Molecular биологични механизми на действие на химичните канцерогени - обща онкология

Видео: "Нека разгледаме в атома": уравнение на Айнщайн, молекулярна онкология и скъп HLS

Според настоящите изглед, процесът на химическа карциногенеза (ако приемем, промени в организма от началото на контакт с канцерогенно преди откриване клиничен тумор) се състои от няколко етапа. Първата стъпка е движението на канцерогенно в организъм и метаболитна схема трансформация. Напоследък се докаже, че почти всички канцерогените преди да се обадите злокачествено заболяване на клетките в организма са обект на различни промени.

12. Някои от възможните начини за метаболитно активиране на канцерогени.

Следователно формира концепцията на канцерогени, въведени в организма като "procarcinogens" междинни метаболити са наречени "проксимален" канцерогени и крайните канцерогенни метаболити - "крайните канцерогени." Понякога биотрансформация канцерогени не изискват участието на ензимни системи (например, за алкилиране някои съединения), но в повечето случаи тези трансформации появят под действието на ензими, предимно nespefitsicheskih многофункционални оксидази. Основната система метаболизиращ центриран в клетъчни микрозоми най-мощните - в чернодробни микрозоми, които често се използват за изследване на метаболизма на канцерогени в ин витро експерименти [Rubenchik BL 1977]. Известно е, че ключов ензим на микрозомалните цитохром Р-450. Наскоро, обаче, е видно, че канцерогени биотрансформация се случва в ядрената плика. За всяка група канцерогени намери път им. Като цяло паралелно на две работи неутрализация преобразуване Вериги път канцероген и метаболитно активиране път да образуват канцерогенни метаболити, които причиняват злокачествено заболяване. Установено е, че по време на метаболитните трансформации всички канцерогени придобиват някои общи имоти- те стават електрофилни съединения, способни на взаимодействие с нуклеофилно целева клетка, т. Е. С биополимери [Miller J., Miller, Е., 1979] (фиг. 12). Той използва за да бъде такова, че PAC не изисква метаболитно активиране, но сега опроверга тези идеи. За тези съединения, вероятно чрез активиране на първичния диол е образуването на епоксиди.
Някои изследователи, обаче, смятат, че активирането на БАХ се осъществява чрез свободно радикално механизъм. Показано е, че също канцерогенни свободни радикали метаболити [Cavalieri Е. и сътр., 1977]. Чрез неутрализиране на БАХ е очевидно образование феноли, повечето от които не са канцерогенни.
От групата на ароматни амини с най-проучен метаболизма на 2-acetylaminofluorene (AAF). Първата и най-важната част от неговото активиране е N-хидроксилиране. При животни, при което тялото не настъпва процес, например в морското свинче не предизвиква тумори AAF. Той не предизвиква тумори и локално приложение в органи, които не формират N-gidroksimetabolit, например в млечната жлеза. Въвеждането на N-хидрокси-AAF води до blastomogenic ефект в тези случаи.
Освен това чрез активиране последвано от хидроксилиране на N-ААР е естерификация за образуване на естери на сярна киселина [Miller J., 1970]. Чрез неутрализиране AAF е С-хидроксилиране.
Предполага се, че N-хидроксилиране е чрез активиране и други ароматни амини (аминобифенил и нафталинови производни), както и aminoazosoedineny. Естерифицираните производни на тези съединения, са значително по-активни свързват към протеини и нуклеинови киселини [Miller J., Miller, Е., 1969].
Няколко ароматни амини е известно, че причиняват тумори на пикочния мехур. Предполага се, че индуцирането на тумори се дължи на факта, че канцерогенни ароматни амини метаболити в черния дроб да образуват неактивни конюгати с глюкуронова киселина, които в извличане на урината в пикочния мехур разширява под действието на освобождаване Р-глюкуронидаза от активни метаболити, засягащи епител.
NA Проучванията показват, че много вещества в тази група главния път - хидроксилиране на Р-въглероден атом със следващите деалкилиране и образование алкани или други alkildiazoniev. Последно силно реактивен и се разлагат до газообразен и Azog подходящ алкилиращ катион, който изглежда "край" канцероген [Druckrey Н. и др., 1967]. Възможно е също така хидроксилиране в други позиции, като например Р-С-атом (така наречените в-окисление) или терминал атом (окисляване). Няколко по-окислени метаболити са силни канцерогени [Okada Н., Хашимото Y., 1974]. Част от Народното събрание (nitrozamidy) активира без участието на системите за ензимни, което води до тумори на мястото на приложение (methylnitrosourea).
Индуцирането на някои тумори NA участва Р-глюкуронидаза.
През последните години учи метаболизма на канцерогени и други (афлатоксин Bi, сафрол, винил хлорид и други подобни. Г.) и показва, че основният начин на активиране е ензимно окисление. По този начин, канцерогенни метаболит на винилхлорид оказа hloretilenoksid.
Трябва да се отбележи, че за всеки канцероген може да бъде очевидно не един, а няколко начина метаболитно активиране, както е видно от данните, посочени по-горе канцерогенност като диол епоксиди и свободни радикали PAH метаболити. В същото канцерогенни може да има не само крайната канцерогенен метаболит, но също така и редица междинни. По този начин, показан канцерогенност N-хидрокси-ААР в млечната жлеза на плъхове, които не настъпва образуване на неговия сулфат естер [Malejka-Giganti D. и сътр., 1977] .Obezvrezhivaniyu по този начин може да бъде подложен не само източник канцерогенен, но някой от междинните метаболити ,
Познаването на метаболизъм позволява предварително оценяване на съединения, включително радикали канцерогени. По този начин, в производството на човешки контакт с директни багрила синтезирани на базата на дианизидин и бензидин, започващи канцерогени са били открити в урината на работниците. Това показва разделянето на директни багрила в организма и техните възможни канцерогенни рискове. Подобно оценяват канцерогенни рискове антиоксидант N-фенил-2-нафтиламин (neozona D). Установено е, че тялото на своя N-defenilirovanie с освобождаване 2-нафтиламин среща само в много малка степен и следователно не е вероятно антиоксидант има blastomogenic свойства. Това съвпада с резултатите от опити с животни не показват канцерогенност на този наркотик.
Втората важна област е активен ефект върху метаболизма на канцерогени да се предотврати образуването на активния метаболит, и (или) на канцерогени на неутрализация ускорение. Тази нова посока се нарича "anticarcinogenesis". Анти-канцерогенен ефект се наблюдава при опити върху различни модели на химическа карциногенеза при прилагане на активатори и инхибитори на микрозомни ензими и антиоксиданти, особено селен. Видни сред тези вещества може да инхибитори и глюкуронидаза в предотвратяването гниене на глюкуронидни метаболити и освобождава канцерогенни съединения. Първата работа в тази насока са окуражаващи [Boyland Е. и сътр., 1965]. Важна област на работа за anticarcinogenesis са проучвания за използването на агенти, забавящи ендогенния синтез. Редица такива вещества, по-специално витамин С, успешно тествани върху животни.
Вторият етап на карциногенеза след метаболизма на канцерогени е задължително метаболити с биологични клетки субстрат обект. Канцерогенно вещество, получаване в клетката, се свързва с всички негови компоненти, като се започне с клетъчната мембрана и завършва с органелите на цитоплазмата и ядрото. Ето защо е важно да се идентифицират със спецификата в това сътрудничество, за да се намери задължителен ключовата субстрат е канцерогенно и ще предизвика злокачествено заболяване.
След откриването на ролята на нуклеинови киселини в предаването на наследствени свойства се обърне най-голямо внимание на свързването на канцерогени на тези клетъчни компоненти, по-специално ДНК. Високата степен на корелация между канцерогенност на различни съединения и способността да се свързват към ДНК [Niberman Е., Sachs L., 1977]. Изследвания върху молекулярно ниво са показали, че канцерогени реагират с бази на нуклеинови киселини, и преди всичко с гуанин. Метилиране на допълване на гуанин води до нарушаване на пуринови бази в ДНК молекулата: комбинация вместо нормалната бази гуанин - гуанин цитозин образува parametilirovanny - тимин. Тъй тимин обикновено се комбинира с аденин, тогава промените в втората спирала ДНК молекули води до образуването на аденин е комплементарна на тимин и първата верига на ДНК в резултат на тези смущения базова двойка гуанин - цитозин замества аденин - тимин. Такава груба увреждане на ДНК, от двете му вече прежди и следователно с изключение на ремонт, да доведе до мутации, т.е.. Д. Прекъсване на генетичния код и клетките се интересуват от контролни системи за хомеостазата на организма, която приключи злокачествено заболяване.
По някои канцерогени на ДНК могат да бъдат алкилирани РНК транспорт, което може да доведе до изкривяване и прекъсване на транслацията на иРНК на синтеза на протеини с последваща клетъчна злокачественост. Характерно за чувствителни тъкани канцерогенеза е забавено възстановяване канцероген индуцирано увреждане на ДНК, което води до дългосрочна устойчивост на алкилирани бази, които могат да доведат до разрушаване на кодиране. Най доказа като постоянство за О6-метилгуанин [Лихачов, AY 1987]. Въпреки това, цялостното съотношение може да се установи между тази упоритост и канцерогенен ефект на различни blastomogenic агенти. Това предполага, че за злокачествено заболяване може да е отговорен, а другият все още са неизвестни фактори за нас.

генетичен фонд на клетката, въпреки нестабилността, е защитен с мощен ензимен машина, която осигурява ремонт (възстановяване) на ДНК. С ендо- и екзонуклеази, алкална фосфатаза и ДНК полимерази клетки могат да "намаляване" модифицирани нуклеотиди и поради съответните допълващи се части на втора ДНК нишка (ако не е повреден), за да пресъздаде оригиналната нуклеотидна последователност генетично програмирани повредена резба.
Експериментални данни показват, че почти всички известни канцерогени индуцира репарационните клетки в синтеза на ДНК [Vilenchik М. 1977]. интензивност репарации корелира с канцерогенен потенциал на химически съединения. Стойността за увреждане карциногенеза нарушения генетична система репарационните клетки и ДНК синтез е сравнително стабилна основа за разпознаване концепция рак мутация. Допълнителен аргумент може да бъде доказателство, че почти всички притежават канцерогенни мутагенна активност и че това е обща за всички, без изключение, канцерогенни електрофилно метаболити. Въпреки това, следва да се отбележи, че в редица канцерогени, без мутагенни, са такива важни съединения като хормони, някои метали, минерали (азбест), пластмаси и други подобни. Г. Очевидно е, че тези съединения водят до канцерогенен ефект не индукция мутации и селекция на мутантни клони на съществуващи увреждания хомеостатични системи за регулиране, създаване на условия за депозиране на ендогенен blastomogenic и т. р. Знаете канцерогени резултат на взаимодействие с клетката не е мутация, но разнообразна епигенетични eniya [Olenov YM, 1967], което може да доведе до поредица от модифицирани свойства [Chu Е. и сътр., 1977]. В epigenomic механизъм отдава голямо значение на канцерогени взаимодействат с РНК, протеини и клетъчни мембрани [Shapot VS, 1975].