Психотомиметична агенти - фармакологична регулиране на психични процеси

Група психотомиметични средства (които често се наричат ​​халюциногени, психодислептици, психеделични и др.) Са комбинирани препарати с различна химическа природа, са способни в малки дози предизвикват психотични разстройства характер.
Въз основа на характеристиките на нововъзникващите психични разстройства, психотично агенти са разделени в две групи [Milstein, Спивак, 1971]:

1. причиняващи психотична, халюцинации (shizofreno- тях) нарушения, без да променя съзнанието - истинските халюциногени;

1. причинява психични разстройства на фона на виене на свят на различни видове.

Способността за индуциране на психотични разстройства е функция на спектъра на първата група от лекарства, ефектите, които произвеждат в малки дози, не засяга други физиологични функции на тялото. Именно тази група лекарства, се третира като строго психотомиметична.
Вещества от втората група обикновено се индуцира психични разстройства в дози, които имат общ токсичен ефект върху организма, счупи много от своите функции. Те включват антихолинергични средства (атропин и атропин вещества), антималарийни, хормони, сърдечни гликозиди и други лекарства. Трябва да се отбележи, че много от лекарствата при определени условия може да доведе до психични разстройства, включително и психоактивни вещества - стимуланти, невролептици и антидепресанти, лекарства допа, особено в напреднала възраст и деца на възраст, наличие на допълнителна инвалидизиращи фактор, мозъчни лезии. И все пак психотични разстройства под влиянието на тези лекарства се разработват епизодично, е сравнително рядко. В същото време, способността да се предизвика психотично психични разстройства е постоянна и основна последица от тяхното въздействие върху централната нервна система.
Въз основа на тези разпоредби Brawly, Duffield [1972] предложи няколко различни класификация психотомиметични агенти.

1. Лекарства с известна (nepsihotomimeticheskoy) фармакологична активност, което е необичайно високи дози или при нормални дози, но при пациенти със свръхчувствителност да причини токсични метаболитни реакции под формата на токсично увреждане на мозъка, придружени от психични разстройства. Психотомиметични активност на тези съединения не се дължи на профила на тяхната фармакологична активност, и промяна в метаболизма на мозъка или други тъкани. Тази група включва разнообразие от лекарства - сулфонамиди, антибиотици, хормони, сърдечни гликозиди, фенацетин, дисулфирам (Antabuse, teturam), метилов и етилов алкохол, промишлени отрови.
2. Веществото от втората група (delirianty) предизвика психични разстройства на фона на замаяност често от тип делириум без промяна на метаболитните процеси в мозъка. Тази група включва антихолинергици - атропин, фенциклидинът, проциклидин, бензтропин, trigeksifepidil делириум, и т.н. В допълнение, тези вещества могат да предизвикат сънливост, дисфория, възбуда, халюцинации опит, загуба на паметта ..
3. Същността на третата група (истинските халюциногени) индуцира психични разстройства поради профила на присъщата им невро-фармакологична активност. Те не са свързани с метаболитни нарушения и не са придружени от нарушено съзнание.

Диапазон на психотомиметични ефекти върху човешкото добре проучени [Stolyarov, Smithies 1964-, 1967 Anokhina Матвеев 1975-, 1976 г. Stoll, 1947 Стилман, Wilette, 1978]. За разлика от други групи от психотропни лекарства действат истинските психотично средство не е избирателна, което се отразява върху всички видове житейски опит, всички области на умствената дейност.

В психотомиметична действия могат да се разграничат няколко етапа;

1. вегетативни нарушения;
2. променят възприятията за илюзии тип metamorphopsia, обезцветяване недвижими predmetov- нарушение възприемане на времето;
3. психотични нарушения с халюцинаторни изживявания.

Въвеждане на LSD в изключително малки дози (1-2 скала на 1 кг телесно тегло) е в нормална характеристика модел на психоза. Той се предшества от период на вегетативни нарушения, които се развиват 30-60 минути след приемане на лекарството орално или 10-15 минути след интравенозно приложение. Следва да се отбележи световъртеж, главоболие, сърцебиене, повишено кръвно налягане, разширени зеници, изпотяване, треперене на клепачите, пръстите. След това, има първите признаци на психоза, които достигат своя максимум след 3 часа началото нарушени визуални цветове vospriyatiya- са склонни да предприемат необичайно яркостта, така да се каже извън обхвата на predmeta- обекти стават все по-видни, лицето -. Изразителни жестове - театър. Broken "тяло схема", понякога маркирани извънредно лекота в тялото. Metamorphopsia се появи, когато очертават и форма обекти са изкривени. Ускорено с течение на времето (понякога се забавя). Настроението е като цяло оптимистично.
На този фон, а след това се развива ярки зрителни халюцинации често фантастично съдържание, което може да се комбинира с слухова, тактилни халюцинации. Мисленето се забави, zatrudneno- маркирани изненада, нелогични асоциации. Може да се развие остра психоза налудно, тревожност, страх, депресия. Психозата е обикновено трае няколко (6-8) часа, понякога се наблюдават само за продължителен психоза, обикновено в присъствието на разстройствата предходните личността и психични разстройства.
Първото изследване се фокусира психотомиметична препарат, получен от мексикански кактус и Люин, наречен мескалин. Той се изолира в чиста форма през 1894 г. и синтезиран през 1919 г. Въпреки това, неговите психотомиметични свойства са относително слаби. Доза на мескалин, причинявайки психотично хиляди действие пъти по-големи от LSD. Само откриване през 1947 г. [Хофман, Stoll [Stoll, 1947 Хофман 1961] халюциногенни свойства на диетиламид на лизергиновата киселина (LSD-25 ДЛК) предизвика особен интерес в този клас лекарства в различни специалисти - химици, физиолози, фармаколози, психиатри , Той започна активен синтез и търсене на нови лекарства с психотично свойства. Те се използват главно за симулация на психоза, изследването на биологична субстрата на шизофрения и други психични разстройства. Тяхното използване за лечебни цели в процеса на психотерапия се практикува само в някои държави е забранен в СССР.
психомиметичните Химичната структура може да бъде назначен за различните класове вещества. Една класификация психотомиметична [Horibe, оп. от: Milstein, Spivak 1971] Въз основа на профила на химичната структура и механизмите на действие на лекарства на:

1.Andrenergicheskie А. Съдържащи индол

1. алкалоиди на моравото рогче,
2. производни на триптамин,
3. други алкалоиди.

Б. Не съдържащ индол
II. Антихолинергични (holinoliticheskie)

1. алкалоиди, съдържащи атропин,
2. синтетични наркотици.

III. Смесена група лекарства

Таблица. 8 показва примери на химическата структура на повечето известни psychotomimetics.
Психотомиметични спектър на действие е добре изследван в експеримента. В същото време той разкри най-характерните ефекти, които са в основата на развитието на специални тестове, чрез които можете да търсите психотично вещества изследват техните основни свойства. Психотомиметични: 1) предизвикване на необичайно поведение на животните (въртене, движение назад, акробатика, скачане, и т.н.) - 2) увеличаване на тяхната двигателна aktivnost- 3) нарушава конвенционалното производство refleksov- 4) увеличаване температура tela- 5) причина експанзия zrachka- 6). повишаване на сърдечната честота и dyhaniya- 7) намали консумацията pischi- 8) повлияе на гладката мускулатура на органи 9) променят сухожилни рефлекси [Brawly, Duffield, 1972- Jacobs и др., 1977 г. Otis и сътр., 1978].
Както в клиниката и при експериментални животни психотично (истинските халюциногени) може да доведе до пристрастяване, а това ги прави опасни за използване в клиничната практика, дори и за диагностични цели.
Полипептиди като потенциални психотропни лекарства
Полипептидите невропептиди все още не са намерили широко приложение като психотропни лекарства. Въпреки това, вниманието, отделено на тях през последното десетилетие, откриването на техните различни видове психо- и Невротропни дейност, правят подходящ кратък преглед на техните свойства. Има основание да се смята, че някои от тях частично тестван в клиниката ще бъде приложена на практика като ефективна антипсихотични, стимуланти памет, антидепресанти и психостимуланти.
Поводът за цялостно изследване на свойствата на някои пептиди psihoneyrotropnyh сервират след научни събития.
Таблица 8. Химическа структура психотомиметично

1. Откриването на опиатни рецептори и ендогенни лиганди за тях като ендорфини и енкефалини, които синтез вече е нов клас биологично активни вещества.
2. P Проучване вещество - Първо физиологично активен пептид, установена в сензорните нерви и много части на нервната система.
3. Откриване рилизинг хормон в хипоталамуса, които имат не само регулаторни свойства по отношение на жлезите с вътрешна секреция, но и определено влияние върху централната нервна система.
4. Идентификация на ефекти в централната циркулиращи пептидни хормони, като кортикотропин, соматотропин, вазопресин, пролактин [Ashmarin и сътр., Brooby 1978-, 1978- Mashkovsky, 1978- Lavretzky и сътр., 1979- фон Ойлер, Gaddum, 1931- Tacquet, марки, 1976 г. Brownstein, 1978].

Специфичната физиологичната роля на полипептиди, изолирани от нервна тъкан, все още не е ясно. Има основания да се предположи, че част от централната нервна система има няколко класа от неврони, които използват невротрансмитер, като полипептиди. В допълнение, пептидите играе модулаторна роля в мозъка чрез въздействие върху вида на локални хормони и причинява бавно начало и постоянни промени в невроните. Въпреки това, те могат да окажат въздействие върху функционирането на основните системи на невротрансмитер в мозъка. Не е изненадващо, следователно, че полипептиди са привлекли вниманието на изследователи като нов потенциален група вещества с neuropsychotropic дейност.
Специални изследвания с използване на специални групи от тестове са показали, че къси пептиди, най-вече на хипоталамуса освобождаване фактори thyroliberine, melanostatin, соматостатин, lyuliberin държат като антидепресанти или стимуланти в много тестове.

Така thyroliberin засилва ефекта на L-допа предизвикана агресия при животни и периоди възбуждане нарушена наркотични ефекти на барбитурати и алкохол, укрепена централно действие на серотонин, норепинефрин [Plotnikoff, 1974- Prange и сътр., 1974- Gonjet и сътр., 1975- Collu и сътр., 1977]. Освен това, спектърът на действие на всеки хормон има своите особености. Melanostatin, например, друг активен инхибиторен ефект на оксотреморин и резерпин, засилва ефекта на амфетамин и апоморфин. В спектъра на активност на соматостатина и lyuliberina представи транквилизиращо действие. Те намаляват спонтанна активност на животните, атенюиран аудиогенни припадъци.
В допълнение, много от полипептидите на мозъка, хипофизата и хипоталамуса хормони, техните фрагменти разкриват способността да се улесни живот, запаметяване, индуцира специални поведение, сексуални, хранителни, пиене поведенчески реакции [Ashmarin и сътр., 1978- Kruglikov и сътр., 1979- Lavretzky и сътр., 1979- комисари и сътр., 1981].
На базата на експериментални данни невропептиди опитва да използва в клиничната практика. Има съобщения за успешно използване на хипоталамуса освобождаващ хормони при лечението на заболяване, депресия, шизофрения, Паркинсон, смущения в паметта [Prange и сътр., 1974- Plotnikoff, Кастин, 1976 г. Клайн и др., 1977 г. Lipton и сътр., 1978].
Въпреки това, те не са широко разпространени в приетата мощност не е много изразен терапевтичен ефект, но също така поради тяхната комбинация от високо действие спектър на хормонална активност с психотропни свойства. Опитите да се намери най-близките по структура на пептиди, запазват психотропни свойства, но лишен от хормонална активност, не са били успешни. Повечето вазопресин производни разпознаване е намерил приложение при смущения в паметта, и гама-ендорфин при шизофрения [Rajewski и сътр., 1982 Kruglikov RI и сътр., 1983].
Въпреки сравнително големия брой произведения на невропептидите, голяма част от техния спектър на действие, механизъм на действие остава неясно. Остава достъпна селективност определение психотропно действие за всяка група peptidov- идентифициране връзки между действието и психотропни ефект на памет vnimanie- откриване корелации между химическата структура на полипептиди и комбинацията от характеристики на фармакологичното действие на психотропни, аналгетични и други ефекти.
Това е така, защото от тези проблеми ние разследвани редица къси пептиди, синтезирани в Института на органичния синтез академия на науките на латвийската ССР, Ленинградския държавен университет, Института по експериментална ендокринология и хормон Химия на СССР академия на медицинските науки. За проучване избрани само пептиди, които имат стимулиращ ефект върху централната нервна система. Направен е опит да се намери връзка между различни ефекти
тези пептиди, включително техния ефект върху паметта, на системите за медиатор на мозъка, невроналната мембрана. Сравнение провежда в четири групи от пептиди (Таблица. 9). Беше показано също няколко фундаментално важни разпоредби.
Първо действие спектър стимулиращ е двусмислени пептиди в различни препарати. Изглежда, като набор от фармакологични свойства, както и в отношенията си с системите за мозъка посредник. Отбелязва следните възможности за взаимодействие с допамин и норадреналин невротрансмитерни системи:
а) стимулиране две невротрансмитерни системи еднакво или с преобладаване на един от ефектите (thyroliberin, кортикотропин и техни фрагменти) -
б) стимулация на адренергичните и допаминергична инхибиране (taftsin) -
в) инхибиране на стимулация на адренергичните и допаминергичната система (С-краен фрагмент на гастрин melanostatin).
Таблица 9. химичната структура на изследваните полипептиди

Това е отразено в спектъра на активност на пептида. В фармакологични тестове стимулиращ ефект върху норадренергичната система корелира със способността да се подобри двигателни вещества индикативна дейност, потенцира ефектите на амфетамин, барбитурати намаляват наркотичен ефект, резерпин. Стимулиране на допаминовата система се открива в индуцирането на стереотипно поведение на животните в ротационен поведението на пептида прилага на главата на опашна ядрото на мозъка, усилване на ефектите на апоморфин, L-допа, халоперидол антагонизъм [Lavretzky и сътр., 1980, 1981].
Силно показателно сравнение на такива пептиди като thyroliberin, taftsin и С-терминален фрагмент на гастрин. Thyroliberine има доста изразени стимулиращи свойства. Той причинява вълнение двигателната активност на животни и техните реакции към стимули, и предизвиква въртене поведение, когато се въведе в главата на каудалното ядро. Thyroliberine потенциира ефектите на амфетамин, апоморфин, L-DOPA, отслабва хипнотични ефекти на резерпин.
В taftsina че е предварително известен само като стимулант на фагоцитоза, за първи път намерихме стимулиращо действие върху централната нервна система [Lavretsky, 1980, 1981]. Той се различава двуфазно: в първите 30 минути след прилагане разкри стимулиращ ефект върху поведението на животните, а след това идва леко успокоително действие с блока на двигателя, отслабва реакции razdrazhiteli- потенциране хипнотичен ефект. Когато се въвежда в главата на каудалното ядро ​​taftsin причинява въртене поведение или стойка асиметрия. Taftsin засилва и удължава ефектите на амфетамин и отслабва стереотип, апоморфин, и L-DOPA. Taftsin стимулира адренергичната и инхибира допаминергичните система на мозъка. Тези констатации са потвърдени и в други проучвания, авторите [Valdeman, Kozlovsky, 1981].
С-терминален фрагмент на гастрин има смесен тип на действие в ЦНС. За разлика taftsina този пептид има седативен ефект, което води до забавяне на ориентиране на двигателната активност на животните, значително намалява отговора на стимули, подтиска реакцията на страх и агресия. На този фон, и маркира някои признаци на възбуда животни. Когато се прилага пептид в главата поза асиметрия записва опашна ядро ​​на мозъка на плъхове с въртенето на главата и опашката на контралатералната страна, и като отделни въртене животните. Той инхибира ефектите на амфетамин, но засилва и се простира ефектите на апоморфин, L-DOPA и в същото време отслабва ефекта от халоперидол kataleptogennoe. Това лекарство потиска и стимулира адренергичните допаминергичните посреднически системи (Таблица. 10).
Интересното е, че възбуждащите ефекти taftsina блокирани от фентоламин, което им позволява да се свърже с ефекта на алфа адренергичните система на мозъка. Двуфазен ефект taftsina MO
Jet зависи от факта, че алфа-адренергичен ефект е сравнително кратък, в dofaminoblokiruyuschee - по-дълго.
Проведено заедно с Института по Organic Synthesis Латвийската академия на науките [Lavretzky brooby и сътр., 1981] Сравнение на поведенчески ефекти на трипептиди, тяхното стимулиращ ефект и влияние върху метаболизма в мозъка посредник потвърди тези трипептиди leads- променени съдържание на норадреналин, допамин, серотонин, хомованилова киселина плъх мозъка.
В нашата лаборатория ние изследвахме действието на редица стимул тип пептиди включително тиротропин, taftsina, С-краен фрагмент на гастрин, от активността на допамин-чувствителен аденилат циклаза от стриатума на мозъка. Показано е, че те повишават активността на ензима, и да се определи техния ефект изисква присъствието на Са2 + и калмодулин блокада.
Други резултати от изследването за изразяване на полипептиди от своя стимулиращ ефект. Трябва да се подчертае, че е мек, е разбираемо за подготовката на ендогенен произход, е неизменно присъства в мозъка. Ето защо, една инжекция интраперитонеално или венозно, не винаги е възможно окончателно да отговори на въпроса дали стимулиращ ефект. По-подходящо в такива случаи използването интрацеребрално приложение на полипептида чрез имплантирано канюла. По този начин, VE brooby прилага въвеждане на пептиди в вентрикулите на мозъка [1978]. Ние използвахме въвеждането на наркотици в ядрото на опашатите на мозъка ви позволява бързо да се идентифицират дори много слабо влияние върху: а) на централната нервна система и поведението като цяло) на стриатал допамин система на мозъка. В последния случай е налице на въртене поведението на животните или на асиметрия пози.

Таблица 10. Някои фармакологични ефекти на три активни невропептиди

Фиг. 2. Ефект на невропептиди PAS невронална активност мекотело градински охлюв
Интерес представляват резултатите от сравнението на обща фармакологична, поведенчески ефекти на полипептиди с техния ефект върху паметта. Все още не е напълно ясна връзка между стимулиращ ефект на различни вещества и техните ефекти върху процеси с паметта. Не намерихме строг паралелизъм между тези два ефекта в спектъра на действие на невропептиди проучени. Състави с по-изразени стимулиращи свойства оказаха по-малко ефективни стимулатори на проучване на плъховете в Т-лабиринт с положителна или отрицателна армировка армировка камера. Например, фрагменти от кортикотропин има слаб стимулиращ ефект върху централната нервна система и значително се улеснява ученето. В същото време thyroliberine най-мощният стимулатор на всички пептиди значително по-слаб ефект върху ученето от наркотици или ACTH лизин-вазопресин.
Промени в мембранния потенциал (TMP) и импулсна на невронната активност влияе taftsina (I), и тиротропин LKTG4-10 в 1 • 10-6 m

Той отбележи корелация между присъствието на спектъра на действие на пептиди dofaminostimuliruyuschih свойства и техния ефект върху улесняване на живот. Всички получаването показано на действието на експеримента dofaminomimeticheskoe едновременно подобри обучението на животни. И в същото време taftsin който показа dofaminoblokiruyuschie adrenostimuliruyuschee не функции ускорено обучение плъхове. Това е намалена само латентността и време за реакция поради общия стимулиращо действие и повишаване на двигателната активност при плъхове. Най-активният памет лизин-вазопресин пептид е в нашите експерименти dofaminostimulyatorom, той усилва ефектите на апоморфин, L-допа, и когато е въведен в главата на каудалното ядро ​​и индуцирана асиметрия създава индивидуални ротационни движения на плъхове.
И все пак не е възможно да се отбележи, на пряката връзка между тежестта на dofaminostimuliruyuschego действие и влиянието на вещества няма данни памет. Така например, в спектъра на действие на тиротропин dofaminomimeticheskoe силно влияние в комбинация с ниския обучение облекчение. За разлика от това, фрагменти от кортикотропин със слабо стимулиране на системите на допамин в мозъка имат по-изразен ефект върху улесняване на ученето. Очевидно е, че механизмът за допамин - не единствен или основен в изпълнението на амнезия и ефекти на полипептиди.
Друг важен наблюдение съответната полипептиди действие върху активността на невроните. В експериментите, проведени заедно с персонала на Института P. Балабан и J. S. Захаров на [Lavretzky и сътр., 1981], посочен на спонтанно активни неврони мекотело (V-3, V-11, и т.н.), беше установено, че всички пептиди стимулиращо действие от същия тип се променят активността на неврона. Концентрацията на M 10_6 тези вещества предизвикват повишена честота на спонтанни импулс активност на нервните клетки. Такова активиране е пряко свързана с количествата на промяна остатъчен потенциал на мембрана деполяризация компенсира (фиг. 2).
Интересното е, че taftsin има двуфазен ефект върху невроните. При концентрация от 1 М -10-6 той първо изместване предизвиква деполяризация на потенциала покой и увеличаването на спонтанен импулс активност, и след това се наблюдава хиперполяризация на мембраната и намаляване на импулс активност под нивото на базовата линия.
По този начин, стимулиращ ефект на невропептиди има няколко механизми, по-специално на мембраната и медиаторът определени механизми на ефектите на тези лекарства, което се отразява в загадка техните стимулиращи ефекти върху ЦНС.
Експериментални изследвания са разширени знания за физиологичните и фармакологичните ефекти на невропептиди. Въпреки това, въпросът за прилагането им в клиниката не може да се счита за окончателно решение. За да ги приложи на практика изисква синтетични химици усилия за решаване на проблема за синтез на достатъчно голям брой активни невропептиди, както и специалисти в различни области за по-нататъшно задълбочаване на нашите познания на спектъра и механизми на действие на пептидите към централната нервна система и други органи и тъкани. Несъмнено привлекателността на този вид лекарства, съдържащи се в мозъка, които имат лек ефект в малки дози и не предизвикват нежелани странични ефекти. Вече в някои случаи, може да се използва thyroliberine за лечение на депресивни състояния, особено в присъствието на хипофункция на хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза. Taftsin и подобни съединения могат да бъдат препоръчани в депресивни и астенични състояния, когато има едновременно намаляване имунореактивност организъм. Също така е полезно е да бъде намерено аналози на психоактивни освобождаващи фактори и хормони, които биха запазили психотропна активност и ще бъде лишен от хормонални свойства. Именно по този път е търсене невропептиди с невролептични ефекти и памет на невропептиди.