да се конкурират за този маршрут. Така че, пробенецид (или etamid), секретиран от същия транспортна система като пеницилин значително намалява отделянето на последната. Пробенецид влияе екскрецията и други пеницилини (амоксицилин, тикарцилин, мезлоцилин), както и някои цефалоспорини. Отличителна например от взаимодействието на вещества апарат бъбречна ниво секреторен може да служи диуретици. Известно е, че повечето антимикробни средства (пеницилини, цефалоспорини, аминогликозиди, тетрациклини, макролиди, ванкомицин, сулфонамиди, нитрофурани, противогъбични), разпределени чрез гломерулна филтрация, и повечето от тях (пеницилини, цефалоспорини някои) - чрез тубулна секреция. В тази връзка, диуретици, в частност фуроземид, инхибират тубулна секреция на пеницилини и цефалоридин, удължава полуживота и увеличава тяхната концентрация в кръвта. Фуроземид намалява общия клирънс на гентамицин и хлорамфеникол, който се извежда от организма чрез гломерулна филтрация, по този начин тяхната концентрация в кръвта се увеличава, се увеличава риска от усложнения.
Трябва да се помни, че взаимодействието на лекарства на етапа на освобождаване от тялото може да предизвика странични ефекти, такива като системен орган и изолирано. По този начин, фенилбутазон, подтискане избор oksiatsetogeksamidina може да доведе до поява на хипогликемия при пациенти. амониев хлорид, подкисляване на урината на пациенти, получаващи сулфадиазин, води до образуването atsetilsulfadiazina който се утаява в кисела урина, и причинява увреждане на бъбреците
Някои лекарства, бъбречен клирънс което увеличава в кисела или алкални рН стойности на урина (влияние реабсорбция) на

Екскретира в жлъчни препарати попадат в червата и отново абсорбира или кръвна плазма, или в непроменена форма или под формата на метаболити (под влияние на чревните ензими, бактерии и други подобни. D.), разположен с изпражненията. Най-проучен екскреция в пеницилините жлъчните и цефалоспорини. Въпреки че делът на този тип на елиминиране е малка, тя все пак има стойност във фармакотерапията на черния дроб и жлъчните пътища лезии. Може да се използва за лечение на холецистит и холангит.
Всички видове фармакокинетичните лекарствени взаимодействия имат обща характеристика на - промяна на бионаличността на лекарства, т.е. размера на промяна на активното входа към специфичен рецептор, или времето за пребиваване в региона на рецептора ...