Ефекти върху производните нервна система полиметилен аминопиридин - фармакологична регулиране на умствени процеси

Ефекти върху централната и периферната нервна система полиметилен производни аминопиридин
Това е този вид активност е идентифициран от нас в няколко серии от съединения (група А-50-56), които могат да се разглеждат като полиметилен производни на 4-аминопиридин. Това са бициклични и трициклични съединения, в които един пръстен структура повтарят 4 amiioinridina. Примери за такива съединения могат да бъдат изследвани редица производни на 2,3-алкан-tspklo- amtspo-4 - (), 7 dp1idro-5Н-1-пириндин обща формула

Съединенията от тази серия са синтезирани в Института на азот индустрия [Upadysheva и сътр., 1977].
Проучване данни и друга в близост до тях, а структурата на съединения (amipoakridinov, аминохинолини) показват тяхната способност да стимулират процеса на възбуждане в различни органи и тъкани. Освен това, тяхното въздействие е по-добър 4-амино пиридин съгласно редица параметри [Волков, Саркисян, Саркисян 1981-, 1981- SHapovalova и сътр., 1981 Lavretzky и сътр., 1982].
На първо място, като стана ясно, стимулиращият ефект на тези вещества върху невромускулната трансмисия, съкратителната активност на гладките мускули и централната нервна система. Спектърът на открита активност даде основание да ги сравни с две групи лекарства: 1) инхибитори на холинестераза и 2) аминопиридин. Инхибиторите на холинестеразата се сега по същество изчерпват наличните средства за стимулиране на невромускулни peredachi- аминопиридини в клиниката не се използват на практика. Проучването показва, че производните на полиметилен имат значителни различия от двете първа и втора групи лекарства. При търсене на възможни обяснения за намерени разликите стана ясно, че тези съединения имат най-малко два механизма на действие на молекулярно ниво - те са: а) блокиране на калиев проводимост на мембраната, и Ь) инхибират холинестераза. Тази комбинация от свойства и води до значително увеличаване на ефективността на действие на веществата за възбуждане в различни органи и тъкани.
Ефектът на волтаж-зависимите калиеви канали на мембраната
Преди появата на данни за най-важните последици от 4-aminopirtsdina, богатството на своя стимулиращ ефект върху възбуден процес, което е довело до увеличаване на функционалната активност pazlichnyh власти, на вниманието на изследователите привлечен като малко влияние върху начина, по който възбуда.
Положени са насочени предимно към активиране на мембрана натриевите канали като основен и най-ефективният начин да се оптимизира процеса на възбуждане. Един от най-изследвани адюванти натриеви потоци в мембраната е алкалоид вератридин (Ulbricht, 1969 Leichl и сътр., 1977). Вератридин следа предизвиква деполяризация в сепия Axon и нервни влакна на жаба седалищния нерв след настъпването на акционни потенциали. Високите концентрации на вератридин причина мембрана деполяризация. Когато се установи, че скоростта на деполяризация на мембраната, освен обичайните краткосрочно увеличаване на натриев пропускливостта на мембраната, също има бавен вторичен увеличение на натриев пропускливост. Такава "бавен" натриев пропускливост не е инактивиран и реполяризация на резултатите от мембранни в бавен това намаление. За стационарни ток-напрежение характеристики на възлите на Ranvier лекувани с вератридин, типичен N-форма, което се дължи на появата на входящия ток получената мембранна деполяризация. Тетродоксин елиминира всички явления, свързани с действието на вератридин и появата на "бавно натриев пропускливостта."
Вератридин концентрация от 1 до 10 -5 грама / мл причинява значителни промени в гигантски неврони на мидени [Leicht и сътр., 1971]. По време на фазата на деполяризация на клетката се появява в "флаш" акционни потенциали. Промяна на характеристиките на сегашното напрежение от неврони. В нормален разтвор значително увеличава стръмнината на ток-напрежение characteristics- мембранния потенциал течение -20 Mv дължи на рязко увеличение на излизане ток. За волт-амперна характеристика на неврон в разтвор с вератридин характеристика част с отрицателен наклон, който изчезва в разтвор натрий. Ефектът на вератридин в невроните на maloobratim на мекотело. Тетродоксин е никакъв ефект върху деполяризацията причинени от вератридин, всякакви следи деполяризация след серия от потенциалите на действие, или характеристиките на сегашното напрежение. Това се дължи на факта, че тетродотоксин не блокира натриевите канали соматични мембрана на неврона.
Интересно е да се отбележи, че стимулиращият ефект от вератридин различен кратка продължителност. Под действието на тази алкалоидни 20-30 мин бавно периодичните промени в мембранния потенциал, който индуцира неврон прекратява. Такъв силен, остър, но в краткосрочен план стимулиращ ефект едва ли може да бъде от практическо значение за клиниката. Тези вещества могат да бъдат конвулсивни отрови, но не и наркотици. В контраст, блокада на калиевите канали се постига качествено различен тип процес възбуждане усилване, който е по мекота, физиологична и постепенно развитие с модулация на всички връзки, участващи в образуването му.
Понастоящем само започва да се оцени възможността за използване на блокери на калиев канал в фармакологични и медицината. В допълнение към аминопиридини, не са описани, няма други лекарства с подобен спектър на активност. Очевидно, това е до голяма степен се дължи на факта, че на подобни вещества, все още не са привлекли вниманието на химици, работещи в областта на синтеза на биологично активни вещества и медикаменти.
Следователно, от особен интерес са изследвания ние извършва действия polpmetilenovyh на 4-аминопиридин на калиевите канали мембранните [Shapovalova и сътр., 1981 Lavretsky и сътр., 1982]. Изследванията, проведени в възли на Ranvier жаба седалищен нерв се използва техниката на скоба за напрежение на мембраната. Калиеви потоци бяха записани в потискането на натриев ток тетродотоксин.
Съединение А-50-56 (аминоакридин, аминопиридини) е по-силна от 4-АР, инхибират калиев пропускливост на мембраната (фиг. 21). Техните ефективни концентрации 1-10-4-1 * 10-5 М. В тази концентрация 10-4 М калиев ефект върху пропускливостта е приблизително същата в двете групи от вещества, и 1-10-5 М концентрация ефект на лекарства от групата А-50 -56 превъзхожда 4-АР. При тази концентрация на 4-АР инхибира калиев ток от 50% и съединението А-56 (2,3-пентаметилен-4-амино-6,7-дихидро-5Н-1-пиридин) - 70%. Ефектът на А-50-56 е различна и по-голяма продължителност.
При затягане на изпитателния импулс 10 мс 1 и спиране калиев ток 4-АР изчезва напълно, като блокира действието на съединенията А-50-56 се запазват. По този начин, по време на продължителна стимулация на нервите на 4-АР като "падане", докато A-50-56 образува силен комплекс с мембраната. Редица значителни разлики между ни препарати на 4-АР дава основание да се смята, че производните на полиметилен действат върху други популации на калиеви канали. Те могат да засегнат не само и не толкова на бързо калий сегашните компоненти, но също така и на Са2 + зависим и бавни калиеви канали. Това предположение се потвърждава от експериментите фокусирани върху неврони мекотели и възли на Ranvier mielinizirovaniogo нервни влакна. Във всеки случай, важното е, ние сме идентифицирали разлики в ефектите на 4-АР и полиметилен производни както по отношение на калиев пропускливост на мембраната, и по отношение на различните функции на нервната система. Способност аминопиридин аминоакридин въздействие върху други популации на калиевите канали е отразено в обхвата на характеристики на тяхната фармакологична активност, което ще бъде обсъдено по-долу. Това предполага, че селективната блокада на различните компоненти на калиев пропускливостта на мембраната може да се постигне диференцирани фармакологични ефекти върху целия организъм.
Съединение А-50-56, както и 4-АР доведе до удължаване на потенциала за действие на мембраната с няколко милисекунди до 200 мсек скорост. Въпреки това, в миелираните влакна на седалищния нерв на жаба ефекта на веществата установено, че не винаги е ясно. Много повече е постоянно действие на потенциал удължаване на сърдечните мускулни клетки. Това наблюдение на разширение непостоянството
потенциал на действие в миелираните влакна се потвърждава от изследвания на 4-аминопиридин. Така Thesleff [1980] отбележи, че 4-АР в АП удължава немиелинирани влакна В и С, този ефект е забележим в малки миелираните А влакна, в които няма време-зависим калиев ток за реполяризация на мембраната. Поради това, в такива влакна удължаване на потенциали на действие става забележим само когато PD достига немиелинирани порции. Съставите А-50-56, са значително по-ефективен от 4-АР в продължение мембрана AP. Тук те заемат междинно положение между 4-АР и чай.
Разширяването на потенциал на действие е тясно свързана с блокада на калиеви канали, при което забавено фаза repolyarizatsionnaya PD. В тази връзка, всеки импулс става по-ефективна. Аминопиридини активно комуникират със затворени калиеви канали, отварянето на който спира влиянието на 4-АР на продължителност PD.

Фиг. 21. Ефект AP 4 (А) и получаване на А-56 (R) на калиеви потоци във възлите на Ranvier на жаба седалищния нерв натриев ток е блокиран тетродотоксин

Вещества от групата А-50-56 не предизвикват мембрана деполяризация, докато 4-АР при някои експериментални произведения индуцирани мембрана деполяризация, с което относителната краткостта на свързаната с него заключване действие [Mahura, 1981]. В полиметилен производни на 4-АР е друга интересна разлика от аминопиридини. Първият блок не е само калиев но натриев ток в мембраната, въпреки че в известна степен по-малка степен. Това води аминопиридини аминоакридин с фенциклидин, блокер, че също натрий и калий токове fMarshall, 1982 Pelhate, 1982]. Ролята на тази блокада на натриев пропускливостта на мембраната в спектъра на фармакологичната активност на лекарства не е напълно ясно. Може би открихме аналгетични свойства на тези лекарства частично свързани с този ефект, въпреки липсата на блокада на потенциалите на действие.
Изследването на инхибитори на холинестераза неостигмин и галантамин показа, че те не блокира калиеви потоци във възлите на Ranvier в концентрация от 1 ~ 10 3-10 х 10 ~ 6 М.
По този начин новата група от лекарства трябва да бъде повече от аминопиридини impulszavisimy засягат Са2 + влизане в пресинаптичните терминали, на освобождаване на медиатори, и по този начин проявяват най-ясно изразен ефект върху оптимизиране на провеждането на възбуждане в различните възбудими тъкани и органи. Това се потвърждава и от целенасочени изследвания.

Ефектът върху холинестеразата

При изследването на действието на 4-АР и други аминопиридините на невромускулната трансмисия, освобождаването на ацетилхолин привлича вниманието на изследователите непрекъснато фактологични усилване на ефектите на ацетилхолин. Това естествено постави въпроса за възможното въздействие на 4-АР на холинестеразата. Възможност за повишаване на освобождаването на ацетилхолин и холинестераза инхибиране разгледана алтернативно. Почти всички автори говорят за първи Механизмът на действие и способността да се отрече от 4-АР инхибират активност на холинестераза. Това заключение обикновено се основава на косвени наблюдения, обикновено на контролния панел и електрофизиологични изследвания minPKP. Способността на 4-АР потенцира накрайна шайба потенциали и не засяга миниатюрен контрол панел се счита за доказателство за неговото въздействие върху освобождаването на ацетилхолин и липсва антихолинестеразни активност или ефект върху чувствителността към ацетилхолин постсинаптичните рецептор [Molgo и др., 1977 г. Thesleff, 1980- Glover, 1982] ,
Вярно е, че Loffelholz, Weide [1982] Въз основа на анализа на същите параметри (освобождаването на ацетилхолин, minPKP и контролния панел) е предмет на блокадата на 4-АР холинестераза. Въпреки това, са проведени директно изследване аминопиридини действие на пречистени ензимни препарати.
Ние изследвахме ефекта на 4-АР, АР-2 и полиметилен производни на 4-АР на пречистени препарати на ацетилхолинестераза (AChE) и бутирилхолинестераза (BuChE), получен от Perm изследователски институт на ваксини и серуми. ацетилхолин степен на хидролиза се определя чрез потенциометрично метод за начална скорост на промяна на рН. Константите на инхибиране (К) и алфа-фактор се определя от графиките на двойните реципрочни [Webb, 1966]. Където алфа-фактор характеризиращ тип обратимо инхибиране.
За първи път е установено, че 4-АР и 2-АР са обратими инхибитори на холинестераза, но това действие те слабо изразено, техните константи на инхибиране на 1.1 х 10&ldquo - * - 1,5 • 10&ldquo- * М (таблица. 38). В същото време, нова група лекарства A-50-56 са много ефективни инхибитори на холинестераза и бутирилхолинестеразата тях инхибира дори по-активно от ацетилхолинестераза.
Така ни вещества се различават значително по своята ефект върху активността на инхибитори на холинестераза познати обратими ChE тиня. Така те инхибират AChE compositely (а-фактор по-голям от 1, равно на 2-2,5) - и те инхибират BuChE тип неконкурентен (а-близо до коефициент 1). Неостигмин инхибира обратимо както AChE и BuChE, но по-ацетилхолинестераза, като галантамин е селективен антихолинестеразни лекарство и действа предимно на ацетилхолинестераза, въпреки че по-слаба от нашата група вещество А.
Комбинацията на спектъра на действие полиметилен производни на 4-АР две свойства - инхибиране на холинестераза и блокадата на калиеви канали на мембраната вероятно не е случайно. Способността да инхибират холинестераза и маркирани dru1ih блокери на калиев канал, например TEA. Някои антихолинестеразни лекарства са в същото време слаб блокер на калиев пропускливостта на мембраната. Тези наблюдения допускат Krnjevic [1974] поеме близост (ако не идентични) протеинова структура холинестераза и калиев канал.
Нашето проучване подкрепя евентуална връзка между ефекта на веществото. Въпреки това, за да се говори за тяхната самоличност не може да бъде, тъй като те не са еднакво представени в спектъра на действие на различни лекарства. 4-АР и TEA - силни и блокери на калиевите канали са много слаби инхибитори на холинестераза. Физостигмин и други лекарства - инхибитори на холинестераза и активни слабо инхибират възбудими калиеви потоци мембрани.
Интересното е, такрин на лекарство (9-aminotetrahydroacridines) е предложен като инхибитор на холинестераза за въвеждането в клиничната практика [Shaw, Bentley, 1953]. Дълго време той е бил използван за тази цел, както и антагонист на морфина. Доколкото ни е известно, че е блокер на калиев канал. За Установено е доста дълга история на използването му в способността на клиниката да блокира калиеви канали на мембраната в такрин едва наскоро Маршал, 1982 Pelhate. И неговите аналгетични свойства и сърдечна дълго време не могат да бъдат обяснени.
Таблица 38. Влияние на веществата върху активността на мозъка холинестерази II серум

Нови групи вещества, описани тук, се различават еднакво силно изразени двете свойства. Това определя тяхното предимство пред всички други известни лекарства от този профил на действие. Те са еднакво ефективни при блокиране на калиевите канали на мембраната и инхибира активността на холинестерази. Тази комбинация е да се подобри значително тяхната стимулиращ ефект върху провеждане на възбуждане в холинергичната синапса, невромускулни образувания, гладките мускули, периферната и централната нервна система. Това бе потвърдено в следващи експерименти. Освен това, също така е установено, че холинестераза инхибиране е сравнително кратко, докато всички ефекти, свързани с блокирането на калиеви канали, различна продължителност и сила. Очевидно е, че добавянето на полиметилен молекулни части на 4-АР, дава съединения от тип А-50-56 без да се намалява способността да инхибират калиеви пропускливост увеличава с няколко поръчки с антихолинестеразни свойства на препаратите. И блокадата на калиеви канали придобива нови функции, връзката на тези вещества в канала става по-издръжлив и дълготраен.

Въздействие върху невромускулната трансмисия

В експерименти на няколко невромускулни препарати изследван ефект полиметилен производни на 4-АР физиологичен използват стандартни техники [Andrew, 1975]. Като такива невромускулни лекарства, използвани диафрагмен препарат плъх коремна жаба ректус мускул, на гастрокнемиус мускул на заек. С помощта на натоварване клетки, щам усилвател са записани на записващо-4 PCB мускулна контрактилни отговори на електрическо стимулиране на нерва, или действието на ацетилхолин.
Установено е, че полиметилен производни на 4-АР силно улесняват провеждане на възбуждане в получаването на нервно-мускулни, увеличава амплитудата на мускулното съкращение, както и тяхната дължина (фиг. 22). Действието на съединенията А-50-56-добрите ефекти на 4-АР и антихолинестерази галантамин и неостигмин. Ефект на различни инхибитори на холинестераза краткост, изчезва в рамките на 20-25 минути след началото на измиване, докато ефектът на 4-АР и по-специално съединенията А-50-56 и се съхранява чрез 1-1,5-2 часа.
Интересното е, че 4-АР подобрява отговори мускулни контракции на електрическо стимулиране на нерва, но почти не оказва влияние върху действието на ацетилхолин. Същите характеристики на действие на 4-АР на невромускулни лекарства, отбелязани от други изследователи [Бауман и сътр., 1977]. В същото време, нашите агенти са еднакво силно увеличиха реакция на свиване на мускулите като електрическа стимулация, както и действието на ацетилхолин. Например, в присъствие на съединение А-56 при концентрация от 1 х 10 ~ 6 М контрактилния отговор жаба ректус коремна прилагане на високо контрол 150-180% от ацетилхолин (1 10_6) промивен разтвор. След 30 минути, след отстраняване на А-56 от отговор разтвор на ацетилхолин е все kontrolnogo- 150% от 4-АР в тези експерименти слабо повишава ацетилхолин ефект. Действие галантамин и неостигмин малко по-слаба в амплитудата на контракциите и значително такива краткосрочни след изваждането им от разтвора отговор мускулна свиване на ацетилхолин почти веднага пада до контролното ниво. Такива разлики в действие полиметилен производни на 4-АР, както на 4-АР, както и за най-активните антихолинестеразни лекарства зависи от присъствието на тяхната спектър на активност на предварително и постсинаптичните ефекти. Калиев канал блокада води до увеличаване на освобождаването на невротрансмитери и холинестераза инхибиране - да се подобри ефективността на въздействие върху постсинаптичната мембрана. Като само един от тези ефекти в спектъра на действие на 4-АР или неостигмин и галантамин значително отслабва или скъсява им активиращ ефект на невромускулната трансмисия.

Антагонизъм с мускулни релаксанти

Фиг. 22. Ефект на препарати A-56 (1-10-7 М) (L) галантамин (1 10-7 М), (В), неостигмин (1 от 10 ~ 7 М) (В), 4-аминопиридин (1 105 М ) (Т) на свиването изометричен през индиректен мускулна стимулация (подготовка freniko-плъх диафрагмен)
Първият (широк) Стрелката показва потока на вещества в разтвор, втората (фин) Стрелката показва началото на измиване
Стимулиращият ефект на галантамин и неостигмин изчезва в рамките на 20 минути след началото otmyvki-
стимулиращо действие A-56 и 4-аминопиридин се поддържа дори чрез аз часа след измиване

Таблица 39. Ефектът на лекарствата на релаксанти токсичност

Аминопиридинов отслаби блокира ефекта на нервно-мускулната предаване на недеполяризиращите мускулни релаксанти тип. Antikurarnoe ефект за вещества А 50-56 изразено значително по-силно от 4-АР. Това може лесно да се докаже в две серии от експерименти - в изследването на токсичния ефект на D-тубокурарин и суксаметониум (ditilina) върху изолирани животни и невромускулни препарати. В експерименти с мишки, на 4-АР, 4-50-56 и неостигмин значително намаляват токсичния ефект на D-тубокурарин и суксаметониум засили ефекта (таблица. 39). Всички тези лекарства намаляват или напълно отстраняване на блокиращия ефект не е невромускулна трансмисия г-тубокурарин. Така, в експерименти на жаба ректус г-tubokurarip (1-10-7 М) инхибира мускулна отговор на ацетилхолин, намаляване на амплитуда намалява от 25% от първоначалната стойност. Получаване А-56, инжектиран в 5 минути, за да мускулен релаксант, или във връзка с него, п възстановява малко увеличава мускулна свиване отговор.
В експерименти върху гастрокнемиус мускул на заек г-тубокурарин напълно потиска свиване, причинено от електрическа стимулация на седалищния нерв. След интравенозно приложение на А-56, 4-АР или неостигмин има пълно възстановяване на мускулната контракция.
г-тубокурарин при доза от 0.25 мг / кг суксаметониум и доза от 0.12 мг / кг интравенозно причинява наклон главата симптом при зайци поради блокада на невромускулната трансмисия. А-56 (2 мг / кг), 4-АР (2 мг / кг) Неостигмин (0.08 мг / кг), галантамин (2.5 мг / кг) бе отстранена ефект на D-тубокурарин, но не суксаметониум.
В този случай, АР-4 и А-50-56 са по-слаби неостигмин, въпреки че продължителността antikurarnogo те са приблизително равни: antikurarnogo максимален ефект настъпва в рамките на 30 минути след прилагане на вещества, и то напълно изчезва след 2,5-3 часа.

Влиянието на освобождаването на ацетилхолин в невромускулна синапса

Този ефект вещества изследвани с помощта на електрофизиологични методи подготовка накрайна шайба потенциали.
Използвани невромускулни лекарствени мишки твърдят peroneus -. М. екстензорни digitorura Longus, където контролния панел и minPKP изследвана.
Описва способността на 4-АР при микромоларни концентрации обратимо увеличаване PKP- им възстановяване след частично блокиране на перфузия разтвор с ниско Са2 + и повишено съдържание Mg2`1` [Molgo и др., 1977 г. Glover, 1982].
В експерименти, използващи микроелектрода техника е установено, че съдържанието на групата А-50-56 за увеличаване на квантовата структура и амплитудата на контролния панел, увеличаване на дела на "гигантски" minPKP. Инхибиторите на холинестеразата неостигмин метилсулфат и галантамин засягат само minPKP, а 4-АР - само крайна плака потенциали. В този случай, тъй като 4-АР и A-50-56 в концентрация от 1-10&ldquo-5.4.10 ~ 4 М не само увеличава амплитудата и продължителността на контролния панел, но също така да доведе до появата на повторно сграда. Очевидно, това води до спонтанни потенциали на действие в нервните окончания. В високи концентрации аминопиридини засягат пряко контракти свойства на мускулите и увеличаване на тяхната тревожност.
По този начин, комбинацията от пресинаптичните и постсинаптичните ефекти в спектъра на активност на веществата води до увеличаване stimulozavisimogo освобождаване на медиатор, а също така, както изглежда, на спонтанното освобождаване на невротрансмитер.

Влияние върху гладката мускулатура

Гладките обекти от особен интерес за изучаване на спектъра на дейност на този вид лекарства. Те обикновено се използват за идентифициране на рецептора (холин, adren-, серотонергични) действието на химикали. Все пак, това свойство е полезно в случай на специални учебни ефекти на лекарства върху мембраната на мускулните влакна на йонни канали. Експерименти на гладкомускулни органи особено ефективно позволяват отделни групи калиев антагонист и инхибитор на холинестераза.
Редица изследователи показва, че 4-АР, 3-АР, АР-2 stimulozavisimomu водят до освобождаване на невротрансмитер в автономна ганглии, холинергични и адренергичен нерв постганглийния влакно, което е съпроводено с повишаване на съкратителната активност на гладки органи мускулни [Fastier и сътр., 1958, 1979- Benoist и сътр., 1969 ал-Haboubi и сътр., 1978- Glover, 1982].
Високите концентрации на 4-АР добив тоник свиване на семепровода на морско свинче и други гладкия мускул органи, които не могат да бъдат отстранени алфа-блокери или атропин. Същият ефект в сърцето води до отрицателен инотропен ефект се дължи на повишена освобождаването на ацетилхолин. Укрепването на адреналин в адренергични постганглионарните синапсите причинява сърдечни положителен инотропен ефект, се простира на потенциали на действие на мускулните клетки сърдечни IWollmer и сътр., 1981]. В допълнение, 4-АР има директен стимулиращ ефект и повишава активността на свиване на сърдечния мускул. Освен това, тези ефекти предимство пред холинергични ефекти.
Ние изследвахме ефекта на 4-АР и полиметилен производни на 4-АР върху гладката мускулатура на семепровода, тънките черва и матката на плъхове. Използване тензодатчици, щам усилвател, съвпадение на устройството и записващо устройство за записване на контрактилни отговори на сайтове на гладката мускулатура. Като агонисти използва адреналин, ацетилхолин, окситоцин, хистамин, серотонин, KS1.
Установено е, че веществото се разширят контрактилни отговори на гладкомускулни органи на действието на всеки агонист, с изключение на К + йони (таблица. 40). Същият ефект, въпреки че малко по-слаби, има 4-АР. Антихолинестеразни лекарства Неостигмин и Галантаминът почти NE променя отговори гладкомускулни на действието на агонисти (фиг. 23).
Интересното е, че при високи концентрации (1 от 10 ~ 4 М) съединение А-50-56 причина спонтанна контракция на гладките обекти, особено на матката. Те също се увеличи честотата на спонтанните контракции на миометриум в плъхове предварително лекувани с естроген.
Веществата, които не само увеличават амплитудата на съкращенията на миометриума в отговор на окситоцин, но също така и увеличаване на продължителността на това намаление на 2 пъти. Всички тези ефекти в малко по-слаба степен, присъстващи на 4-АР, докато не се открива при инхибитори на холинестераза в целия диапазон на концентрации, които определят техните ефекти върху ензима и невромускулната трансмисия.
Това предполага, че експерименти върху гладкомускулните органи е значително по-добри от експериментите върху нервно-мускулни препарати се разграничат тези групи вещества. Изследване на ефекта на веществата, описани в невромускулна трансмисия не е толкова ясно разделя ефекта на блокада на калиевите канали, както и инхибиране на холинестераза.
Таблица 40. Влияние на вещества на отговорите на контрактилните на гладки обекти

Фактът, че стимулирането на невромускулната трансмисия са включени и двете реакции и ги разграничава не винаги е лесно, все пак съществуват такива подходи. Експериментите на гладката мускулатура дават определен отговор на въпроса на група принадлежност на изследваните лекарства - блокери на калиев канал увеличават спонтанно контрактилната активност и причинени всички агонисти освен KCL. Инхибиторите на холинестеразата в тези експерименти малко активни. Действието на съединенията А-50-56 на гладката мускулатура различна продължителност, тя все още запазва след измиване, в продължение на 1-2 часа.
Така експерименти върху гладката мускулатура показват силно изразена способност да видове препарати A-50-56 да блокира калиеви канали и по този начин стимулира спонтанно и индуцирана от различни агонисти контрактилната активност на гладката мускулатура.
Този извод се подкрепя от специални експерименти. Заместването физиологичен Tyrode разтвор на разтвор, съдържащ 1250 деполяризиращ тМ КС1, напълно елиминира усилващ ефект на веществата на контрактилните ефекти на агентите. Тя е тази увеличаване на амплитудата и продължителността на реакцията на свиване на гладката мускулатура в отговор на агонист на всякакво естество в условията на нормална електромеханично свързване и изчезването на този ефект в деполяризиращ разтвор, когато се съхранява само фармако-механично свързване, и може би трябва да се счита за доказателство за излагане на калиев пропускливост мембрана.
Интересното е, че способността на 4-АР, 3-АР, АР-2, 3,4-DAP доведе до увеличаване на мускулната контрактилната активност, което е описано многократно в литературата, не винаги се намира в обяснението на тяхната способност да индуцират засилено освобождаване на невротрансмитери [Benoist et
Р и Р. 23. Ефект на лекарство А-56 на контрактилната активност на гладката мускулатура
А - влиянието на А-56 (5 • 10-6 М) на отговорите на контрактилните на миометриум плъх на ацетилхолин (ACh, 1 • 10-6 М), стрелките показват въвеждането на ACh разтвор на галантамин (R) и А-56.
В - въздействието на А-56 и галантамин в отговорите на контрактилните на VAS плъх deferens на адреналин (В 1 • 10- * М)

др., 1969 Al-Hoboubi и сътр., 1978]. Така, 2-AP индуцирана тоник свиването на червата заек в присъствието на 4-АР atropina- даде продължително свиване на семепровода на морско свинче, което не е блокиран от алфа-adrenoblokatorami- 4-АР индуцирани трептения в пилешка мускулна на хранопровода, които не са потиснати, нито атропин или тетродотоксин , Авторите допускат възможността за различен механизъм на действие на веществата на съкратителната функция на гладкомускулните органи, в допълнение към увеличаване на освобождаването на медиатор.
Нашите експерименти показват способността на АР-4 и А-50-56 действа директно върху мембраната на мускулните клетки и причиняват или повишаване на тяхната контрактилната активност.
По този начин, механизмите на тяхното стимулиращо действие могат да включват не само въздействието на освобождаването на невротрансмитер в синаптичната цепнатина, но също и ефектите върху възбудимостта на подходящи мускулни и нервни структури.
Ефектът на провеждане на възбуждане в нерва
Като се има предвид нашите изводи за способността на аминопиридини за подобряване, обогатяване на процеса на възбуждане в различни възбудимите тъкани, че е нужно да се разбере дали те могат да се възстанови проводимостта на възбуждане след блокадата.
Фиг. 24. Възстановяване използване A-56 на възбуждане при плъхове след седалищния нерв блокада с 4% КС1
А -potential действие в нерва в отговор на електрическо стимулиране (олово биполярно)
Б - AP блокада използване KS1,
Б - намаляване използвайки PD-56 (при различни интервали от време след началото на лечението нерв).

Експериментите се провеждат на седалищния нерв, жаби и плъхове. Nerve багажника се поставя в специална камера с фиксирано подреждане на досадни и изхода сребърни електроди. Nerve част между тях опи затоплен (при плъхове) разтвор на Рингер. Възпаление се подава през ESL-2- electrostimulator използва правоъгълни стимули с продължителност 0.1 милисекунди.
Евокирани потенциали бяха осреднени (п = 10) Статистиката анализатор R4840 LP компания «Nokia». За провеждане блок в нерв възбуждане използва разтвор КС1 (4%) или прокаин (0,25% разтвор). След получаване на стабилен разтвор на блока на изпитваното вещество се добавя в концентрации от 1 * 10-4-1 - ~ 10 М.
Тук, 4-АР (110-4 М) възстановяване на потенциали на действие в нерва с 40-50% и производни полиметилен - от 70-85% (Фигура 24).. Имайте предвид, че аминопиридини и свързани с тях вещества еднакво добре премахнат блокадата на възбуждане в нерва, причинени от КС1, така и новокаин.
Подобни изследвания не аминопиридини извършват преди, но има индикации за способността на 4-АР за отстраняване на запушване на невромускулните връзки, причинени от различни агенти, -. Йоните Mg2 +, антибиотици, локални анестетици, отрови и т.н., и този ефект е също дължи на блокадата на калиеви канали, удължаване на акционни потенциали, засилено отделяне на невротрансмитери в нервните окончания на двигателя [Собек и сътр., 1968- Burkett и сътр., 1979- Glover, 1982].
аминопиридините обезболяващия ефект
Аминопиридини способност да блокира калиев канал за удължаване на потенциала за действие на възбудими мембрани и възстановяване на провеждане на възбуждане в нерва след блокада даде основание да се предположи, че в условията на възпалителни заболявания на периферните нерви възстановяване на възбуждане трябва да бъде придружена от аналгетичен ефект. По време на нерв възпаление обикновено се появява подуване на миелиновата обвивка, концентрацията на калиеви йони под [Бадалян и сътр., 1983]. Блокадата на калиевите канали трябва да доведе до намаляване на тези събития, и в същото време до възстановяване на възбуждане на нервите и отслабване на болка.
За да се изолира като вторичен аналгетичен ефект на наркотици, е било необходимо, за да разберете, ако те не разполагат с първоначалната аналгетичен дейност.
Експерименти при мишки и плъхове по метода на гореща плоча, интраперитонеално приложение на оцетна киселина п болка стимулиране опашка електрически ток [Fastier, Mouat, 1979] показват, че 4-АР има слаби аналгетични ефекти, в група вещества A-50-56 се изразява няколко ярка (таблица. 41). Въпреки това, всички тези лекарства са по-нисши в сила и продължителност на обезболяващия ефект на морфина.

В литературата, има и индикации за аналгетичния ефект на някои аминопиридини.
Дори в 1956 грама. Фон Haxthausen, симпатомиметични анализиране свойства на 4-метил-2-аминопиридин (4м2-АР), предполагат възможността на веществото в аналгетични свойства. Всъщност, експериментално потвърждение потвърди Аналгетичната активност на АР-4м2. В експерименти върху мишки, плъхове, зайци са показали, че 4м2-АР реакция блокове болка, силата на действие достига 60-70% от аналгетичния ефект на морфина. Ефектът на аналгетик 4м2-АР блокиран налорфин, и в някои експерименти и налоксон [Haxthausen, 1956- Fastier, Mouat, 1979].
В тази връзка, беше решено да се провери дали това лекарство на опиатни рецептори засегнати. Експериментите бяха проведени в морето черво svinki- 4м2-АР в концентрация от 1 10-3 М повишава тоник напрежението чревната гладка мускулатура п NE инхибира неговата контрактилната активност. Това действие 4м2-AP не е блокиран налорфин и налоксон. Тези резултати показват, че въз основа болкоуспокояващо действие на 4м2-AP ефектът е централна и не взаимодейства с опиати рецептор. Има основание да се счита, че механизмът на действие в този случай също се дължи на блокиране на калиеви канали в централната нервна система и засилено отделяне на ендорфини в мозъка [Fastier, Mouat, 1979].
Интересното е, че аналгетичният ефект на други аминопиридини не е толкова безспорен, и в някои експерименти, 4-АР е в този аспект на неефективни или дори отслабва ефекта от морфин [Laverty и сътр., 1979]. Това е в съответствие с нашата информация: полиметиленовите производни на 4-АР, изразени проявяват аналгетично действие, а 4-АР не е много ефективен. очевидно,
Таблица 41. аналгетичните ефекти на вещества в експерименти с плъхове

* Разликата е статистически значима с контрол
** LD50 4-PL 6 мг / кг галантамин 11 мг / кг, и следователно дозата не може да се увеличи.
вид на една метилова група в структурата 4м2-АР подобрява аналгетичен ефект preparata- аналгетични увеличава ефект с увеличаване на броя на метиленовите групи в съединенията А-50-56 (вж. таблица. 41).
По този начин, като усложнение аминопиридини структура води не само до повишена активност на антихолинестеразни агенти, но тяхното аналгетично действие.
Има всички основания да се смята, че в клинични условия с различни заболявания на периферната нервна система, възпалителни заболявания такива вещества могат да имат аналгетични ефекти по два начина: а) прилагане своя аналгетик свойства- б) редуциране нарушения на транспортиране на К + йони, възпалителни промени в нерва и възстановяване провеждане на възбуждане.

Въздействие върху функцията на ендокринните органи

Анализ на възможните ефекти върху различни физиологични функции на тялото на блокадата на калиев пропускливост на аминопиридина мембранната дава основание да се очаква, че това ще доведе до стимулиране на активността на някои ендокринни жлези. От друга страна, увеличаването на функционалната активност на редица ендокринните органи може да предизвика промени в централната нервна система.
Това предположение се потвърждава от редица преки изследвания. Така thyroliberin аминопиридини и увеличаване на отделянето на пролактин от хипофизната туморни клетки. Така само thyroliberine увеличава синтеза на пролактин [пясък и сътр., 1980]. Едновременно удължение Са2 + зависими мембранни потенциали. Всъщност, това разширение на сградата и води до два пъти броя на пролактин освобождаване хипофизен тумор от културата.
От друга страна, с висока концентрация на 4-АР намалява базалната секреция на кортикостероид от надбъбречната кора филийки. Те също отслаби стимулиращия ефект на кортикотропин и сАМР секреция на кортикостероиди. Аминопиридини инхибират усилващ ефект на високи концентрации на К + йони в сАМР-стимулираната секреция на стероиди [Lymangrover, Martin, 1981].
Въпреки недостига на данни, се счита, че ендокринната система реагира па действие блокери на калиев канал. Необходимо е да се изясни естеството на тези реакции, тяхната продължителност и устойчивост, която е от практическо значение. В същото време е възможно, че ефектът върху хормонално функция зависи аминопиридини два ефекта: а) директен ефект върху мембраната на клетките на жлезите с вътрешна секреция, и следователно синтеза и освобождаване gormona- б) индиректни ефекти чрез стимулиране на регулаторните ефекти върху нервните центрове.

Ефекти върху централната нервна система

Ефектът от полиметилен аминопиридини и техните производни на функцията на централната нервна система. Както вече беше подчертано, описан конвулсивно действие и стимулиране 4-aminopiridipa, неговата антагонизъм с хипнотични и седативни Shaw, Bentley, 1953 Agoston и сътр., 1978- Haas и сътр. По-подробно аминопиридини централни ефекти не са проучвани.
Използване на комплект тест, описан по-горе, ние изследвахме ефекта на аминопиридини за различни функции на централната нервна система.
Показано е, че изследваните лекарства в малки дози имат малък ефект върху поведението на животните. В умерени дози показва стимулиращ ефект: увеличаване на спонтанната активност в експериментални животни, техните реакции PAS стимули. По-нататъшно увеличаване на дозата стимулиращ ефект се засилва, маркиран резки, признаци на холинергична стимулация м системи, включително саливация, изпотяване, диария, тремор. В токсични дози, смърт на животни се случва, когато възбудено изразяване и конвулсии.
Интересното е, че 4-АР отбележи, достатъчно висока токсичност, неговата LD50 е 6 мг / кг, и се появява холиномиметично действие само в крайните фази. Съединение А-50-56 значително по-малко токсични, летални дози, вариращи 45-60 мг / кг, и холиномиметичното ефекти случи в дози от 18-25 мг / кг.
Стимулиращият ефект на аминопиридини открива 5-10 мин след инжектирането и продължава около 45 минути. При продължително приложение на плъхове при същите дози (10-20 мг / кг) се отбележи периоди на възбуждане, слюноотделяне, тремор. В кучета и само тогава, когато продължително приложение, те причиняват стимулиращ ефект - повишаване на мобилността, тревожност.
Приложение на 4-АР и А-56 в областта на сензорно на плъхове в рамките на 2-3 минути води до развитието на възбуждане и припадъци.
Вещества в дози 10/02/20 мг / кг до известна степен отслабват хипнотици (таблица. 42).
В тестове аминопиридини взаимодействие засилва действието на стимулант невротрансмитерни системи в мозъка - ареколин, никотин, амфетамин, апоморфин, L-DOPA. В същото време те са по-склонни да засили ефектите на ареколин. Дори и в малки дози, те драстично увеличаване хиперкинеза, причинени от ареколин, увеличаване на слюноотделяне, обрив, диария. Високи дози от тези вещества причиняват смъртта на животните, след прилагане на ареколин. Значително по-слаб ефект върху амфетамин лекарства ефекти на апоморфин, L-допа, никотин, 5-oksitriptofana, въпреки че в тези тестове разкрива някои аминопиридини усилващ ефект (таблица. 44 43m).

Таблица 42. Ефект на препарати от хипнотичен ефект

* Разликата е статистически значима с контролата.

Таблица 43. Ефект на съединенията върху амфетамин ефекти на апоморфин, L-Dopa

* Разликата е статистически значима с контролата.
Трябва да се отбележи, че 4-АР и АР-2, не е ясно изразено усилващ ефект върху arekolina- ефекти са умерено повишаване на централните ефекти на всички тези невротрансмитерни агенти.

Както се вижда от таблицата, има определена разлика в експлоатация от трите групи лекарства - 4-АР, А-56 и неостигмин. 4-АР почти еднакво увеличава ефектите на стимуланти медиатор системен A-56 усилва ефектите от стимуланти, но най-т-холиномиметично arekolina- неостигмин усилва само ефектът на ареколин. Това става ясно въз основа на данните, представени от способността аминопиридини за увеличаване на освобождаването на невротрансмитери във всички синапси. Наличието на комбинираните свойства на съставите от А-50-56, и тяхната способност да блокира йонните канали, както в мембраната и холинестераза осигури преференциално ефект на т-холинергичната система на мозъка и слаб - на другите системи медиатор. Неостигмин - класически инхибитор на холинестераза, не показва значителна активност върху калиевите канали на мембраната стимулира главно т-холинергичната система на мозъка. Обратно, 4-АР, спектърът на действие, който ефект на холинестераза представени слабо, има почти същия стимулиращ ефект върху всички системи на мозъка посредник.
По този начин, по-горе фармакологично анализ потвърждава особено влияние върху блокери на калиев канал и освобождаване на медиатори в централната нервна система. Все пак трябва да се подчертае, че този ефект се подава до умерено, и следователно те не причиняват възбудено изразяване, повишаване на двигателната активност и други поведенчески реакции. В допълнение, възможно е, че способността да се увеличи освобождаването на невротрансмитери в двете възбуждащи и инхибиторни синапси в крайна сметка води до малки obschestimuliruyuschemu ефекти върху централната нервна система. Специално фармакологична анализ обръща внимание и на факта, че все по-често аминопиридините стимулират адренергичните и норадренергичния система в периферната и централната нервна система.

Таблица 44. Ефект на веществото за ефектите на ареколин, никотин. 5 oksitriptofana.

* Разликата е статистически значима с контролата.

В експерименти върху гладката мускулатура на най-активно се потенцира действието на адреналина на семепровода. Техният ефект върху ЦНС ефекти на амфетамина е по-силно изразено от ефекта на ефектите на апоморфин и dofaminostimulyatorov L-DOPA и серотонин прекурсор - 5-oksitriptofana и триптамин (виж таблица 44 ..). Тези резултати са в съгласие с наблюденията на редица автори са изследвали сърдечносъдови ефекти на 4-АР и показват честотата на норадренергични ефекти на лекарството върху холинергичната [Собек и сътр., 1968- Янагисава, Тайра, 1979- Glover, 1982]. Остава неясно защо адреналинът система и норадреналин стимулира аминопиридинът е особено активен.
Въпреки това, този модел се запазва и полиметилен производни на 4-аминопиридин. В експерименти на цялостен zhivotpyh изразен тяхната способност да инхибират холинестераза и да осигури M-холиномиметично ефекти в централната нервна система и на периферните органи. Експерименти на изолирани мускулни органи гладки при инхибиране на холинестераза не е показан, преобладава adrenomimeticheskoe действие preparatov- тях повече потенцира ефектите на адреналин от ацетилхолин, хистамин и други агонисти (вж. Таблица. 40).
Ефект на аминопиридини на биоелектричната активност на мозъка
В тестове върху плъхове с имплантирани електроди в кората на сензорно, хипокампуса и хипоталамуса, ретикуларната формация се наблюдава стимулиращ ефект на 4-АР, АР-2 и полиметилен производни A-50-56 на биоелектричната активност на мозъка.
При ниски дози (1-2 мг / кг) А лекарствено-индуцирана ускорение от 56 EEG ритъм в хипоталамуса, хипокампуса и кората. Това намалява амплитудата на доминиращия ритъм. Промени в биоелектричната активност отчетени предимно в хипоталамуса и кората на главния мозък. С увеличаване на дози до 5.10 мг / кг (10-20% от LD50) на действие синхронизиране открива във всички области на мозъка.
Същият ефект върху мозъчните електрофизиологични характеристики условие 4-АР и АР-2, но в значително по-голяма доза - 24 мг / кг, което е 30-40% на LD50.
Ефектът от полиметилен производно на 4-АР на предизвикани потенциали (ЕП) в слуховия кортекс на заека в отговор на Binaural слухови стимул (върху). BIT записани с латентност на 18-20 MS и амплитуда на общо 200 до 400 тУ. Също така определя функционален коефициент мозъка асиметрия (FMAs), който характеризира intercentral връзката. Тежестта FMAs достатъчно стабилна, но и за всяко отделно животно.
Полиметилен производно (A-56 в доза от 2-5 мг / кг) предизвика значително увеличение на VP амплитудата и FMAs коефициент. Това показва способността на тази група на лекарства за подобряване на функционирането на мозъка като цяло и слухови система по-специално [Vianki, UDALOVA, 1975- Gl