Методологични проблеми на изучаване на комбинирания ефект на компонентите - токсикология полимерни материали

Методологични проблеми на изучаване на комбинирания ефект на пластмасовите компоненти. Понятието "комбинация от вещества", както е отбелязано от Н. Волкова (1973), В. Kustov сътр (1975), IM Trachtenberg и колеги (1975), е неясна. По наше мнение, има три основни вида комбинации.

1. Стабилно комбинация - комбинация, в която всички компоненти са известни и техните строго определени съотношения. Като пример, комбинираните лекарства. Броят на компонентите в стабилни комбинации обикновено 2-4.
2. Смеси от вещества - комбинацията от вещества, броя и съотношението на които могат да бъдат определени с някои приближение. Произход на смеси от вещества, обикновено свързан с един оригиналните изображения или процес. Те са регистрирани в затворено пространство. Примери за смеси от вещества могат да служат мигрира от полимерни материали във въздуха, водата или храната и летливите thermooxidative разграждането и изгарянето на полимерни материали.

Многокомпонентни смеси се разделят на смес от относително постоянна и не-постоянен състав. Последните включват смес от постоянен състав, непостоянен но количественото съотношение на компоненти, които варират в зависимост от естеството на температурата на източника и други фактори. За да се отговори на въпроса за степента на постоянството на многокомпонентни смеси на химични съединения, се препоръчва да се прилага метода от IM Trachtenberg сътр (1975), като най-проста и не труд.

1. Стохастична комбинация - комбинация, която може да съдържа неограничен брой компоненти, независими един от друг. Такива комбинации обикновено се наблюдава в атмосферния въздух на населените места и други обекти на биосферата, и в съвременното жилище въздух (по-специално, компоненти на различни полимерни материали).

хигиенни приложения на полимерен изследовател материали обикновено се проявява с вещества или техните смеси стохастични комбинации. комбинация символи причинява избор на вещества за изследване, формулировката на остри или хронични експерименти дози засягащи вещества и други.
При остри експерименти, за да се проучи комбинираното действие на полимерни материали компонентите на сместа от вещества, има две podhoda- анализ мултивариантен основава на директно
обратни смес върху тялото или чрез моделиране на това действие от математически планове експеримента. Да разгледаме пример на два подхода за изследване на комбинирания ефект на мономерни фенол-формалдехидни смоли - фенол и формалдехид. Резултати от експерименти върху ефектите от инхалация на такива вещества на бяло мишки са дадени в Нагорни PA (1979). Те бяха оценени чрез мултивариантен регресионен анализ и подробно сравнение на действителната и очаквания ефект на различните нива на действие. Информацията регресионен анализ на многокомпонентни смеси адекватно, изложени в Насоките «математически анализ с токсикологична декодиране сложни летливи вещества, изпускани в атмосферата от високомолекулни съединения" (Киев, 1975).
В резултат на регресионен анализ на данните, получени от експерименти уравнение 53:
(8)
където - смъртоносно бели мишки,% - X1 и X2 - концентрация на фенол и формалдехид, мг / m3.
Тъй като и частичен коефициент на регресия е положителен, авторът заключава, че ефектът на фенол и формалдехид количеството на смъртност еднопосочен (синергизъм). Подробен анализ на данните на различни нива открива действителната усилване ефект на нивото на повече от 50% смъртност и тенденция за антагонизъм изследваните съединения за намаляване на нивото на експозиция.
Да разгледаме основните методологически въпроси, които определят характера на комбинираното въздействие на компонентите на полимерни материали, с помощта на математически планиране експеримент. Нелинейност доза - ефект при остра действие на химикали причинява планове за подбор, които описват експериментални резултати квадратичен полином на формата:
О.)
Тези планове са взаимно перпендикулярни, rototabelnye квази-D-оптимални и други планове от втори ред. Ръководството съгласно плановете за факторен експеримент, и полином модели (V. 3. Бродски и сътр., 1982) показва таблица на планове втори ред за броя на независими променливи п = 1-7. Броят на пистите в матрицата на дизайна на двете променливи е различен. От 6 до 13, за трите променливи - от 10 до 27, за четирите - от 15 до 42, за пет - от 21 до 52.
план за подбор се извършва въз основа на целта на експеримента, броят на вещества в комбинация, нива на експозиция, на всеки един от тях, което е планирано за изучаване на механизма на предложеното действие, а останалите.
Таблица 8. график матрица и резултатите от експерименти за изследване на комбинираните ефекти на фенол и формалдехид в бели мишки

Резултатите се обработват по метода на най-малките квадрати. В случай на симетрични планове за лечение е значително опростено и може да се извърши с помощта на малка техники за броене.
При използване на математически планиране се препоръчва при опити за проучване на ефекта не е цялата смес и само неговите водещите компоненти. Въпреки това, концепцията за водещ компонент е двусмислен. Неговият избор зависи от целите, поставени от експериментатора и функционалното предназначение на водещо съединение в последващ хартия (IM Trachtenberg и сътр., 1976). В токсикологичен експеримент, като може да бъде избран основна съставка, че има специален ефект върху някои смес система на тялото. При разработването на препоръките за намаляване на токсичния ефект на започване на премиера ще бъде най-токсични олово компонент, чийто дял в сместа е достатъчно голям. Ако избраната скорост за хигиенично съдържание контрол регулиране смес на въздух, вода, или хранителен продукт, на първо място разширява възможността за идентифициране на веществото, точността и надеждността на аналитично откриване в даден обект.
Използвайки метода на математическата планиране на експеримента считаме примера на определянето на ефекта от комбинираните мономери - фенол и формалдехид. За тази цел от горните експерименти 53 е избран 9, което позволява да се изгради ортогонална матрица от две график експеримент (Е Ráfales - Lamarck, В. Николаев, 1971 Таблица 8.).
И двете вещества са изследвани по три urovnyah- минимум, означен в кодирана форма (1), максималната (1) и средната (0). .. кодиране фактори, т.е. с доставянето им до ума е безразмерна величина, по следната формула:
(10)
където Zi - кодирана стойност на фактор X, Хо = 0,5 (Ximax + Ximin) - XJ средата диапазон фактор трептения, Ai = 0,5 (xlmax-Ximrn) - интервал вариант фактор XI.
След кодиране, границите на вариране на всеки фактор ще бъде ограничено от количеството (-1), съответстващ ximm и стойността (1), съответстваща ximah. Така между кодирана стойност и определена стойност се задава Xi естествен кореспонденция, която може да бъде представена графично мащаб форма

.. Декодиране фактор стойности, т.е. прехода от не-измерна форма на природно, се извършва съгласно формулата:
(11.)
При кодиране на действителните концентрации мономерни въвежда условие точка: като се счита за определено ниво на концентрационен обхват. Тази конвенция, по наше мнение, винаги ще присъства в изследването на комбинираните ефекти на пластмаси компоненти в случай на вдишване на експозицията.
В статистически анализ на резултатите, получени от уравнението:
(12.)
където - смъртност на бели мишки,% - X! и Х2 - кодирани стойности на фенол и формалдехид концентрации.
Изчислените стойности на базата на смъртност на уравненията различават от действителния 10-20% (в един експеримент разлики достигне 32.9%). Тази точност на сближаване е задоволително от гледна точка на такива експерименти, и ни позволява да се разгледа Уравнение 12 като модел на комбинираните ефекти на веществата проучени.
Анализ на уравнението с признаците и величините на коефициентите на регресия, води до следните изводи:

1. зависимостта на концентрацията - ефект не е линейна (особено изразен за формалдехид);
2. тежестта на ефекта на двете мономери в изследваните концентрации приблизително еднакви;
3. Комбинирано действие е взаимозависими;
4. характер на ефект може да се определи като синергична, добавка по-малко.

По този начин, уравнението - модел ни позволява да се характеризират почти всички аспекти на комбинираните ефекти на интерес за изследователя. Този модел се произвежда на базата на девет експерименти, т.е.. Д. А математическо планиране на експеримента позволено 5 пъти, за да се намали разходът на енергия и ресурси изследовател, в сравнение с метода на многовариантно регресионен анализ.
AI Eitington сътр (1978) са приложили описания метод за изследване на комбинираното въздействие на газ аерозолна смес основните компоненти, освободени по време на горенето PVC (СО, С02, НС1, сажди аерозол). В този случай уравненията описващи зависимостта на различните параметри на състоянието на организма изследвани фактори и тяхното взаимодействие. Анализът на тези уравнения могат да се заключи, че водещият компонент е смес от четири фактор SB.
Подчертава нелинейност доза - ефект IA Жолдак (1986) доказва възможността за използване при остри експерименти симплекс експериментални модели.
Токсичност проучване продукти на горенето РМ, т.е.. Е. Обединените ефектите на летливите компоненти и техните продукти на трансформация в процеса на термична деструкция и горене, е един от най-важните аспекти на санитарен PM оценка (VN Chekal, 1980, и др.). Както е установено от Williams и Кларк (1982), токсичността на сместа може да варира във времето като 1,5-100 надолу или нагоре в зависимост от условията на горене.
Редица изследователи показват, че основният ефект на комбинираните ефекти на компонентите на полимерни материали е сумиране. Така Shepelskoy R. Н. (1976), получена чрез въздействието на сумиране на комбинираното действие на бутилметакрилат и толуен при вътрешностомашно прилага на животни в летални дози. Според Dvoskina G. J. и сътр (1981), комбинираното действие на токсични газове от полимерни материали (asboselit, линолеум TTH, изолационната плоча PS-7 и др.) При концентрации близо до MAC за атмосферния въздух е показан като прост сумиране. Подобен резултат се получава Dyshinevich Е. Н. (1979) в изучаване на комбинираните ефекти на мезитилен и pseudocumene на бели плъхове в хроничен експеримент часовник, работещи на ниво концентрации.

Киселева (1984) изследват естеството на комбинираното действие на фенол и стирол. плъхове албиноси кръстосани (125 бр., 5 групи, едната от които е контрола) се подлагат на четири месеца инхалация в концентрациите, установени в действителната атмосферния въздух. Количествена оценка на комбинирания ефект на веществата се основава на концентрацията на определяне isoefficiency в изолирана и общото им приемане. Авторите заключават, че естеството на комбинираното действие на фенол и стирен се оценява като независима. В същото време Нагорни БКП (1981) посочва, че априори ориентация сумарно ефекти пластмаси компоненти invalidly тъй като ефектът на въздействието върху организма на комплекса на вредни вещества не е сумата от техните отделни ефекти влияние. Инсталирана в настоящите хигиенни правилата за комплекси на летливи продукти, определени от един от тях значително (10-50 пъти) след MPC тези продукти в отделни действие.
Тези съображения, заедно с възможност за продължително излагане на полимерни материали на компонентите на човешкото тяло, е желателно формулиране хронични експерименти. Отличителна черта на ограничен брой групи животни и, съответно, концентрациите на изпитване.
В проучването на комбинираното действие на двете химикали в хроничен експеримент използва група 4 животните: първо - контрола, 2-I - се подлага на вещество, 3 - се подлага на въздействието на вещество В и 4-I - се подлага на комбинираното действие на двете вещества. Ако изпитана доза (концентрация) на двете вещества в 4-та група от животни, при същите нива, както при изолиран експозиция, 4 опита може да се счита като един комплекс дисперсия. Оценява се препоръчва чрез сравняване на резултатите от експерименти, в изолирани вещества експозиция и техните комбинации въз основа на анализ на вариациите данни ефект. Анализ и оценка на въпроси производство ефект, представени в "Насоки за планирането и оценката на експеримента на ефекта от комбинираното действие на химикали многократна експозиция" (Киев, 1977).
Допълнителни материали за характеризиране на комбинирания ефект при хронична експеримент може да се получи чрез подаване на горните експерименти 4 като ортогонална тип матрица пълен факторен експеримент 22. В този случай на липса на фактора се разглежда като минималната стойност (1 кодирани условия), и присъствието - като макс (1) с цел да се изследва пригодността на получени математически модел и възможностите за предвиждане на нея характера на комбиниран ефект с различни комбинации от фактори W желателно да се постави петата опит - в средните нива на двата фактора (кодирано представяне -0). комбинирани ефекти модел в този случай е представена от Уравнение 6.
Естествено, естеството на ефекта зависи от етап (адаптация и компенсация т. Г.) на и следователно, проучването време за реакция на организма. Време като фактор, влияещ на химични и физични фактори, редица функции. Състояние организъм учи, обикновено в отделни парчета от време, т.е.. Е. В различни времена. Ако това е рязък опит, то след часове, дни. При хроничен експеримент - седмици, месеци. Получените материали са анализирани по време на определен период от графично или статистически (ковариация, регресия) анализ.
Редица изследователи вече включват в цялата матрица на плана за експеримент, като се има предвид, че е еквивалентно на други фактори. Въпреки това, в повечето случаи, този подход е погрешен. Това се дължи на факта, че факторът време не зависи от симулиран експеримент на химични и физични фактори, тъй като общият им се променя натоварването с увеличаване на период от време на експозицията. В този случай, той нарушава едно от основните условия за експериментален дизайн: с плана положи zakorrelirovannye фактори, които променят своята оптималност на редица критерии - правоъгълни, композити и др.
Възможни методи за изследване комбинираните ефекти на комплексни вещества, отделяни от полимерни материали включват хронична експеримент върху животни, поставени в kamery- генератори (A. Боков, 1968). Въз основа на този метод, проведено проучване на хигиенната оценка на голям брой G 1 т, използвани в строителството. Така ъгъл А. Н. (1973) изследва подовата конструкция, състояща се от тип частици PT-3-АВ базата на урея тип смола M-19-62, difenolketonovoy PVC и линолеум замазка. В въздушни генератори камера открива малки количества формалдехид, ацетон и дибутилфталат. Праймерните плъхове извършват денонощно за 157 дни в съотношение на повърхност към обем структура генератор камера от 0,4 m2 / m3, температура 30 ° С и скорост на вентилация на 1.2. До началото на семената от структурата на производство отне 4,5 месеца, а тъй като производството на плочи от дървесни частици - около една година. В различни периоди от потомството на животни записва единични статистически значими промени в някои хематологични параметри, нивата на кръвната захар и съотношението на мускула на антагонист. Авторът третира тестваните концентрации на двете прагове.
Cams генератори позволяват голям обем краткосрочно наблюдение на хора с цел определяне на рефлекс въздействието на вредни вещества, отделяни от полимерни материали.
По този начин, моделиране на комбинираните ефекти на полимерни материали с компоненти генератори камери има няколко предимства. В същото време, този подход изисква значително количество изследвания за всяка модификация на полимерни материали, всеки дизайн, не позволява на механизма за идентифициране на комбинираните ефекти, и да оценят естеството на ефекта (антагонизъм, усилване и т. Д). Поради това е препоръчително комбинирани изследвания sanitarnohimicheskih в клетки генератори, последвано (ако е необходимо) изследване на комбиниран ефект водещи компонентите на смес на основата на математически експериментален дизайн. Използване генератори камери показани в проучвания на стохастични комбинации произведени комплекс от различни полимерни материали.
Търсене на варианти на комбинираното действие на дори и най-често срещаните компоненти на полимерни материали е практически невъзможно. Затова търсенето на начини да прогнозират ефекта от комбинираното действие на базата на химически, физически, физиологични и биохимични концепции. Първият начин - това е прогноза, базиран на комбинирания ефект на физични и химични данни за естеството на съединенията, възможно химията и кинетиката на реакциите им в околната среда. Вторият - идентификация и регистрация на модели на физическо взаимодействие, например, повишена смеси нестабилност aerotropic променят скоростта на абсорбция на вещества в червата. Третият начин се базира на познанията за механизмите на взаимодействие на токсични вещества с биохимични системи на тялото.
Възможните начини за прогнозират комбинираният ефект адресирани адекватно В. Kustov сътр (1975). Ето защо, ние ще се фокусира върху само един аспект на проблема: възможност за активиране или инхибиране на метаболизма на отровата на други в процеса на превръщането им в нивото на микрозомни ензими. Авторите смятат, че е по този начин ще се намери общи закони, които са базирани на токсичността на метаболитни продукти, ни позволяват да се прогнозира естеството на комбинираното действие на химикали. Подобен извод се в специален семинар на комбинирания ефект на ксенобиотици (1983 г.).
Неоспоримо приложимост допълнително задълбочени познания на биохимични механизми на токсично действие и неговите модификации разкриване тракт при излагане на няколко вещества. Резултатите от тези проучвания ще бъдат основа за предсказване на ефекта от комбинирана експозиция.
Обобщаване на съвременните методически подходи за изследване на комбинираното действие, изясняването на термини и определения от типа на отговор изпълнява в разработването на насоки ( "Формулиране на изследвания върху природата на комбинираното действие на химичните вещества, замърсяващи на работната среда, за да се предскаже неблагоприятен ефект върху здравето на работниците и да се определи подходи за хигиена дажби "М., 1986). Като се има предвид, че видът на комбинирания ефект в зависимост от нивото на качеството дози или концентрации на индикатори на отговор на организма, и други фактори, ще се въведе концепцията за определяне на основна или комбиниран тип действие. Съгласно основния тип се отнася до такъв вариант комбинираното действие, което се наблюдава в ефекта на прагови дози или концентрации, и при нива на експозиция, които причиняват хронична интоксикация развитие. В този случай голямо значение е приложен към данните за естеството на реакцията на "критични", повечето целеви органи и системи, базирани на механизма на действие на изследваните компоненти и характеристики на техните токсикокинетика (BA Katznelson S. Новиков, 1986).
Изводът за вида на комбинирания ефект е основата за оценка на санитарно Премиерът на, определен продукт или обект среда. В случай на комбинирано действие антагонистична тип или MPC контрол за сместа компоненти остават същите, както при изолиран експозиция. В случай синергичен (по-малко от добавка или добавки) необходимо да се извърши регулиране на хигиенните норми за формула AG Averianova се използва като критерии за хигиенни стандарти:
(13.)
Този подход е предвидено ГОСТ 12.1.005-76 "Въздухът в зоната на работа". В същото време съдържанието в работната площ на няколко вредни вещества еднопосочно отношения в размер на действителните концентрации на всеки от въздуха в помещенията, за да им Mac-ове не трябва да надвишава 1.
В случай на синергичен ефект на добавката (усилване), ние са на мнение, В. Kustov сътр (1975), J. Kagan (1981) относно необходимостта да се определи количествено и подходящи корекции на комбинирания ефект. За тази цел той предлага да се използват коефициентите на характеристиката на усилване среда Averianova с формулата:
• (14)
Ако открива усилване ефект върху стъпка TM синтез, най-благоприятно се направят корекции в състава си чрез премахване или намаляване на концентрацията на компонентите, които предизвикват неблагоприятен ефект. Когато изучаваме премиерът вече е пусната в производство, се препоръчва да се организира клинична и санитарно наблюдение на работната среда и здравето на работниците.
Според Nagorny PA (1985), в случай на комплекси практически постоянен състав на концентрацията на продукт, който се води до малък експеримент, ще отразява нивото на концентрация на комплекса и в хронична експеримента, дори ако част от продукта на токсичност в по-голяма или по-малка степен да се промени. Следователно валидно изпълнява хигиеничен регулиране сложни летливи вещества от водещи продукта, определен в съответствие с резултатите от остри експерименти.