Тромбоза и склонността към тромбоза - клинична фармакология

Видео: Майкъл Пантелеев - "Съвременни идеи за механизмите на тромбоза"

В момента има три основни компонента на кървене спира (хемостаза): фактори на съдовата стена, плазмени компоненти на хемостаза и формира елементи. Трябва да се подчертае, че като цяло механизмът на хемостаза и тромбоза има малки разлики.
Като се започне въртящ момент хемостаза е увреждане на съдовата стена, която може да бъде причинена от двата механични и химически, включително хуморален агент, антиген - антитела, и т.н. 1 посветени увреждащо средство в кръвоносните съдове редица процеси, от които най-важни са активирането и освобождаването на съдовата стена tromboplasticheskih вещества и фибринолитична ензим каскада старт превръщането в простагландин ендопероксидите. Когато това се освобождава от стена тромбопластин съдовата и ADP, съдържащ коагулация и хемостаза, фибронектин, плазминоген активатор, който взаимодейства с плазмените фибринолитични ензими, простациклин (простагландин и), в качеството на лумена на съда и тромбоцитна агрегация. Увреждане на стената на съда води не само до стимулиране на простагландин I синтез в стената на съда, но също така предизвиква превръщането на номер за образуване ендопероксидите простагландини - proagregantnyh, включително тромбоксан А2 и антитромбоцитна. Взаимодействието на простациклин и тромбоксан зависи, ще адхезията на тромбоцитите на съдовата стена и тяхната агрегация или не (фиг. 15). В непосредствена връзка със синтеза на простагландини са цикличен AMP фосфодиестераза и аденилат циклаза, регулиране образуване и разграждане на ADP основен фактор на тромбоцитната агрегация и освобождаване реакция на активните вещества. След адхезия (I фаза хемостаза) се освобождават от тромбоцити биологично активни вещества (antigeparinovy ​​фактор на 4-thromboglobulin, серотонин, tromboplastichesky фактор 3 и т.н.), както и частни ADF4 privodya-
кипене на допълнително агрегацията на тромбоцитите и увеличение на тромб (фаза хемостаза II) а. Активирането е процес на образуване на тромби и консолидация trombostenina тромб (III фаза хемостаза).
Едновременно с началото на тромбоцитната активация настъпва каскада на коагулационни фактори, които допринасят, от една страна, превръщането на неактивните на активния фактор XII влияе от контакт с външната повърхност (увреждане), а другата - тъкан тромбопластин активиращ ефект върху прекурсори на фактори на кръвосъсирването.

Фиг. 15. Механизмът на тромбоцитната агрегация:
• •• > - активиране - - блокада - - синтеза, R * - екскреция
Дневна светлина неактивни фактори VIII, IX, X в активна форма чрез взаимодействие с фактори V и VIII се среща в присъствието на липид фактор на тромбоцитите, който преобразува протромбина в тромбин. Последното от своя страна, води до брой на междинно съединение единици преобразуване на фибриногена във фибрин (Схеми 16 и 17).
Най-високата стойност за предотвратяване на тромбоза антитромбоцитни свойства, заедно с съдовата стена има фибринолитична система и антитромбин III. И, както кръвосъсирването, фибринолиза може да се активира по два начина: като вътрешен активация, предизвикана от активиран фактор XII, в комбинация с високо молекулно kininogenom (RMKG) и чрез "външни" - през тъканта (включително съдова) плазминогенен активатор.

схема 16
Механизмът на кръвосъсирването
схема 17


Римски цифри - фактори на кръвосъсирването

Механизмът на активиране на фибринолизата
RMKG - разтворим високо молекулно тегло кининоген
Схема 18.

Независимо от активирането на фибринолиза пътища в кръвта се трансформират proactivator плазминогенен активатор, който превръща плазминоген до плазмин (Схеми 18 и 19). Последно причина ензимно разграждане на фибриноген и фибрин за образуване на плазмин разпадни продукти X, Y, D, Е. Фрагменти X и Y са коагулация свойства могат да увеличават вискозитета на кръвта и разрушават микроциркулацията. Разпадните продукти на фибриноген (фибрин) D и Е имат антикоагулант и антитромбоцитна активност.
схема 19
тромбин инактивиране

В циркулиращата кръв, различни инхибитори на фибринолиза: глобулин, С инактиватор, А1 и А2 антиплазминови, които взаимодействат с елементите на фибринолитичната система, което води до тяхното инактивиране. Комплексът от а2-глобулин плазмин и антиплазмина плазмин не причинява разцепването на фибриногена и фибрин, и е заловен от ретикуло-ендотелната система. Балансът на тези компоненти ще зависи от интравазална коагулация или не.
В кръвта непрекъснато циркулира както мощен антитромботично средство - антитромбин III, хепарин е кофактор, че е само във връзка с упражни антитромботичен ефект чрез блокиране активирани фактори VIII, IX, V, VII, IX, и тромбин. Както е серин протеаза, антитромбин III и също се свързва фибринолитични ензими. Неактивни комплекси на антитромбин III - хепарин - фактор на кръвосъсирването са елиминирани от кръвния поток чрез ретикулоендотелната система на черния дроб, далака, белите дробове. Има болести, които се основават на вродени или придобити дефицит на антитромбин 3 придружени тромбоемболични усложнения.
Болести с дефицит на антитромбин 3

Забележка. PE - белодробна емболия.
Заедно с местния артериални и венозни тромбози разграничение дисеминирана интравазална коагулация (DIC), е важен спътник на почти всяко сериозно заболяване. Под влиянието на различни фактори настъпва интраваскуларна microthrombogenesis (отлагане на тромбоцитите, фибрин, смесен тромб) в системата на микроциркулацията. Този процес може да възникне остро (шок), подостра (тежка пневмония, сепсис) и хронично (застойна сърдечна недостатъчност) - може да се улови цялото тяло или микроциркулацията система. По този начин, в механизма на тромб важна роля принадлежи на съдовата стена, телца, плазма коагулационни фактори и фибринолизата, е субстрат за антитромботици експозиция.
В момента там са след антитромботични средства: Фибринолитичните и тромболитични лекарства, антикоагуланти прякото и непрякото действие, антиагреганти и angioprotectors.

Тромболитичните и Фибринолитичните лекарства

Има лекарства, които причиняват разрушаване на тромб (лизис) и увеличава фибринолитична активност на кръвта.
Основният механизъм на действие на тромболитични агенти е ензимно разцепване на фибриногена до получаване на фибрин деградационни продукти (фибрин). Най-широко използваните лекарства стрептокиназа (streptaza, streptoliaza, avelizin kabikinaza), е продукт на живот в-хемолитични стрептококи, и урокиназа - продукт, който е в човешка урина и тъкани.
Стрептокиназа, образуване на комплекс с плазминоген на proactivator, се превръща в активатор, който е в състояние да трансформира неактивен Glu-плазминоген към Lys-плазминоген или Lys-плазминоген до плазмин.
Урокиназата, получен от естествен продукт - човешка урина, директно активира Дълбочината и Lys-плазминоген, превръщайки ги в плазмин.
Плазминът е ензимно разграждане на фибрин (фибриноген). Освен това разграничение ekzotrombolizis (т. Е. тромбози разтваряне извън) и endotrombolizis (свързани с проникването на урокиназа с ниско молекулно тегло и стрептококи тромб навътре и активиране повърхност е на плазминоген фибринови нишки). Унищожаването на мрежата фибрин води до разпадане на съставните елементи на тромба (оформени елементи, единици) и последната разпадането на малки фрагменти, или ток провеждане кръв или разтваряне на плазмин.
Много фармакодинамичните свойства на тромболитични агенти са свързани с движението на плазмин разпадни продукти на кръвния поток на фибриногена, които причиняват hypocoagulation, инхибират агрегацията на еритроцити и тромбоцити, намаляване на вискозитета на кръвта, индуцират бронходилатация. Тромболитичните лекарства подобряване на контрактилната функция на сърцето, както от подобрен миокарден перфузия, и по силата на директна инотропен ефект на миокарда късните фибриноген деградационни продукти (D и Е).
Стрептокиназа се прилага само интравенозно, максимален ефект настъпва в рамките на 30-60 минути от времето на приложение, и е пряко пропорционална на дозата. Фибринолитична активност на лекарството настъпва в рамките на 4-8 часа, в зависимост от дозата. Фармакокинетичните параметри на лекарството са малко изследвани. Когато се прилага венозно, той се разпределя в системната циркулация, най-много се стрептокиназа (1311) на органи и тъкани, съдържащи депозитите на фибринови съсиреци и малък. Лекарството се свързва с циркулиращи антитела (antistreptokinazami) - този комплекс се отстранява от циркулацията чрез ретикулоендотелната система на черния дроб и далака, и се екскретира в урината. Руски учени разработени стрептокиназа лекарствено депо (Streptodekaza) представлява стрептокиназа, засадени в водоразтворима матрица носител. Единична доза 250 000- 500 000 IU Streptodekaza интравенозно фибринолитична ефект трае 12-24 часа, поради бавното разцепване на стрептокиназата от носителя, както и последната блокадата на ретикулоендотелната система. Има опит в лечение пациенти Streptodekaza с остър миокарден инфаркт.
Има два препарат урокиназа с различна биологична активност: тъкан - с молекулна маса от 340 000 и пикочна - с молекулна маса от 54 000. Фармакокинетика урокиназа изследван като се използва радиоактивен 1311 е представена като крива двуфазна на концентрацията на лекарството в кръвта е 4-5 мин 1 , 2-70 минути (когато се прилага интравенозно). Лекарството се свързва с кръвни протеини и инактивиран (отцепва) от протеази (AZ-макроглобулин, а1-антитрипсин, а2-антиплазмин, антитромбин III). Малки фрагменти от тези комплекси се екскретират в урината: един ден - от 30 до 60 мг. Чрез намаляване на бъбречната наркотици отделя значително по-малко. Опитите да се разработи форма препарат за орално приложение.
За разлика урокиназа стрептокиназа, което не се образува естествен продукт на човешки антитела.
Продукти, получени от отровата на змията видове (arvindefibraza, reptilaza), подобно на неговите свойства на тромбин. Batroxobin причиняващ превръщането на фибриногена чрез отцепване фибринопептид А от него, която полимеризира в по-големи частици фибрин, заснети от ретикулоендотелната система на черния дроб. Кръв batroksobiv. свързана с а2-макроглобулин и комплексът се елиминира от кръвообращението. Лекарството има пряк ефект върху плазминогенен активатор. Фибринът може да бъде отцепена от плазмин.
На функцията на тромбоцитите змийски отрови нямат ефект, но намалени поради хипогликемия и afibrinogenemia вискозитета на кръвта.
Най-високата наблюдавана концентрация в кръвта в рамките на няколко минути след интравенозно инжектиране, Т1 / 2, което е равно на 3-4 CH 24 дни е 2-3% от неговата активност в кръвта, на ден се разпределя 30% от метаболитите в урината. След интравенозна инфузия gipofibrinogenemia наблюдава в продължение на 12 часа.