Регламент на канцерогенни химикали - токсикология полимерни материали

Все още не е разработена единна методика за регулиране на канцерогенни химикали в околната среда въз основа на опити с животни. Това се дължи на липсата на единна хипотеза на карциногенеза и неговите неизследвани механизми. VS Turusov и YD Parfenov (1986) отбелязват, че до момента, много въпроси, свързани с изучаването на химическа карциногенеза, остават спорни (продължителност на приложение на веществото, изборът и броят на дозите, статистически анализ и т.н.).
токсичност вещество не може да бъде показателно за присъствието или отсъствието на карциногенност. Ако полимерният материал има сложна структура, се изучава като цяло. При откриване на канцерогенни активност на отделните компоненти изследва часа.
Въпреки, че корелацията между токсичност и канцерогенност Няма данни за токсичността на изпитваното лекарство трябва да се разглежда при планирането и организацията да идентифицира blastomogenic експеримент действия, за да се избегнат преждевременна смърт на животни поради ефектите на непредвидени действия. При избора на биологични модели, предпочитание се дава на гризачи (мишки, плъхове, хамстери), предвид тяхната висока чувствителност към индуциране на тумори, относително кратък живот, ниската цена на съдържание, достъпността на инбредни линии, наличието на големи количества информация за тяхната физиология и патология.
Карциногенност средства понастоящем проучени от схемата: два вида - две подови - двата начини на приложение - една доза (MTD). Тестване и регулиране на канцерогени разделени във времето. им дажби трябва да се извършва на животни от един и същи пол и вид. Количествен регулиране се извършва на прага, или няма праг принцип.
Канцерогенна активност на химични вещества трябва да се преценява в два животински видове, въпреки факта, че положителен резултат се получава под формата на животно, вече показва опасностите от вещество. В същото време, липсата на възможно канцерогенно действие с достатъчна сигурност претенция случая, когато отрицателни резултати се получават в два животински вида.
Въпреки, че тези три типа най-често използваните гризачи мишки и плъхове, хамстери (Syrian, злато или европейски) са адекватно обект на изследването канцерогенни ефекти на химикали върху дихателната система и пикочния мехур. хамстер клетки се използват за изследване на ин витро процеса на трансформация и, като в повечето случаи тези изследвания изискват обратна връзка клетъчна трансплантация в сингенни организъм гостоприемник, тяхната употреба се разширява през последните години. През последните години стана възможно да се получат чисти линии на тези животни.
Канцерогенни вещества изследвани главно на чисти щамове на животни. Предимства на инбредни животни са известни, продължителността на живота, честота на спонтанни тумори, присъствието на един или два високо чувствителни органи. Появата на тумори в този вид може да се счита за интензификация на процесите, водещи до развитието на спонтанни тумори в този орган. В този случай се предпочита nizkorakovym (с ниска честота на развитие на тумор) линии. В същото време нелинейни животни са по-устойчиви на болести и ендокринни вече се използва в експерименти, за да се идентифицират канцерогенните ефекти на вещества в тялото неподозирана - целта.

При животни нелинейни трудно да се определи честотата на туморите в контролната група, както и сравнение на експериментални данни, получени в различни времена или в различни лаборатории.
Избор на животински видове, също зависи от специфичното им чувствителност. Чернодробни тумори лесно да се индуцира в мишки отколкото при плъхове и подкожни тумори се срещат по-често при плъхове в сравнение с мишки. Хамстерите са по-чувствителни към blastomogenic ефект върху пикочния мехур от мишки и плъхове.
В експеримента, се препоръчва да се използват 2 вида животни (мъже и жени всеки вид). За предпочитане провежда експеримент на 8-12 седмични мишки или плъхове, или наследствена линия. Във всяка тестова група трябва да има поне 50 мъже и 50 жени. Така, за един тест вещество съгласно схема изисква най-малко 600 животни (мишки и плъхове 300, 300). По този начин, докато учат вещества трябва 4 100 контролни животни.
В контролната група трябва да бъде повече животни, отколкото в експерименталната група. В допълнение към "негативни" контроли (интактни животни), през последните години, все по-често се използва "положителна" контрол (известен канцероген, животните получават доза, която, според съобщения причинява канцерогенно действие). Изложение време за мишки обикновено е 18-20 месеца, плъхове - 24 месеца. Когато / F и п прилагането / к, дадена активна механична намеса експериментатор може да въведе вещества 2-4 пъти седмично. След това животните бяха оставени в експеримент за тяхната естествена смърт (мишки на възраст 2, 3 плъхове). Животните оцелели това време умъртвяват.
В някои случаи, семето на животните трябва да се извършва преди раждането или малко след раждането им. За да се намали проучвания време канцерогенност без нарушаване на надеждността на резултатите, някои автори използват метод Larsen (1947) - трансплацентарни прилагане вещества в зародишен период след това фетален свръхчувствителност към различни влияния. Според ОП Chepinoga (1967), този метод има предимства пред другите.
Наскоро проведено проучване за намиране на канцерогенни вещества техники за прогнозиране на опасност на биохимичните параметри, които промени се придружават от развитие на тумори, особено в предраково период.
В експерименти изучаване на канцерогенни активност на химикали препоръчва начин на приложение 2, един от които съответства на действителното. В изследване на компоненти на полимерни материали, използвани в строителната промишленост, хранителната промишленост, за производство на дрехи и обувки, един начин на приложение трябва съответно да се инхалира, орално или дермално. Когато изберете дози основава на предпоставката, че най-ясно изразен ефект е канцерогенен, при приложение на максимално допустимата доза. Въпреки това, като се използват максимално поносими дози водят до "надценяване" на твърди канцерогенни риска от химикали (V. Воронин, 1985).
При тестването на многократни дози за да се определи зависимостта на дозата на оцеляването трябва да се гарантира в дългосрочен план повечето животни.
Орален път на приложение е подходящ при изучаването полимерни материали и компоненти, използвани във вода или в контакт с храна. Вещества, техните разтвори във вода или масло и водни екстракти от пластмаса се въвежда в храната, питейна вода или сонда. Вещества, които осигуряват стабилни разтвори или емулсии, може да се прилага през поилки.
смазване на кожата, използвани в изследването на вещества, включени в полимерни материали, използвани за производството на дрехи и обувки. По този начин все повече се използват мишки от хибриди на първо поколение (C57BLXSVA) F, и C57BL, CBA. Възможно да се използват отгледани животни и зайци. В тези експерименти плъхове не се извършват поради тяхната относителна устойчивост на кожата тумор индукция.
Както ацетон разтворител се препоръчва, въпреки че за предпочитане се прилага на веществото или прилагане към кожата на PM в нативната форма. Понякога се използва растително масло или слаб разтвор на алкохол. Косата на мястото на приложение, изрежете въпрос.
Интратрахеално приложение се използва в случая, когато основният вдишване от изпускане на веществото в тялото (например, летливите компоненти от пластмаса строителството). В експеримент вземат плъхове, хамстери и мишки. При плъхове и хамстери лесно да възникне спонтанни тумори, но тези животни са податливи на белодробно заболяване, което го прави трудно за провеждане на експеримента. При мишки, някои от линиите често се появяват спонтанно белодробни аденоми.
Вливането в белите дробове може да се осъществи под формата на водни разтвори и суспензии, както и колоидни протеинови разтвори. За да се увеличи срока на пребиваване в белите дробове вещества, препоръчани добавяне на разтвор или суспензия или прах каркаса инертни прахове. Във всички случаи изисква подходящ контрол. Веществото се прилага под лека етерна анестезия 1 на всеки 15 или 30 дни (0.2-0.5 мл плъхове, 0,2 мл хамстери, мишки 0.05-0.1 мл).
Вдишването семена е подходяща за изследване на летливите компоненти от полимерни материали. В допълнение, на практика подкожно на
въвеждане на възможност проучи и двете локални и системни ефекти. Имплантирането на парчета от полимерни материали в експериментални животни се използва рядко.
При оценката на резултатите се вземат предвид:

1. Броят на животните с тумори при всички места и при всяко отделно локализация.
2. тумори на символи (доброкачествени, злокачествени).
3. Среден брой тумори на животно 1.
4. Време на възникване или откриване на тумори (латентен период).
5. Продължителността на живота на животните във всяка експериментална група (скъсяване на живот могат да "намаляване" на броя на откритите тумори).
6. Локализация на тумори, тяхното хистологична структура. Когато един атом е необходимо да се помисли, че появата на тумори в органи и тъкани, където те са редки, е по-важен показател за канцерогенност, повишена честота на тумори, отколкото са типични за този вид животно. Изпитваното вещество се признава като канцерогенно, когато поне един от експерименталните групи е статистически значима излишък на честотата на тумори в сравнение с контрола. Като слаби канцерогени може да включва вещество, което, когато се прилага при животни, маркирани ускорение на спонтанни тумори или значително скъсяване на латентността в сравнение с контролата.

Сключването на канцерогенността на съединението дава комисията по канцерогени СССР Министерство на здравеопазването, след изучаване на материала преди това.
Предложената класификация на канцерогени (LM Shabad, 1968 и др.) Са качествен характер. За хигиенни нужда да се идентифицира количествени отношения и определянето на праг канцерогенен ефект (IV Sanotsky и сътр., 1978).
В Съветския съюз (1972-1979) за първи път в света въз основа на праг ефект blastomogenic концепция, разработена от MPC на един от най-честите и опасни канцерогени - бензо (а) пирен в атмосферния въздух, въздуха на производствените мощности, водни резервоари и почвата.
Методиката за оценка на канцерогени въпрос на прага е от съществено значение. Дебат по този въпрос продължава, и по тази причина е необходимо да се докосне за кратко на основните му положения. В полза на не-праг канцерогенен ефект е видно от следните факти: 1) samoreplikatsionnaya природата на раковите клетки, 2) сбор от необратими ефекти на канцерогенеза и 3) възможността за рак след излагане на еднократна доза от дълго след изчезването й от тялото, 4) възможността от развитие на рак в резултат на соматична мутация клетки.
VA книжници и колеги (1977) установи, че определен праг за канцерогенен ефект в експеримента е почти невъзможно поради ограничения брой на животните в групи. Стохастичната характер на канцерогенния ефект установи, че възможността за определянето му се дължи както на дозата и броя на населението, са засегнати от дадена доза от веществото. Ето защо, "максимална необслужваните" експериментално канцероген доза се отнася само за броя на животните, събрани в опита, и по този начин определен праг е въображаем. В графиката на доза - отговор изглежда е, че тази връзка е линейна за целия диапазон на дози канцероген и че съществува праг за цялото население. Въпреки това, мулти-фактор теория на канцерогенеза определя нелинейна зависимост от графиката не е истински праг и средната. За групи от населението, змия-изложени на канцерогенни вещества, някои допълнителни канцероген ще увеличи очаква нивото на тумори, независимо от ниското ниво на експозиция. Книжовници VA (1985) застъпва подход, съгласно който излагане произволно малка доза канцероген разглежда като допълнителен R blastomogenic съществуващите фонови ефекти от фактори на околната среда и конюгат с допълнителна, ненулева риск от тумор. Изискването за установяване на хигиенните норми за канцерогенни фактори на абсолютното ниво на сигурност е нереално.
Експерименталните данни, според IV Filyushkin не могат да докажат съществуването на който и да е канцерогенен ефект праг, нито липсата му. Твърдението за съществуването на този праг не се базира на експериментални данни, и по аналогия с общите токсични ефекти, където прагът се определят експериментално. D. G. Hoel (1975), S. C. Brown, (1976) съобщава, че има достатъчно основание да се признае наличието на прагови генотоксични химически канцерогени, както за развитието на тумори, само един канцероген молекули да взаимодействат с ДНК. За канцерогени, действащи върху nongenetic праг механизъм (твърди вещества, хормони, имуносупресори и т.н.) могат да бъдат установени по принцип.
BA Kurland и NN Nevzorova (1985) съобщава, че най-вероятно в случаите, когато туморът не е свързана с появата на генотоксичен ефект и поради тези механизми като токсичен disgomeostaz праг хипотеза. В случай на конкретна канцерогенна активност, остава открит въпросът.
Праг на проблема с не толкова теоретична като практическа стойност (IV Filyushkin, 1983 г.). Допълнителни материали по въпроса за съществуването на праг за канцерогенен ефект може да се намери на страниците на списание "Проблеми на Онкология" за 1982-1984 година.
Според видния немски онколог Drukreya X. (1961), много ниски дози от канцероген не причинява рак, не защото има праг на дозата, но тъй като в този случай, времето, необходимо за предизвикване на рак път надвиши срока на животни. Авторът предлага да се определи дозата, която може да причини рак извън живота на дадено лице. VA книжовници (1979) смята, че слабото място на тази теория е в подценяването на вероятностния характер на канцерогенния ефект, което означава, че отвъд очакваната продължителност на живота при по-ниски дози, може да се извлече средна латентност на тумори или латентност на тумори в тази група животни. Но, тъй като броят на групите увеличава вероятността от поява на животни, при които туморът има време да се случи.
Не по-малко убедителни фактори имат привържениците на теорията за съществуването на праг за канцерогенен ефект, на първо място се обърне внимание на факта, че не всички молекули на канцероген могат да бъдат абсорбирани в еднаква степен в тялото и не всички, хванати в капан в тялото на молекулата реагира с прицелната тъкан. В метаболизма на не-канцерогенни производни могат да бъдат образувани.

1. J. Yanishev, IA Chernichenko и NV Balenko (1981) посочват следните аргументи в полза на концепцията за прагов ефект, когато са изложени на канцерогени в организма.
2. Наличието на доза - време - ефект за всички групи химически канцерогенни съединения проучен в експерименталната онкология и професионални болести.
3. способността на организма да се противопоставят на появата на туморния растеж, благодарение на системата на адаптивни и защитни компенсаторни реакции, които осигуряват клирънс канцерогенен фактор, нормализиране на нарушен процес и възстановяването на увредена структура и функция (LM Shabad, 1975- Kavetsky R. Е. и сътр., 1970 ).
4. Имайте предвид, че арсен, селен, някои хормони и др., В малки дози, необходими за нормалното функциониране на тялото, при определено ниво или количествено намаляване на резистентност на организма проявяват техните канцерогенна активност.

Yanishev N. J. и сътр (1981), създаден критичната доза на бензо (а) пирен, след получаване на което по-нататъшното въвеждане на вещество не влияе на честотата на неоплазми и тяхното време на възникване. По време на първия тумор показва близки концентрации канцероген в прицелните органи, независимо от степента на приложената доза. Този факт се посочва необходимостта да се постигне определена концентрация на канцероген за изпълнението на първичния тумор ефект. Отбелязано е, че образуването на първата и последващо натрупване тумор, зависи от неговата скорост.
Редица чуждестранни учени вярват, че въпросът за това дали е налице валидно праг е по-малко важно от практическия праг, който се определя от степента на опасност за хората (Н. Мантел, 1963- Д. Roll, 1978). VA книжници и NN Литвинов (1980) препоръчват да инсталирате MPC канцерогени в околната среда на ниво, където теоретичната стойност на възможното увеличение на честотата на смъртните случаи от рак е нереално или не надвишава открити от съвременните методи на епидемиологични проучвания стойности.

1. Yanishev J. и сътр (1981) обсъжда по време на развитието на тумора като ограничаване компонент при оценяване на активността на канцерогенни вещества. Те разработиха математически модел, който може да се предскаже вероятностни риска от тумори в определен период от време. Авторите са използвали математически модел дава възможност да се изчисли теоретичната риска от тумори от въздействието на ниски дози от канцероген, се е оказало неефективно в експеримента. Нормализиращо канцерогени трябва да се вземат предвид следните разпоредби (NY Yanysheva и др., 1982).
2. Тестовите различни дози на канцероген при опити с животни през целия за определяне на минимално ефективни, неефективни максимални и оптимални дози.
3. Математическо моделиране на доза - ефект и доза - време проява на ефекта.
4. Вероятностни прогнозиране на риска от рак от излагане на ниски дози от канцероген и оценка на опасностите, на базата на доза - време.
5. Екстраполиране на дозата на канцероген от животни на хора.
6. Епидемиологичните наблюдения.

Канцерогенни ефекти, независимо от условията на експеримента се подчинява на дозата - ефект и доза - време. множество ефект се проявява в повишаване на канцерогенеза чрез фракциониране на големи дози от веществото и отслабването в региона на малки количества, до "нулев резултат" (Н. J. Yanishev и сътр., 1985). Интензивност канцерогенен ефект зависи от общия погълнатата доза и време на нейното проявление - от единични (ежедневно) стойност.
Ако пълните изследвания за канцерогенност схема за оценяване, предназначени за 3 или повече години, моделирането на доза - време можете да отидете на ускорена регулиране.
В този случай голямо значение е научно обоснована марж избор по отношение на канцероген за рисков фактор, който може да служи като индикатор за предсказаната средното време на развитието на тумора, когато се променя дозата на веществото (NY Yanishev, IA Chernichenko Balenko NV, 1981) , В математически израз на последната е наклонът на дозата - средното време на развитието на тумора. Въпросът за хигиенни канцерогени все още не са напълно решен. Някои автори считат, че е необходимо да се съсредоточи върху естествения радиационен фон като MPC за канцерогени намерени в нормалните тъкани на животни и растения. В близост до пропастта заемат BA Kurland и сътр (1968), предложи да се определи най-ниската доза на канцероген в текущата крива пресечната точка доза - ефект и долни граници на трептенията на нивото на спонтанен фон канцерогенност при тази популация.