Полимерни покрития - полимери за медицински цели

В фармацевтичното производство полимери са широко използвани като покрития. Що се отнася до лекарства, тези покрития изпълнява множество функции, като например премахване на неприятен вкус, ароматизация, защита срещу влага и въздух, продължителността на регулирането на прехода на лекарството в разтвор. На практика, това покритие, много често изпълнява множество функции, но основна е стабилизирането на лекарството veschestva- е, за да се предотврати нейното разграждане по време на съхранение, за да се избегне контакт с вода по време на процеса на готвене, премахване на взаимодействието с други лекарства. Стабилността на лекарства в твърдо състояние и механизъм за тяхното разграждане все още неясни в много отношения. Въпреки това, богат опит ни позволява да се заключи, че голяма част от лекарството се подлага на въздействието на вода и разлагане може да започне дори под влияние на нея се проследи. Освен това, на практика често потвърждава валидността на хипотезата, свързана с Хигроскопичността на смес вещество и който гласи, че критичната влажност смес е равна на сумата от критичната влажност капацитета на всеки компонент на сместа. Представителни примери на такива зависимост показани графично на фиг. 37, която показва съдържанието на вода на аскорбинова киселина и праховете, в която е фино диспергирани [11].
Освен това разлагането причинени от присъствието на вода, често достатъчно съдържание на лекарство във фармацевтичния препарат е намалена поради окисляване с атмосферен кислород. Сравнение на трите вида таблетки витамин А - без покритие, захарно покритие и покрити с желатин - показва следното. В края на 24 месеца. витамин В първия случай пада до нула, докато в другите два случая, съотношението на задържане надхвърли 72%.
Покритията се използват също така за подобряване на стабилността на твърди лекарства, но във всеки случай, желаният резултат може да се постигне само при използване на филмово покритие, като устойчивост на вода и слабо пропусклив за водна пара, кислород и други вещества. Тези покрития са наречени охрана.

Фиг. 37. Vodostabilnost аскорбинова киселина и прах (стрити на прах) смеси от (II).

1. - аскорбинова киселина 2 - 2% аскорбинова киселина - fenatsetin- 3 - 2% аскорбинова киселина - atsetoanilid- 4 - 2% аскорбинова киселина - laktoza- 5 - 2% аскорбинова киселина - inozitol- 6 - 2% аскорбинова киселина - saharoza- 7 - 2% аскорбинова киселина - dekstroza- 8 - 2% аскорбинова киселина - 9 natriya- хлорид - 2% аскорбинова киселина - solvoza- 10 - 2% аскорбинова киселина - пшенично нишесте;
2. - 2% аскорбинова киселина - talk- 12 - 2% аскорбинова киселина, - ниско молекулно тегло силициева киселина. Тънки криви - съотношение на задържане (%) след 10 дни, дебели - след 30 дни.

В захар таблетки предпазител е воден разтвор на захар и преди покритието се дължи хидрофобизация. шеллак отдавна се използва за защитни покрития, поливинил ацетат и някои други водонеразтворими полимери. Когато се използват, те губят естествената си способност да се разпада в живия организъм и отстранени от него в оригиналния си vide- така желаният ефект не се постига. Следователно, необходимо е да се използват такива материали за покритие, което, заедно с консервиращи свойства ще имат възможност на разпадане под действието на живите вещества тялото. Въз основа на предпоставката, че нивото на рН на стомашни и чревни течности се различават принципно възможно да се създаде вещество, което се разлага стомашни киселини, ще има устойчивост на вода, т.е.. Е. активен в стомаха. Освен това е разработен и изпълнява покриващ разтворим в двете среди - както в стомаха и в червата. Целта на всички развитие е да се създаде покриващ материал, който напълно се разпада в организма, т.е.. Е. Разтворим в киселини и основи, но не се разтваря при рН междинно съединение.
Методи за получаване на такива покрития са разделени в две различни методи. Първият е, че полимерната способни да образуват филм, съгласно разтворимост, нивото на който зависи от рН. Така, първоначално въведени аминогрупи или основни заместители, информиране разтворимостта на съединение в кисела среда и след това карбоксилна или други киселинни групи, като по този начин придават разтворимост в чревните течности. Например, въвеждането на бензил амин се синтезира метилцелулоза бензил aminometiltsellyulozu разтворими в стомашен сок, или се свързват фталоил група ацетат, целулозен ацетат фталат, при което се получават разтворими в чревен сок.
Втората техника се състои в това, че филмообразуващият полимер получава от съединението, съдържащи киселинни или основни групи. Например, полимеризира винилпиридин или метакрилова киселина или съответните техни аналози, при което се получават във всеки случай висока покриващ материал, съответно, разтворим в стомаха или в червата. Съполимеризация на двете съединения могат да бъдат синтезирани вещество, което може да бъде разтворено в двете среди - стомаха и червата. Някои кополимери на групата, представени в таблица. 35 [12].

Таблица 35. съполимери, които имат разтворимост в стомашен сок и чревна течност [12]

Основни характеристики на защитните филми, са пряко свързани с техните консервиращи свойства, - на влага и водоустойчива. Kartinin хлорид, са известни, че проявяват силна тенденция да vlagopogloscheniyu- си таблетирани и след това покрити със съполимер различни материали. Фиг. 38 се характеризира с хидрофобно покритие защитна ефект в сравнение с незащитени таблетки [12]. Всички тестове са проведени при 90% относителна влажност и температура 25 ° С Това се вижда от кривите, че абсорбцията на влага зависи от продължителността на инкубация таблетки в среда с висока влажност. Хидрофобна ефект на полимерни филми е показано във всички случаи ясно.
Разпадането на полимерния материал в живия организъм е важна стъпка, която предхожда абсорбция, и като характеристика на материала за покритие играе роля. В тази връзка, следва да се подчертае, че условията във вътрешността на храносмилателния тракт са силно индивидуален характер и доста драматично се различават в различни пациенти. Дори и в едно и също лице, тези условия не са еднакви по различно време. Следователно, можем да говорим за изключителната сложност на целия процес на храносмилане и резорбция, така тестове за разпадане на материалите вътре жив организъм трябва да се извършва по възможно най-широк контингент.
Фиг. 38. еднократна абсорбиращи kartinina капацитет хлорид таблетки и защитния ефект на хидрофобния съполимер покритие (12).

1- без Покрития с 2 - 4-винилпиридин метакрилова киселина - metilakrilat- 3-2-vinilpiridinmeta- krilovaya киселина - metilakrilat- 4 - 2-винил-5- etilpiridinmetakrilovaya киселина - метил акрилат.

Ние изследвахме способността на дезинтегрират при хора полимерни покрития в две разновидности: разтворим само в стомаха и се разтваря в стомаха и в червата. Всички пациенти в количество от 131 хора разделени в три групи: първата са тези, които са прилагани витамин В2 под формата на таблетки без Покрития втора група включва пациенти, които са били прилагани таблетки, покрити витамин В2, който е стомаха водоразтворим съполимер на 2-винил -5-етилпиридин stirolom- с трета група от пациенти, които приемат същите витамин таблетки с покритие, разтворимо в двете среди - стомаха и червата - и е терполимер на 2-винил-2-етилпиридин от метакрилова киселина и метилакрилат. След въвеждане на таблетките се измерва количеството отстранимо витамин В2 в резултатите от измерването урина са показани в таблица. 36 [13].
При пациенти на усвояването на третата група се провежда по-бавно от това на първата група от хора, но толкова дълго, колкото по-малко от 6 часа от. началото на резорбция, средното съдържание на витамин в урината на пациентите и в двете групи от същия порядък. От това следва, че двата вида хапчета може да се счита като напълно дезинтегриращи ин виво. Що се отнася до втората група от пациенти, които приемат таблетката с покритие от съполимер на 2-винил-5-етилпиридин стирен, те имат витамин В2 в урината е по-малко от 70% от тези в първото индивидуално група- Следователно, в този случай, разпада покритие тялото не напълно.
Известни макромолекулни материали за покрития, които заедно с водоотблъскващи свойства имат способността да разтварят в стомашен сок и следователно могат да действат под формата на разтвори в органични разтворители, в отсъствието на вода. Те се използват като покриващи филми, и по-скоро, натрупан много широка употреба и като вещества, които предотвратяват проникването на вода в таблетки със захарно покритие.
Таблица 36. Средното съдържание на витамин В2 в урината на пациенти [13].

Предпочитание се причинява от множество филмово покритие prichinami- първо, че малка дебелина на филма позволява да се получат таблетки малък размер от друга, фактът, че такива покрития са макромолекулен в природата, са много стабилни, както по отношение на хидрофобност и физическото свойства. Те са в технологии, разпространението на характеристиките на завършените таблети е много малък, и лекотата на производство позволява максимално облекчаване и ускоряване на цялата технология. Разтворимост покритие влияе върху външния вид на състава и стабилността на последния, е особено важно, например, когато hranenii- допълнение, разтворимостта е от съществено значение в аспекта на разпадане на лекарството в организма. И накрая, разтворимостта е ефективен фактор в биологичния смисъл на думата, тъй като много често това е за филмово покритие, захаросани таблетки осигурява по-пълна защита медицина от консерванти покритие.
Разтворимост, както е известно, се изразява с две parametrami- статична и динамична: степента и скоростта на разтваряне. По отношение на покритието на наркотици в продължение на втори важен фактор. Скоростта на разтваряне се изразява с формула (2) се получава на базата на дифузия:
(2)
където С - концентрацията на вещества, разтвори за време t-Cg - концентрация на наситен разтвор (скорост на разтваряне) - Г - дифузия константа К - константа на скоростта на разтваряне очевидно.
Като цяло, процесът на разтваряне се ограничава етап на дифузия в допълнение, той също зависи от етапа на полимер подуване. По този начин, известни доклади на значително намаляване на скоростта
Именно поради набъбване. Когато разтваря макромолекулни съединения големите трудности, свързани със степента на разтваряне и дифузия постоянна, тъй като и двете тези индекс е много ниска. Говорейки на експонента D по отношение на всички връзки като цяло, в съответствие с формула Arnold (Arnold) е по-малка, колкото по-голям молекулите на веществото в случай на високомолекулни съединения, този параметър се намалява с един порядък.
целулозен фталат, разтворим в червата, е с високо молекулно електролит. Както може да бъде видяно от кривите на фиг. 39, неговата скорост на разтваряне не само от нивото на рН, но също така зависи от йонната сила, [14]. Според настоящите изглед, това се дължи на факта, че свойствата на полимера, така или иначе корелират със степента на разлагане на Cs, са доста нестабилни, тъй като силно податливи на външни влияния, по-специално на въздействието на разтвор на електролит.
По-голямата част от филмово покритие представени макромолекулни вещества, и следователно, необходими, за да имат основни познания за възможностите на тези полимери, по-специално на динамичните физични свойства, като якост на счупване. Най-общо методът за определяне динамични характеристики е известно да се тества за първи параметър напрежение deformatsiyu- обикновено се изразява с, а вторият - от например на фиг .. `40 показва общ модел щам крива на стрес [15]. От тази крива, може да се определи стойността на Янг модул Е, добив стрес Oy и якост на опън, удължение и крайната и други характеристики на полимерен покриващ материал. модул на наклона на кривата на изходното напрежение-щам на първоначалния праволинейна част на формула Юнг: E = цигара / CIE = GL / SL
Фиг. 41 представя пет типа криви от този тип. Като покриваща използваните материали са полимери, които имат твърдост и пластичност (издръжливост), т. Е., Предпочитани са материали с висок модул на еластичност и се получава сила, както и добра якост и голямо удължение.

Фиг. 39. Ефект на нивото на рН и йонна сила на скоростта на разтваряне на фталат на целулозен ацетат (14) (разтворен в 200 мл фосфатен буфер при 37 ° С). 1 - М два 1.10-1.30 m.
Фиг. 41. Различни конфигурация стрес щам криви (15).
1 - вещество мека neprochnoe- 2 - твърдо вещество, hrupkoe- 3 - твърд prochnoe- 4 - мека vyazkoe- 5 - вискозно твърдо вещество.
Фиг. 40. характеристичната крива на стрес-щам (15).

За да се опрости тестови процедури като проби често използват филтърни листа хартия, напоена с разтвор на изпитвания материал е с високо молекулно тегло. Hirai et др. [16] Изследваните проби се накисват във вода: основна характеристика за лекота на разпадане на полимерно покритие се намалява неговата якост на опън. Тя е ясно установено, че съдържанието на влага и покритие, положено на таблетка, и намаляване на неговата якост simbatno- промяна сила се вижда от графиките на фиг. 42. Поради високата си природа молекулно тегло на покривния материал е способен да текат газове, и степента на пропускливост (пропускливост) е пряко отражение на защитния ефект на покритието по отношение на лекарственото вещество. Следователно, пропускливост на газ също е сред най-важните характеристики на покритието. Основният проблем тук е преминаването на кислород и вода parov- е особено важно по всеки възможен начин да се предотврати проникването на последния. Този процент варира в зависимост от естеството на материала за покритие и добавки сортове.

Фиг. 42. Сравнение на хигроскопичност и якост на опън на някои полимери, използвани като покрития за таблетки (18).
1 - polivinilpirrolidon- 2 - polivinilatsetat- 3 - цетилов spirt- 4 - shellak- 5 - восък.

Фиг. 43. Газът модел, минаваща през филма.
Преминаването на газ чрез високо молекулно филм обикновено се определя от етапа на дифузия, именно, молекулите на газа разтварят в полимерната мембрана в съответствие с разликата концентрации дифундират през него.
Както се вижда от фиг. 43 газообразен материал преминава през дебелината на филма I и повърхностна площ А в случая, когато налягането на газа от двете страни на филма има определен наклон, т.е.. E., при условие Ra>Pb. Когато концентрацията на газ във връзка с Ra е Са, и по отношение на R е С - градиент концентрация се генерира, което доведе до дебелина на филма I концентрация на газ пада от С до постоянно С. Ако дифузията газ през филма се изразява по отношение на D, количеството газ Q който е в процес на постоянен поток, при постоянна скорост преминава през филма в ще бъде описано със следната формула Тай време:3)
Освен това, експресиращи константна разтваряне газ в полимерната мембрана 5, ние получаваме:
Таблица 37. Пропускливост константи, за водни пари определени полимерни материали [17] [P-1011 гр / sm.s.sm Hg. об.]

От това следва:
(5)
И накрая, ако приемем, че P = DS1 получите този израз:
(6)
Р стойност зависи от газова константа на разтваряне във филма и константата на дифузия. Е коефициент на пропорционалност определя за всяка високо молекулно вещество, и се нарича постоянен пропускливост. Размерът на крайния [д см / cm2 и см-Hg. об.].
Таблица. 37 показва резултатите от емпирично определяне на пропускливостта на някои полимери на водна пара [17]. От цифровото съдържание може да бъде видяно, че шеллак има най-ниския пропускливостта влага. Това се дължи на факта, че молекулите, съдържащи няколко карбоксилни групи със силен афинитет към вода. Целулозни производни също са известни, с изключение на карбоксилната съдържа още хидроксилни групи в техните молекули, така че тяхната пропускливост на влага константа е много висока. Ако защитни филми от хидрофобни полимери, които не съдържат полярни групи и имат големи странични вериги, преминаващи водна пара чрез такива филми по-бавно, по-тяхната дебелина.
Прилагане на покрития не се разтварят в стомаха, но разтворима в червата, предотвратява загуба на ефикасност на лекарството под действието на стомашните киселини елиминира страничните ефекти на лекарството по отношение на стомаха и, накрая, повишава ефективна концентрация на лекарството в тънките черва. Освен това дава възможност за регулиране на дължината и ориентацията на местно действие на лекарството. Като материал, използван за такива покрития карбоксилирани полимери със способността да се разтваря във вода над определено ниво на рН. Таблица. 38 илюстрира разтворимостта на този тип покрития, най-широко използваните в момента [18]. Покритията, които са базирани на ентероразтворим вещества се наричат ​​ентерични покрития (ентерично покритие) - дозирани форми, покрити с т.нар чревния действие на лекарството.
Основният проблем, свързан с развитието на лекарства гастроинтестиналния тракт е с каква техника и да се определи какво е нивото на рН на техните разтвори. Скоростта на преминаване на лекарството през стомаха е много неравномерен и варира в широки граници в зависимост от отделния пациент и други фактори. По този начин, с резорбция на динамиката и мастеринг лекарства варира твърде много. Друга трудност е, че покритието може да бъде непълна разпадане в секциите на всмукване, които водят до резки промени в размера на асимилируем лекарство. Киселинността на стомашния сок зависи от отделния пациент физиологични характеристики и варира в широки граници, и по този начин се подлага на промени в нивото и рН на тънките черва, където резорбира насипно лекарствено вещество.
Таблица 38. Разтворимост на ентерични покрития [18]

Това се смята за причина за неравномерното абсорбцията и терапевтичен ефект в различни индивиди.
Таблица 39. Доклад на стомашната киселинност и съдържание на витамин В2 в урината при 24 часа след приложение на лекарството под формата на чревната действие [19]

Данните, показани в таблица. 39, характеризира резорбция на витамин В2 при пациенти с нарушена чревна киселина [19]. Данните сочат, че на фона на стомашна киселина играе много по-голяма роля, отколкото се очакваше. По този начин, предвид на кинетиката на действие на лекарството, областта на засмукване е строго локализирано само тънките черва показва, че желаният ефект, т.е.. Е. задоволително ниво на резорбция на медикамента може да се постигне само ако той съобщава способност за разтваряне в червата в достатъчно ниско рН.
При използване на форми стомашно-чревни ефекти и случаи, когато лекарството преминава през тънките черва, т.е.. Е. през региона на абсорбцията на насипни наркотици, дезинтегриращи напълно. На сегашното ниво на познаване на този вид аномалии непреодолими, така че е за предпочитане да се влиза в момент, когато броят на малки елементи, а не таблетки, и голямо количество гранулиране. По този начин се постига възможността да премине през стомаха цяло определено количество от лекарството под формата на един непрекъснат допълнение серийно, докато значително увеличава повторяемостта (възпроизводимост) действа всмукване и увеличава разпадане действителност.
Фиг. 44 показва резултатите, получени при пациенти са приемали аспирин (8) резултати. Използваните таблетки, разтворими в червата при рН 6 и гранули чревния действие. Криви характеризират колебания в усвояването на ацетилсалицилова киселина поради физиологичните характеристики на отделните пациенти тялото.

Фиг. 44. концентрация ацетилсалицилова киселина в кръвния серум на пациенти (8 човека) след прилагане на всяка една грам от него под формата на гранули или таблетки чревния действие.

Максималната концентрация на пелети
4,8-6,3 мг / дл, дължина 4-10 гл Б - таблетки с максимална концентрация
2,9-8,2 мг / дл, продължителността на 6-14 часа.

Очевидно е, че при получаване на гранули чревния действие тези трептения е много по-малко, отколкото при резорбция на таблетки. Така, че е възможно да се установи условията на преминаване през стомаха на лекарства са определящ фактор. От това следва, че обединението на бързо разтварящи се гранули с гранули на чревната действие в единичен фармацевтичен комплекс ще създаде високо ефективни доза за продължително отделяне форми.
Много често се практикува чрез прилагане пластификатор полимери. По този начин по-ниска точка на встъкляване и температурата на омекване на полимера, да се намали модула на еластичност, увеличаване на гъвкавостта и удар, намаляване на крехкост и счупване и обикновено модифицирани полимери в желаната посока. Ефект на пластификатори на пропускливостта на филма по отношение на водните пари - много важен показател, защото докато количеството на добавката въведена достигне определен минимален, то намалява пропускливостта на водна пара на филма. Таблица. 40 показва данни за ефекта на определени пластификатори за целулозен ацетат фталат използва като покрития за дозираните форми на чревната действие [21]. Данните показват, че скоростта на предаване на водна пара и въвеждането на хигроскопични пластификатори umenshayutsya- на общото въздействие на последната от продължителността на разпадането на почти незначителен.

Таблица 40. Ефект на пластификатор на покритие от целулозен ацетат фталат [21]

В един момент най-широко използваните пластификатори като дибутил фталат, butilftalilbutilglikolyat, триацетин, пропиленгликол и техни аналози, но поради токсичност неговите производни, естери на фталовата киселина се отстраняват от производството.
А много трудна роля също принадлежи разтворители за филм покриващи полимери. Изборът на разтворител е важно по отношение на удължаване и якостни характеристики на празен разбира, че разтворителят трябва да съответства на всеки отделен полимер. По време на нанасяне на покритие, разтворителят се отстранява чрез конвенционално изсушаване конвекция, но не е изключено случаите, когато дори и след това разтворителят се все още задържат в полимера. Следователно, курс на лечение, свързани с приемането на големи количества лекарства с разтворител покритие токсикоза е изпълнен с опасност и следователно трябва да бъдат внимателно наблюдавани възможност задържане на остатъчния разтворител в полимера. Тъй изпарява операции процеса фармацевтични разтворители, съществува риск от токсичност, когато absorbtsii- също възможен пожар. В допълнение, през последните години се засилва тези проблеми във връзка с добре познатите проблеми на опазването на околната среда и замърсяването. В заключение следва да се отбележи, че като технология и сушене технология в експерименти с кипящ слой върху водните дисперсанти са започнали през последните години.