Химическа карциногенеза: количествени аспекти - рак: експерименти и хипотези

Един по-близък поглед към химически канцерогенеза: количествени аспекти
"Бих казал, че във всяка естествени науки като голяма част от науката като цяло, но в нея математиката" - каза дълго Кант преди Лорд Келвин. Химия по това време не дойде под стриктния критерий учен: "... химия никога няма да се превърне в истинска наука. В най-добрия случай, то ще бъде изкуството на систематизиране или настройването на експерименти" Въпреки това, химията отдавна надраснал Кант бушел, но в своята теоретична основа е положил основите на термодинамиката и ядрена физика.
Дори съвременната биология и научната медицина все повече се възприема като точните науки. Възхищението на явлението на живот все пак е важно биологични изследвания стимул, но Вис виталис и отношение регенерирани учени са казали сбогом - със съжаление и облекчение в същото време. Победителят е проста молекула на ДНК, както и в описанието на биологични явления като наследственост и адаптация, последната дума принадлежи на кибернетиката. Трябва да се признае, че изследвания на рака се остават до голяма степен "изкуството на систематизиране", а ние не сме успели да създаваме напълно приемливо и общоприет теория. Въпреки това, ние не можем да кажем за онкология напълно пренебрегвани математика. Количественото изследване на канцерогенни химикали даде първия тласък за появата на "математическа теория" на развитието на тумора.
За дълго време, учените ограничени разделяне вещества в слабите и силните канцерогени. През 1948 Badger ползват простата полу-количествена система за класификация на химически канцерогени:

Но дори и той трябваше да признае, че в резултат на биологичното изследване оспорва точността на определяне може да варира в рамките на "плюс". От това следва, че чрез повтаряне на теста за канцерогенност на дадено вещество може да се класифицира и колко слаба и как неактивна канцероген. Трудно е да се каже дали или не на веществото е канцерогенно, силно затруднения отново и отново, е необходимо изследване на по-голям брой животни, както и с по-висока доза от предполагаемото канцероген. Точно колко внимателно трябва да се направи "окончателно решение", видно от неотдавнашната дискусия за новия контрацептивни таблетки (естроген) и изкуствени подсладители (цикламат). Проблемът на граничния дейност все още не е решен.
Но решими, поне по принцип, проблемът за който заменя предишния качествен количествен дейност. Много автори са разработили свои собствени системи (например, Berenblyum и Miller), но най-известният пример е т.нар Aybolla индекса, предложен от американски учени през 1939 Aybollom

индекс Aybolla

Да разгледаме две възможности карциногенност върху експериментален например рак на кожата: мишки на същата възраст, пол щам и се разделят на групи от по 30 мишки всяка. 0,3% разтвор на изпитваното вещество се прилага в обръснатата обратно на мишката (разтворителят може да бъде бензол, преди най-често се използва, въпреки че вече е известно, че ацетон има малко влияние върху кожата). Приложение на веществото се повтаря два пъти седмично, докато първият от видими папиломи и те могат да бъдат преброени. Таблица. 2 описва такъв експеримент с две различни органични съединения.
Таблица 2
Параметри канцерогенна активност

Лесно е да се забележи, че веществата се държат по различен начин: ОМВА предизвиква тумори средно, имат 43-дневен и засяга 65% от мишките, а dibenzacridines предизвиква тумори в само 24% от мишките, и това отнема почти едногодишен период.
"Силна" канцероген се отличава с две особености: тя може да доведе до тумори в по-голям брой животни в по-кратък период от време.
Това означава, че всеки брой на тумори, както и латентен период, може да служи като мярка за канцерогенна активност. Въз основа на това Ayboll предложи следното уравнение като индекс за канцерогенност:

където се добавя фактор 100, само за да отидете на числа. Количествените данни получени с използване на това уравнение са показани в последната колона на таблица. 2.
Очевидно, тези цифри са приложими само за системата: изчислени индекси са валидни само за този щам от мишки, когато съединенията трябва да се прилага върху кожата. Ако целта на експеримента - сравняване на способността на тези две съединения да индуцират сарком при плъхове след подкожно инжектиране, е вероятно да се очаква канцерогенен активност и други показатели, съответно. Така че, ОМВА - много силен канцероген, когато се прилага върху кожата на мишки, но когато предизвикана сарком при плъхове, тя осигурява средна производителност. Едва ли е необходимо да се добави, че това не е достатъчно просто да се сравни 0,3% - Най канцерогени решения за силен канцероген ефективен при ниски дози, и слабите трябва да се използва във висока концентрация. Ако се ограничи концентрацията на всеки един, има опасност да подценяваме силни канцерогени. Ето защо е важно да се установи съотношението на дозата - отговор за всеки канцероген.

Кривите на отношението на доза - отговор

Между инжектирането на канцероген и е възможно развитието на видими тумори може да отнеме повече от един месец. Въпреки точни криви корелация доза - отговор може да се получи дори и за канцерогенна активност като се има предвид, че биологичните показатели (вид, порода, пол, възраст, храни, и т.н. ...) са постоянни.

Фиг. 9.

Фиг. 9 показва случая, описан Briner и Shimkinym: канцерогенни въглеводороди, посочени в абсцисата количества инжектират подкожно в мишки и се преброяват случаи на саркома в едно място на инжектиране. Както се вижда от графиката, 0.1 мг methylcholanthrene достатъчно да саркома разработен в 100% от случаите. За да се получи същия ефект benzipirena изисква 10 пъти повече.
Обикновено, тумори могат да бъдат причинени от едно лечение животно. Като общо правило, трябва да се хранят канцероген с храна за дълго време, за да предизвика, например, рак на черния дроб. Въпреки това, дори и в случаите на "хронично" хранене проследени съвсем ясно математически отношения. Да разгледаме случая на индукция на хепатоцелуларни карциноми при плъхове, когато се подава към тях DAB (вж. Стр 42). Тази проба се анализира количествено в 1948 Drukri [13] и Kyupfmyullerom. Резултатите са обобщени в таблица. 3.
Последната колона в таблицата не може да не предизвика изненада. При дневна доза от двата 3 и 30 мг DAB плъх в една обща доза, необходима за поява на хепатом, във всеки случай, е около 1 година при по-ниска дневна доза за обща доза от
таблица 3
Индуциране на рак на черния дроб за ежедневно хранене N, N-диметил-4-аминоазобензол (DAB)

необходимо за год.- при високи дози развиват тумори на черния дроб след един месец. Получените данни могат да бъдат изразени като формулата: D = DT, където D - обща доза, г - дневна доза и т - време.
Itak- въздействие DAB (способност за индуциране на тумор) определя чрез добавяне на индивидуалните дози ( "сумиране ефект"). Както се вижда от резултатите, основната канцерогенния ефект на еднократна доза, дори и малка, се записва и се добавя към целия живот на опитното животно, което прави общо "индукция на тумори" (Drukri).

Канцерогенни ефекти са необратими

Очевидно е, че тъканта, или по-скоро, тъканни клетки не могат да се възстановят от "канцерогенни действие" химичен канцероген. Ако "лечебния процес" изигра решаваща роля, би имало значение по време на хранене канцероген при животни, във всеки отделен случай: при продължително хранене (ниска доза), на лечебния процес ще се изрази по-ясно, отколкото в краткосрочен. Защото, въпреки разликата на латентен период, туморът се развива при достигане на същата обща доза, липсата на такива реакции не е под съмнение. Следователно, ефектът върху чернодробните клетки DAB необратимо.
DAB - не е изолиран случай. Многобройни проучвания потвърждават многократно необратимостта на експозицията на канцерогени. Това се вижда от факта на възникване на тумори след единично действие на канцерогенно (както в подкожна инжекция канцерогенни въглеводороди). Но явлението възможно необратимост убедително да покаже в експерименти с хронична експозиция на канцерогени. В един от тези експерименти изследван ефектът пчела dimetilaminostilbena, наскоро открит канцероген с неумолимо точност причинява тумори при плъхове слухов канал. Тези израстъци осезаеми във всички индивиди за същото време (в рамките на пет дни след хранене).
"Една група плъхове дневно подава канцероген доза от 1 мг / кг преди туморите на ушния канал. Друга група последователно за една седмица, дневно, прилаган в двойна доза (2 мг / кг), и по време на следващата - храна без канцероген. И двете групи получават същото количество обща доза. Ако на лечебния процес в канцерогенезата е възможно, той щеше да се проявява в момент, когато плъховете не са получавали канцероген, както и за тази група от животни, ще изисква по-висока обща доза, отколкото при групата, която е получила канцероген без прекъсване. Въпреки това, това не се случи: общата средна доза и в двете групи са практически равна и включено в експеримента с постоянно захранване канцероген 373 ± 75 мг / кг, и в експерименти с резервно захранване - 348 ± 70 мг / кг. Следователно експеримент потвърждават необратимост канцерогенно действие "(Bee [35]).
Всички по-горе води до следното заключение: на химичното вещество е канцерогенно характеризира сумарно ефекти и необратимост, въпреки че тази функция не е изчерпателен по отношение на номера. Време е и сред най-важните фактори на канцерогенезата не сме зависими от специфичен канцероген.