Микрокапсулиране - полимери за медицински цели

В горната система не може да се реализира prolongatsionnoy две важни функции от шестте изброени: .. Времеви регулиране и биологично наблюдение, т.е. няма четвърти и пети елементи на системата.
Друго изпълнение на система със забавено освобождаване подаване на лекарство е микрокапсулиране. От микрокапсули основателно може да се нарече изкуствена клетка и съвременни позиции микроинкапсулирания широкото въвеждане в клиничната практика изглежда много обещаващо. Така, че е препоръчително да се проучи по-подробно проблема.

Фиг. 49. Скоростта на фазово разделяне на етилцелулоза микрокапсулите от аспирин с различна дебелина на покритието (27).

1-0- 2-1% - 3-5% - 4-10% - 5-25%.

Общи характеристики и функции на микрокапсулите

Наречен Микрокапсула филм капацитет микроскопични размери, получени от естествен или синтетичен високо молекулно вещество и обхващащите съединение лекарство в течно или твърдо състояние. Дебелината на стената на капсулата може да варира в широк диапазон от няколко десетки хиляди нанометра. В процес на сключване на лекарствено вещество в кожата се нарича микроинкапсулирания. Основните функции са редуцирани до микрокапсулите да защити съдържанието, т. Е. лекарство срещу външни влияния и коригират скоростта му в преходния разтвор (разделяне на фазите) и тъканите на тялото всмукване. В момента много по-голямо внимание се привлича от втората от тези функции. Например, на фиг. 49 показва криви на скоростта на отделяне на микрокапсули на ацетилсалицилова киселина (аспирин) в изкуствен стомашен сок [27]. температура 37 ° С Метод за макрокапсули (1 г) имат 1 л синтетични стомашни soka- криви от 1 до 5 се отнасят до 0. 1 10 и 5- 25% съдържание на етил целулоза в капсулата.
Кривите показват, че по-дебела стена на капсулата, по-дългия период на лекарство сегрегация. В съвременните дозирани форми като таблетки, този период е за 2 часа, но трябва да се подчертае, че в стомаха, докато се създаде област на висока концентрация на ацетилсалицилова киселина, и е много негативно отразени в стомаха.
В контраст с микрокапсулирането на ацетилсалицилова киселина, скоростта на преминаване на разтвора се понижава рязко и местно високата концентрация се образува в стомаха и следователно изключва и отрицателното въздействие върху него. Освен това и значително увеличена продължителност на фармакологичния атака. Понастоящем ацетилсалицилова киселина остава само практически пример на лекарствените форми под формата на микрокапсули, но всички основания да се предвиди разширяване в областта на производството на фармакологичните и нови лекарствени форми от този вид. Валидността на тази прогноза се потвърждава от факта, че тя позволява почти микрокапсулиране точно и кумулативно пряко действие на лекарственото вещество е в зона, показана на строго предварително определен интервал от време и по този начин да се постигне максимална терапевтична ефикасност.

Методи за получаване на микрокапсули

Известните методи за микрокапсулиране много лекарства, но всички методи главно въз основа на факта, че чрез намаляване на разтворимостта на полимера пребиваващи в разтвора се утаява върху повърхността зърна на лекарството, предварително диспергиран в същия разтвор като микроскопичен размер на частиците. Следните методи за микрокапсулиране са обсъдени по-подробно.

Фазово разделяне на полимерни разтвори

Когато високо молекулно разтвор вещество се инжектира утаител, сол, и друг полимер, други добавки, от този разтвор се разделя на два слоя. Първият съдържа повечето от полимера се нарича koatservatom- втори слой с ниско съдържание на полимера е в равновесие с първата. Това явление е известно, за първи път е открита през 1929 г. от холандския изследовател Bungenberg де Йонг, който го нарича коасервация.
Очевидно е, че коацервация може да се случи само при условие, че концентрацията на полимер, температурата, стойността на рН, концентрация на сол, количество прилага утаител и други параметри са както са дефинирани. Валидността на това ще бъде потвърдено по-долу от няколко практически примери. Тъй като лекарството се инжектира в човешкото тяло, вида на полимери, използвани за микрокапсулиране са строго ограничени. По този начин, е приложимо само неактивна субстанция, която може да бъде лесно отстраняване от тялото, или тези съединения, които, въпреки че те се разлагат в тялото, а се произвежда с вещества напълно безвредни за него. Сред тези високомолекулни съединения - желатин, гума арабика, различни целулозни деривати, полисилоксан незаети каучук.
Фиг. 50 е диаграма на фазово равновесие желатинови на - Вода - натриев сулфат, стабилен при 37 ° С Коацервация настъпва при прилагане на натриев сулфат във воден разтвор на желатин. Когато система състав (Фиг. 52) се оставя да престои известно време, тя се разделя на фазата на състав В, т. Е. коацерват и равновесие с фаза състав течност. В този случай, масовото съотношение на тези две фази се изразява графично част AC / аб сегменти.
Както амфотерен електролит, желатин, дори и в непосредствена близост до изоелектричната точка в киселата област е заредена положително, и в алкална - отрицателно. Следователно коацервация, протичаща при прибавяне на натриев сулфат също претърпява влияе от рН на разтвора [28].
Диаграмата на фиг. 51 показва влиянието, упражнявано от нивото на рН на водата равновесната система фаза zhelatin- - натриев сулфат [29]. желатин изоелектрична точка е при рН 5,2. Твърдите линии показват равновесие при рН 3,1, интермитентна - при рН 8,1. Римски цифри в таблицата имат следните значения: I - бистър разтвор, II - коацервация област (Сливащата равновесие + течна фаза), III - област на трифазен (утаена желатин Сливащата-F + равновесие течна фаза), IV - коагулация област. Роля въвежда в желатин разтвор на натриев сулфат, намалява до това да неутрализира електрическия заряд на желатинови молекули и тези молекули разцепват вода на хидратиране. Условията на киселина рН близо до изоелектричната точка на йони на сярната киселина неутрализира положителния заряд на молекулите на желатин и обезводняване чрез стимулиране на коацервация. В условията на алкално рН до изоелектричната точка на желатин молекулата на отрицателни заряди се неутрализира чрез положителни йони такси natriya- сярна киселина йони показват очевидно само дехидратиращ ефект.

Фиг. 50. равновесие фаза диаграма на желатина на система - вода - натриев сулфат (28) (рН 6,0, 37 ° С).
Фиг. 51. Ефект на рН на желатина система фаза равновесие - вода натриев сулфат (29) (при 40 ° С). Наименования см. В текст.

Фиг. 52. Зависимостта концентрация консервативен обем на натриев сулфат при различни стойности на рН (29 (температура 40 ° С).
Чрез действието на сулфатни йони elektroneytralizuyuschemu малко на натриеви йони и, следователно, към воден разтвор на желатин коацервация в алкална област в близост до изоелектричната точка трябва да присъства натриев сулфат в количество, което ще надвишава количеството му при ниско рН.

Кривите на Фиг. 52 показва зависимостта на обема на образуваната Сливащата От концентрацията на натриев сулфат при различни стойности на рН [29] Тъй като концентрацията на натриев сулфат при постоянно рН Сливащата първо количество достига ограничението, и след това започва да спада. С модерни изглед, това динамично уплътнение е причинена желатинови молекули в резултат на дехидратация стъпки йони Ser солна киселина. За да започне коацервация във воден разтвор на желатин вместо натриев сулфат може да се прилага на преципитатите, като етанол. В този случай, рН на разтвора се поддържа при изо електрически точка на желатин, тъй като действието на утаител е да свързват водата на хидратиране желатинови молекули. Очевидно е, че такива системи са подходящи за микрокапсулиране на лекарства се дължи на факта, че повечето от преципитантите се смесва с вода и имат способността за разтваряне на лекарството.
Без изключение, равновесни диаграми желатин фаза на системи - Вода - добавка изградени температури над 35 ° С, т.е. условия, когато експонати желатинов разтвор поток свойства ... Ако температурата е под това ниво, решението се превръща в гел и, разбира се, губи своята подвижност. По същия начин, в случай на равновесие Сливащата гел-зол, при който температурата е 35 ° С граница. Тази функция се използва за микроинкапсулирания. Методологически се свежда до следните манипулации.
В воден желатинов разтвор, чиято температура се поддържа над 35 ° С, диспергирани микрочастици на лекарство и след това воден разтвор на натриев сулфат при същата температура, като по този начин причинява коацервация. Най-малките капчици покрити с Сливащата да "приключи" на повърхността на зърната на лекарственото вещество и намаляване на температурата под 35 ° С, за да предизвика желиране на Сливащата за получаване на форма микрокапсули първичен дозиране. Накрая, чрез взаимодействие с алдехид омрежени мостова желатинови молекули, като това на неразтворимост. С това завършва процеса на производство на микрокапсули.
Фазово разделяне на разтвора от желатин за намаляване на разтворимостта на желатинови молекули се дължи не само на натриев сулфат или етанол. За тази цел тя може да се използва и с високо молекулно електролити противоположния електрически заряд. Например, подготвени воден разтвор на желатин до концентрация от 1%, изоелектричната точка на който се намира при рН ~ 5, и за определяне на температурата на този разтвор при 40 ° С и рН 4,0. При непрекъснато разбъркване, полученият разтвор се прилага равен обем от воден разтвор на гума арабика със същата концентрация, температурата и рН. По този начин се постига рязко намаляване на вискозитета на цялата система и превръщането му в бяло мътност. Под микроскоп можете да видите много от капчици Сливащата. Концентрацията на полимера в Сливащата е около 20%, докато в течна фаза на равновесие, тя не достигне дори 0,5%. Фиг. 53 е диаграма на фазово равновесие желатинови на - Вода - гума арабика при рН 4,0 и температура 40 ° С [27].
Ако лекарството се диспергира в само едно от двете вещества - желатин или арабска гума воден разтвор и след това се смесва чрез предизвикване на фазово разделяне на образуваните капчици Сливащата концентрират и обобщени на повърхността на частиците на лекарството и ги обхващат.

Фиг. 53. равновесие диаграма желатинови на системата фаза - Вода - гума арабика при рН 4,0 и 40 ° С (27). Щрихованата част съответства на област на коацервация.
Фиг. 54. равновесие диаграма етилцелулоза система фаза - тетрахлорметан - петролев етер (80).
Ако системата се охлади, капчиците Сливащата превърнат в гел, и образуването на първичния Микрокапсула ще образуват същия модел като че когато се използва натриев сулфат. Подобно на технологията, описана по-горе, филм гел е омрежен с алдехид или формалдехид, информиране това неразтворимост.
Тъй като високо молекулно електролита, отрицателен electrocharge носител и може да образува Сливащата в комбинация с желатин (положително заредени) може да бъде различна от гума арабика, използване натриев аргинат, агар-агар, карбоксиметил целулоза и други подобни вещества в свойства. Освен това е възможно да се комбинират две желатинови сортове, а именно с изоелектрични точки при рН 5,0 и рН 9,0.
Когато микрокапсулиране лекарственото вещество под формата на воден разтвор, водна суспензия или водоразтворим прах, е необходимо нито полимера нито разтворителят нито утаител не се смесва с вода. Фиг. 54 представя практически пример за такава система е е [80]. полимер етил целулоза се използва като разтворител - не-разтворител е тетрахлорметан, лек петрол етер. Защрихованата част на диаграмата съответства на фазовото разделяне. Първоначално, разтворителят се диспергира микроскопични частици от лекарството и след това се въвежда в система утаител, отпадане полимер върху повърхността на микрочастиците и по този начин получаване на първични форма микрокапсули. Трябва да се подчертае, че съставът на филмови черупки са като разтворител и утаител, и е изпълнен с странични ефекти върху човешкото тяло. Поради това, цялата процедура изисква цялостно преразглеждане да се елиминира напълно възможността от неблагоприятни въздействия.
Системата също така е описано (- тетрахлорметан - етилцелулоза петролеев етер), за микрокапсулирането на лекарства могат да бъдат използвани в комбинации, такива като, например, целулоза acetobutyrate - метил етил кетон - изопропил етер, полиетилен - ксилол - амил хлорид или полистирол - ксилол - петролев етер.