Лекарства за лечение на ревматични и автоимунни заболявания - клинична фармакология

глава 2
ЛЕКАРСТВАТА
При ревматоиден и автоимунни заболявания
Патогенезата на ревматични и автоимунни заболявания
Добре известно е, че в патогенезата на ревматични заболявания играе важна роля от два фактора: възпаления и нарушен имунитет.
Възпаление схематично представени като увреждане серия верига и ремонт процеси.
Увреждащо средство причинява остра фаза на възпаление, което включва множество компоненти: съдовата (нарушена микроциркулацията с първоначалното развитие на спазъм и последваща вазодилатация, стаза и повишена съдова пропускливост поради промени в клетъчните и субклетъчни мембрани и междуклетъчното вещество) - хематология (нарушение на кръвосъсирването, тромбоза, миграция на левкоцити в лезията в начален етап, разграждане и агрегацията на тромбоцитите и левкоцитите, освобождаване и активиране на медиатори възпаление линии: хистамин, серотонин, кининови, простагландини) - тъкан (освобождаване на цитоплазмени и лизозомни ензими и драматични метаболитни нарушения, което е съпроводено с ацидоза, и топене hyperospheresia тъкан с последващо пролиферация на мезенхимни клетки и синтеза на колаген и неколагенови протеини). В процесите на репарационните фаза се развива в тъкан клетъчна пролиферация на съединителната, стимулиране на образуването на мукополизахариди (хиалуронова киселина, а след това сулфатирани гликозаминогликани) и накрая до образуване на колаген, фиброза процеси. Остра регулиране връзка ексудативна фаза васкуларно възпаление и репаративна фаза се извършва пептиди, засягащи енергийния метаболизъм в съединителната тъкан и активността на хиалуроновата киселина.
Едновременно с местната процес се развива редица общи реакции, дължащи се на участието на нервната и ендокринната системи: треска, повишена метаболизма, левкоцитоза форми с появата на незрели клетки Dysproteinemia, активиране retikulogistiotsitarnyh елементи, увеличение на СУЕ, имунологични промени, и т.н. ...
Rheumatism, заедно с дифузно заболяване на съединителната тъкан, ревматоиден артрит, и така нататък. D. принадлежи към така наречените болести на автоагресия, автоимунитет, autoimmunopatologii поради чувствителност към различните компоненти на собствените си клетки и тъкани с autoantitetel на появата и забавен тип свръхчувствителност.
Автоимунитетът се развива в две основни начина: като следствие от появата на "забранени" клонинги на имунни клетки, способни да произвеждат антитела "непроменени" антигенни вещества собствено тяло, или "denaturalization" собствени протеини (антигени), които са имунокомпетентни клетки да станат "чужд". Въпреки това, получените антитела срещу тези антигени и взаимодействат с немодифицирани антигени. Промени в имунологична специфичност тяло протеин могат да възникнат под влиянието на физически, химически, бактериални и други фактори. В развитието на автоимунни процеси значение прикрепен към наследственост и на тимуса.
Имунната система - система, която осигурява последователност на антигенен състав на тялото и отстраняване на чужди вещества.
Основните имунните клетки - лимфоцитите - хетерогенни и различни субпопулации се различават както функционално и антигенен състав и характеристики на структурата. Според настоящите изглед, основните класове имунни клетки са В-лимфоцити и техните директни производни - плазмени клетки са отговорни за хуморален имунен отговор (производство на антитяло) и Т лимфоцити предоставят на клетъчен имунен отговор, включително, по-специално, антитуморно и трансплантация на имунитет.
Съществената разлика между Т- и В-системи е много неравномерен характер на взаимодействието с антигена в подходящ имунен отговор. B-клетки произвеждат крайният ефект, както ако косвено, се дължи на ефекта те произвеждат антитела, свързани с един от най-известните класове имуноглобулини. В-клетките са генетично програмирани да реагират с антигена. На повърхността те имат специфични рецептори (имуноглобулинови молекули), способни да взаимодействат само с една (максимум - две) специфичен антиген. Антиген въвеждане на тялото, реагират само с В-лимфоцити, които "разпознават" му с техните повърхностни рецептори. Тези резултати взаимодействия при стимулиране на съответните В лимфоцити, които преминават през серия от междинни етапи, се трансформират в плазмени клетки, произвеждащи пет основни класа имуноглобулини: М, G, A, D и Е. Имуноглобулини последните две групи са генерирани в организма в много малки количества , Имуноглобулините, им взаимодействие с подходящ антиген, образуват имунни комплекси с това, че в някои случаи може да се забави в тъканите на тялото и да доведе до увреждане им.
Т - клетки отговарят на антиген чрез директен контакт, въпреки че е избран и няколко химични медиатори - лимфокин притежават цитотоксична, хемотаксично, митогенна и други свойства (Схема 20).
Един от най-големите постижения на имунологията през последните години е разпределението на четирите субпопулации от Т-лимфоцити - помощни клетки, супресори, изпълнителни убийци и алергия (свръхчувствителност) от забавен тип (DTH). Техните функции са доста различни.
схема 20
Терапевтични подходи за нарушения на имунната система (от Норман)

Т хелперни клетки, получени в сътрудничество с В-клетките съществено увеличаване на производството на антитела последните. Смята се, че много антигени (така наречените тимус-зависими антигени) антитела, без участието на Т-хелперните клетки, които не са произведени на всички.
Т-супресори имат обратен ефект, инхибиране на продукцията на антитела от В клетки. Имунологична толерантност т. Е. липса на производство на антитела към вещества с антигенни свойства са свързани с функцията на Т-супресори. Много голямо значение се отдава на клетките в спирачната възможни хуморални автоимунни реакции, както при здрави хора в малки количества, произведени автоантитела (за да се свързват и транспорт редица krupnomolekulyarnyh метаболизма продукти). Т-супресори инхибират прекомерно производство на автоантитела, тъй като без такова инхибиране повишено ниво на "нормални" антитела може да доведе до увреждане на тъканите.
При поглъщане вещества с чужд генетичен информация (например, микроби) функция супресор се потиска и стимулира хелперните В клетки произвеждат антитела срещу чужди антигени.
Трета подгрупа на Т лимфоцити (Т убиец) носи основното ефекторна функция на клетъчен имунитет. Тези клетки са първични контролери постоянството антигенен състав организъм чрез унищожаване на вируси, патогенни бактерии и някои гъбички, клетките на злокачествени тумори и присадката. Очаква се, че в резултат на соматични мутации във всеки човек всеки ден има хиляди клетки с малигнен потенциал, но Т-клетки убийци на тях унищожават поради молекулярни различията в генома.
Първичната патогенна роля при автоимунни заболявания също се приписва Т-убийци.
Ефектори на HRT са открити наскоро и са най-малко изследван подгрупа от Т-лимфоцити. Те, както изглежда, са стъпка в диференцирането на помощник и убиец. Тези клетки произвеждат хуморални медиатори, отговорни за забавен тип свръхчувствителност към протеинови антигени и хаптени, включително микробен произход. Един от тези хуморални медиатори е сравнително добре проучен макрофаг фактор миграция инхибиране, макрофаги заключване на алергично възпаление огнища. Убиец клетки и ефекторни DTH функционално подобни.
Директен тъканно увреждане при ревматични заболявания често са причинени от депозити в тъканите на имунни комплекси. В този случай антигенът може да бъде или собствени компоненти на тялото (автоантигени) и екзогенни вещества (като ревматизъм голямо значение стрептококови антигени). Имунните комплекси активират системата на комплемента, което води до възпалителен отговор чрез увеличаване на капилярната пропускливост, неутрофилен хемотаксис и фагоцитна активност. От дезинтегриращи неутрофили фагоцитсзират имунните комплекси са разпределени лизозомни ензими, които повишават възпалителния процес. В същата посока действа вазоактивни амини освободени от тромбоцити и базофили чрез взаимодействие на активирания комплекс на тези клетки.
Имунната възпаление може също да бъде причинена от чувствителни Т-лимфоцити - убийци и ефектори HRT. Когато те взаимодействат със съответните антигени, по-специално антигени на повърхността kletok- "цели", се разпределят лимфокини, в резултат на развитието на възпаление и клетъчно увреждане. Занимава се с фокус на възпаление, неутрофилите допринасят за поддържането му за сметка на лизозомни ензими. Лимфокин активирани макрофаги също могат да открият цитотоксични свойства.
Очевидно е, независимо от естеството на имунната възпаление (т. Е. предизвикано от двете хуморални и клетъчни механизми) също е частично поддържан от неспецифични възпалителни медиатори, образувани в огнища на тъканно увреждане.
При физиологични условия, възпалителни медиатори постоянно подчертани в извънклетъчното пространство като фиксирани или подвижни съединителната тъкан клетки и медиират, модулатори и регулатори на функционалните елементи на тъканите. Медиатори на възпалението, генерирани в същото време в балансирани количества, необходими за прилагането на физиологичните функции. Въпреки това, те са разпределени в възпаление във фокуса на повреда в количества, които могат да доведат до патологични изменения в тъканите и органите функции. По-специално, възпалителни медиатори са отговорни за първичната реакция ускоряване на притока на кръв и повишена пропускливост на микроваскуларни стена, както и промени в потока почти всички етапи на възпаление.
Описани два вида на изолиране на механизми биологично активни вещества: нормален физиологичен разтвор (нецитотоксична) и патофизиологична (цитотоксични). Физиологично освобождаване на медиатор се извършва от и екзоцитоза възниква под влиянието на същите патологични стимули, които предизвикват възпаление: .. механични, физични, химични реакции, микроорганизми, имуноглобулини, антиген - антитела и др тънки механизми на освобождаване на медиатори на възпалението не е напълно идентифицирани. В същото време, през последните години се установи значителна роля в тези механизми на серин протеази, Са ++ йони, циклични нуклеотиди. Това увеличение в концентрацията на цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ), обикновено увеличава секрецията на биологично активни вещества, и увеличаване на нивата на цикличен аденозин монофосфат (сАМР) понижава.

схема 21
Синтез и инхибиране prostaglindinov (PG)

Действие патофизиологичните механизми на освобождаване на биологично активни вещества се придружават от нарушение на целостта на клетъчни мембрани и по този начин освобождаването на лизозомни ензими и про-възпалителни пептиди.
Според съвременните идеи, биогенни амини, бавно действащи субстанция на анафилаксия, кинини, простагландини (PG) са отговорни за ранните етапи на възпаление, като допълни и лизозомни ензими, участващи в по-късните етапи на възпалителния процес.
Съществено значение е прикрепен към простагландини.
Източникът на PG биосинтеза в организма са свободни мастни киселини (арахидонова и др ...), което под влиянието на специфична ензимна система (PG-синтетаза или циклооксигеназа), локализиран в микрозомни мембрани, се превръщат в краткотрайни междинни съединения - endoperekisey (Схема 21 ). Наскоро инсталирани нови начини за PG биосинтеза. Установено е, че повечето от тромбоцитите циклични ендопероксидите повлияни от тромбоксан синтетаза ензим се трансформира в лабилна активни съединения съдържащи окислително пръстен и получени титулните тромбоксани с изразени адхезия и агрегиране свойства. Когато са изложени на endoperekisey ензимни системи, съдържащи се в ендотелиума на кръвоносните съдове, насочена към биосинтезата на образуване на простациклин - вещество прави Напротив, мощен антиагрегационен действие.
Фармацевтичен регулиране на възпалителния процес е един от най-трудните проблеми на модерна фармакология. При разработването на рационален фармакотерапия трябва да се използва едновременно с комплексен ефект върху различните механизми на заболяването. Разпределяне на две големи групи от противовъзпалителни лекарства. Една група включва високоскоростни противовъзпалителни лекарства, насочени към потискане на различни неспецифични фактори vospaleniya- на друг - пряко или непряко въздействие върху основните звена на имунната патологичния процес. Специално място се заема с кортикостероиди - единствената група на лекарства, която има комбинация от светли и бързо явни възпалителни и имуносупресивни свойства.