Общи закономерности на действие на канцерогенни химикали - обща онкология

Независимо от структурата и физико-химичните свойства на всички химически канцерогенни съединения имат редица общи черти действие. На първо място, за всички канцерогени характеризират с дълъг латентен период. Необходимо е да се прави разлика между истински, или биологични, и клинична латентност. клетъчна неоплазия не започва от момента на контакта им с канцероген. Химическа канцероген в тялото претърпява биотрансформация процеси, в резултат на образуването на канцерогенни метаболити, които проникват в клетката да предизвика дълбоко увреждане, фиксирана в генетичния апарат, което води до клетъчна злокачественост.
По този начин, е вярно, или биологичен, латентен период - е периода от образуването на канцерогенни метаболити в организма преди неконтролираното възпроизвеждане на клетки или злокачествени клетки. Обикновено ние използваме понятието клинична латентен период, който е значително по-дълъг биологичен. Тя се изчислява от началното време на контакт с канцерогенен агент преди откриване клиничен тумор. Ако началото на контакт с канцероген могат да бъдат ясно дефинирани, клиничната откриване на тумори, може да варира в широки граници. Ранната диагностика на тумори може да зависи, от една страна, от онкологична бдителността и честота на медицински прегледи, като, например, се извършва по професионален контингенти при работа с канцерогени, както и медицинско образование, а от друга - от момента на сезиране на пациента към лекаря, туморната локализация, тънък арсенал от диагностични тестове. Биология на туморния растеж е, че нашата т.нар рано, диагноза, за съжаление, в действителност, вече не е ранен.
В повърхностни тумори, с най-благоприятни условия, можем да цитологично диагноза тумор, състоящ се от 10⁶-10⁹ туморни клетки с маса от 1 мг до 1 г, обаче, дори и с тази кръв вече могат да бъдат открити туморни клетки. Като експериментални данни и наблюдение на професионални тумори показват значителни колебания в продължителността на латентен период. То може да варира от 1/10] / 2 дължина на експериментален животински и човешки живот. Например, латентен период от професионални тумори на пикочния мехур в работниците, изложени на 2-нафтиламин и бензидин, е от 3 до 20, и при контакт с арсен кожни тумори може да се развива след 30 - 40 години.
Продължителността на латентен период зависи от активността канцерогенни вещества, интензивността и продължителността на контакт на организма с канцерогенно вещество. Колкото по-висока канцерогенни активността на веществото и интензивността и продължителността на действие, по-кратък латентен период на развитие на тумор. Канцерогенна активност варира в широки граници и често е условно. По този начин, експресия на онкогенна активност може до голяма степен зависи от вида, линейните (генетични) характеристики, ендокринната система, пол и възраст, както и kokantserogennyh и други модифициращи влияния до естеството на разтвор на гела в която канцероген. Например, 2-нафтиламин е силен канцероген за хора, кучета, мишки, плъхове, той има много малко blastomogenic действие. 2-Fluorenilatsetamid за плъхове, мишки, хамстери и е мощен канцерогенен, докато морските свинчета не са податливи на действието му. Те се различават значително в чувствителността към същия канцероген като диметил нитрозамин, билкови и нокти жаба.
За индуциране на тумори на черния дроб в канцерогенно нокти жаби доза трябва да се увеличи с 40 пъти в сравнение с растителни жаби. Като цяло, трябва да се отбележи, че активността на канцерогенно вещество, очевидно, определя от скоростта и интензитета на метаболитни реакции и по този начин количеството и активността на получените крайни канцерогенни метаболити, взаимодействащи с чувствителни клетки. Също толкова важно в този процес може да играе организаторите. Въпреки относителната активност на канцерогенни химикали поради горепосочените моменти, за да се индуцира някои тумор на дозата необходим за някои канцерогени, за други - от друга, обхватът на дозата може да варира от 1 до 107 микрограма. Например, за чернодробни тумори индукция 5-10 мкг афлатоксин достатъчно, докато за aminoazosoedineny тази доза е 9000 мг, и се изчисляват за трихлороетилен грама. По този начин, заедно с относителната туморогенен дейността на химикали, има както силни и слаби канцерогени.
Вторият значителни модели на действие на канцерогени е дозата - време - ефект. Съществува определена връзка между доза от вещество (общо и единично), латентен период и честотата на възникване на тумори. В общ вид това могат да бъдат формулирани както следва. Колкото по-висока единична доза от вещество, по-кратък латентното време и по-висока честота на тумори, включително злокачествен. Честотата на тумори (процент на засегнатите животни) зависи не само от дозата на вещество, но също така и на канцерогенни активност. Колкото по-висока е тя, толкова по-кратък е латентен период от развитието на тумора. Тези отношения се изразяват с уравнението
IK = 100 N / T,
където IK - kantserogennosti- индекс п - процент на животни с тумори на броя на преживелите на първия откриване на тумор T - средна латентност на ден. Тази връзка се разкрива J. Jball (1939). "
индекс заявка Aibel особено подходящ за сравнителна оценка на активността на вещества, прилагани на животни от същия вид в същите дози, в същите разтворители в същите органи и тъкани.
Естествено, по-пълно разбиране на дейността на дадено вещество може да бъде получена чрез използване на максимални дози. За най-канцерогенни химикали това показва, че крайният онкогенен ефект зависи не толкова на един, но от общата доза. Еднократна доза само определя времето, необходимо за индуциране на тумора време. Колкото по-висока е тя, толкова по-кратък латентен период. На примера на индуцирани тумори е доказано също, че общата доза, необходима за развитието на тумора, могат да бъдат намалени чрез разделяне единична доза, но за да се получи същия краен ефект на удължено администриране е необходимо вещества. Ловко YM Shabad, в тези случаи ", докато прави за дозата." Въз основа на многобройни експерименти на латентен период, в зависимост от дозата на канцероген, N. Druckrey (1957) е предложен формула
DTN = K
където г - дневна доза-т - време vozdeystviya- К - константа velichina- п - експонентата константа за всеки канцероген, варира от 1,1 до 6,5.
От горната формула следва, че с намаляване на дозата на канцероген латентност увеличава. Тази връзка може да се опише чрез линейно уравнение на логаритъма на латентен период на логаритъма на дозата и може да бъде представен на графика сегмент права линия. Експонента п е изчислена от наклона в участъка на дозата - време - ефект. Н. Druckre предлага да се помисли за п, след като индексът на силите канцерогенна активност. За диетилнитрозамин изчислява стойност на п = 2,3 за п = 4 BP когато се прилага към кожата на мишката три пъти седмично. Тази формула отразява визията на много изследователи относно прага на действие на канцерогени. Всъщност, може да се предположи, че с разширяването на латентен период и най-малката доза може да предизвика рак. Така подпрагова дози съществуват канцерогени. Естествено, че при много ниски дози от латентната период може да бъде толкова дълго, животното ще умре от естествена смърт, преди те да стигнат до "" рак.
Теоретично, обаче, може да си представим, че при изключително ниски нива на дозиране може да се случи или инактивиране на канцерогени или възстановяване на повредени нуклеинови киселини, или отстраняване на увредените клетки [Maugh Т., 1978].
На практика, обаче, като правило, действието на химични канцерогени neobratimo- се характеризира с сумиране на ефекта, и процеса на канцерогенеза - прогресивното развитие на течаща дори без постоянно действие на канцерогени.
Друга характеристика редовността действие на канцерогени е постановка морфологични промени преди развитието на рак. Те са едни и същи за различните биологични обекти, вариращи от примати и завършва с риба и миди. След като учи на примера на процеса на карциногенеза тумори на различни морфология и хистогенеза LM Shabad сключен постепенно увеличаване атипични промени окончателни клетки [Shabad LM, 1967]. Тези етапи включват дифузен неправилна хиперплазия, фокална пролиферира, доброкачествени и злокачествени тумори. Трябва да се отбележи, че не винаги е възможно да се проследи постепенното преминаване на всички етапи на развитие на тумор. В някои случаи, след фокална пролиферация може да се случи, заобикаляйки етап доброкачествен тумор, злокачествена дегенерация. Например, при индуциране на тумори на гърдата 7,12-диметилбенз (а) антрацен [Sinha D., Dao, Т., 1977] или на дебелото черво - 1,2-диметилхидразин [Pozharissky К. М., 1974] в злокачествени неоплазми на плъх Това се наблюдава без появата на доброкачествени тумори. Освен това, в млечната жлеза на отделните плъхове, например, доброкачествени тумори възникват но се наблюдава тяхната злокачествено заболяване. Повечето изследователи сега признават, че доброкачествени тумори могат да представят като отделен клон на карциногенеза, крайният елемент на която са и в междинния етап на злокачествено заболяване. Многобройни данни, получени от различни туморни модели показват разнообразието от форми на морфогенеза. Тези форми зависят от вида на животните и естеството на канцероген. Така, в мишки, за разлика от плъх, образуването на рак на гърдата включва етапа на доброкачествени тумори (така наречените хиперпластични алвеоларни нодули) [Medina М., 1977]. При плъхове под влиянието на бензидин възникнали чревни полипи, които допълнително злокачествен [плисе G. В., Н. J. Wolfson 1973]. Същият процес се маркира в червата мишки чрез действието на 1,2-диметилхидразин [Denschner Е., Long F., 1977]. В различни чернодробни хепатоцелуларен карцином имат различни морфогенеза. По този начин, когато значително предварителни етапи на карциноми eozinofilnokletochnyh хиперпластични възли, докато bazofilnokletochnye карциноми възникват директно от фокална пролиферативни [Reuber М., 1965]. Почти във всички изпълнения морфогенеза първия етап е клетъчна пролиферация, което води до поява хиперплазия. В някои случаи, когато хиперплазия не могат да бъдат открити, например предизвикване на тумор на дебелото черво 1,2-диметилхидразин плъхове премалигнени промени изразени в зоната на разширение на пролиферация в криптите [Pozharissky К. М., 1974], които могат да бъдат считани като аналог на хиперплазия.
Понятието че хиперпластични процеси в тъканите може да бъде благоприятен фон за развитието на тумори, да служи едновременно като основа за провеждане на експерименти на комбинацията от действието на възпалителни стимули тъкани. Въпреки това, се оказа, че самата хиперплазия не е благоприятна за развитието на тумори. Само някои времето връзка между действието на канцерогени и агенти, причиняващи хиперплазия получаване kokantserogenny ефект.
Така че, през 1941 Berenblyumom Доказано е, че, ако е последван от едно заявление за кожата на мишки в доза от канцерогенни ОМВА, обикновено не води до рак на кожата, се прилага многократно кротоноВо масло, животни развиват папиломи и рак на кожата. При промяна на реда на подаване на заявлението не е извършено туморни агенти. Самата Croton масло обикновено не предизвиква тумори, но има силно дразнещо действие. Химически анализ разкри, че активният принцип кротоново масло е 13 - atsetatradekanoilforbol - 13 - ацетат (ТРА) [Hecker, Е., 1976]. Тези и следващите изследвания формират основата на представяне на карциногенезата два етапа. Тяхната същност е както следва. В етап I (етап започване) канцерогенен агент превръща нормални клетки в латентни или латентни туморни клетки. В етап II (промоция стъпка или активиране) активирането на тези клетки promotsiruyuschimi средства и тяхното превръщане в активни пролифериращите туморни клетки. Трябва да се отбележи, обаче, че е необходимо за предизвикване на тумор присъствието на допълнителен агент (промотор) е необходимо само в случай на така наречените действия частично или пълно канцероген канцерогенен, но се използва в такива ниски дози, които обикновено не предизвикват тумор.
По този начин, пълен канцероген качеството на тъкани в достатъчно високи дози, има както иницииране и promotsiruyuschim ефект. Непълно канцероген уретан усещане на кожата - нейните канцерогенни свойства (като инициатор) са показани само след promotsiruyuschego действие кротоноВо масло. В много химични вещества могат да действат като стимулатори. Известно е, например, високо promotsiruyuschaya активност на п-додекан, фенол, антралин, екстракти от цитрусови плодове, детергентите Tween, Span, натриев олеат и т.н. задълбочени проучвания TFA като най-активен промотор показват, че, увеличаване на клетъчната пролиферация, инхибира тяхната диференциация. Въпреки това, в качеството на собствените си, той не е в състояние да предизвика сериозни генетични заболявания в клетките. Ето защо, за разлика от започване на представители, популяризиращи ефект може да бъде обратим, особено в ранните етапи на образуване на тумори. С неадекватна дейност или липса на организаторите може да забави процеса на канцерогенезата. По този начин, организаторите могат да бъдат от една и съща опасност за предизвикване на неоплазми като пълни канцерогени. Изследвания върху канцерогенност двустепенен още веднъж, за да показват сложността на проблема за оценка на канцерогени, като дори и "неактивен" доза може да бъде опасно в комбинация с организаторите. Така, например, п-додекан промотор може да повиши канцерогенни бензо (а) пирен е 1000 пъти [Bingham Е., Falk Н., 1962]. Няколко изследователи са въз основа на данни за слаб канцерогенен активност на кротоново масло и на други промотори с тяхната продължителна употреба на високи дози, се счита за възможно да се разглежда процеса като kokantserogeneza sinkantserogenez, т. Е. Както съвместното действие на две канцерогени [Turusov В. S., 1969 Turusov VS Koblyakov VA, 1986].

канцерогени комбинираният ефект от проблема е от голям интерес, както в теоретичната и особено практическите аспекти, тъй като решението може да даде прозрения за реалната опасност от общото натоварване на тялото на канцерогенни вещества. Многобройни опити установено, че комбинираното действие на канцерогени различни ефекти могат да се наблюдават -от усилване действия и допълнение на затихването на тумор индукция чрез действието на друг канцероген [С. Лихачов A. J., 1964- Fishbein L., 1979]. Сумиране или усилващ ефект обикновено се наблюдава в комбинирано използване на вещества, които имат същия Organotropona но различна химична структура. Едновременното приложение gepagotropnyh плъхове с нитрозамин 2-AAF или DAB води до съкращаване латентен период на чернодробни тумори и техните често [Weisburger J. и сътр., 1955- Schmahl D., Thomas, 1965]. Едновременното приложение при плъхове бензидин и 2-нафтиламин доведе до значително развитие често чревни тумори не се случи с такава честота по отделно прилагане на канцерогени [плисе G. В., М. G. Johannsen 1974]. Под влияние на двете съединения с различна Organotropona често не спазват допълнителни канцерогенни ефекти. По този начин, смазване на кожата алтернативно DMBA и уретанови разтвори мишки не доведе до сумиране ефект - тумори на кожата и белия дроб, разработени на същата честота, както ако те са въведени отделно канцерогени [Schmahl D., Thomas, С., 1964]. Въвеждане на две канцерогени идентична химична структура, по-специално, когато един от тях е слаб канцерогенен, води до инхибиране на канцерогенеза. Това се наблюдава, например, в комбинирана подкожно приложение на бензо (а) антрацен и дибенз (а, в) антрацен. Този антагонизъм на действието се развива, очевидно, заради конкуренцията между слабите и силните канцерогени в тяхното взаимодействие с вътреклетъчни рецептори. Има и други възможни механизми на анти-канцерогенен ефект. Така, докато подаване на 3-метил-4-dimethylaminoazobenzene и methylcholanthrene при плъхове настъпва значително по-малко черния дроб и жлъчните тумори, отколкото когато се прилага самостоятелно азо багрило. Този ефект се обяснява с факта, че methylcholanthrene значително увеличава редуктаза деметилаза активност и ензимни системи детоксикация в чернодробни микрозоми клетки, което води до образуването на не-канцерогенни метаболити slabokantserogennyh или азосъединения. Подобно обяснение може да се прилага при оценката анти-канцерогенни methylcholanthrene на действие, когато се прилага на плъхове заедно с 2-AAF. В този случай, methylcholanthrene, активиране на микрозомалните Многофункционален оксидаза, подобрява флуоренова хидроксилиране на пръстена и го слага в слаба канцерогенен метаболит.
По този начин, интегрирана оценка на действие на някои канцерогени може да зависи от техните химически структури и действие Organotropona последователност и на тяхната способност да повлияе многофункционален микрозомален оксидаза и други организми детоксикация система.