Характеристики на канцерогенни ефекти на химичните съединения - общ онкология

Полициклични ароматни въглеводороди, хетероциклични съединения

10. Активни области ПАВ молекули.

Тази група включва химическо вещество с три или повече кондензирани бензенови пръстени, като 7,12-диметилбенз (а) антрацен и BP, и съединенията, имащи хетероциклени азотни атоми, например 9-метил-3,4-benzakridin и 4-нитрохинолин -M-кислород скротума на коминочистачи, описан за първи път през 1775 от английски лекар P. Pott. По-късно тези наблюдения формира основата за концепцията на Virchow относно ролята на хронично възпаление на настъпване на тумора. Въз основа на тези представителства, през 1915 г. за пръв път Yamagiwa и Ичикауа в света, предизвикана кожни тумори в зайци чрез продължително смазване ушите каменовъглен катран. Тези и последващи изследвания, предвидени в основата на експерименталната онкология, което даде мощен импулс за многобройни изследвания и идентифициране на специфични химически съединения - дросели тумор.
Чрез изследвания Kinnueya, Кук и Haydzhera в 1930-1932 GG. Те са били идентифицирани химикали, отговарящи за развитието на тумори. Те са част от флуоресциращи в UV ПАВ получени от кипящ фракции от каменовъглен катран. BP е най-активни. Канцерогенни свойства притежават като 1,2,5,6-дибензантрацен, и особено 7,12-диметил-бенз (а) антрацен и 20-methylcholanthrene. Изолиране на химически чисти индуктори на тумори беше повратната точка в развитието на рак и се определя в продължение на десетилетия за по-нататъшно ползотворно развитие на теоретичните и практическите изследвания. Установено е изключително широко разпространен в природата канцерогенни PD. В повечето случаи, това е от антропогенен произход. BP се открива като продукт на непълно изгаряне в тютюневия дим, в отработените газове в дима и други доменните пещи продукти непушачи и други подобни. D.
При проучвания върху животни е показано, че и двете BP и редица други ПАВ предизвика развитието на тумори, обикновено на мястото на приложение. Например, когато се прилага подкожно в плъхове и мишки появи саркоми подкожната тъкан и за смазване на кожата на мишки и зайци развиват карцином.
Определете канцерогенни свойства на някои азот-съдържаща хетероциклична benzakridinov, tritsiklohinazolina, 4-нитрохинолин-N-оксид. Тези съединения също са склонни да индуцират тумори на мястото на приложение.
От няколко стотин ПАВ изследвани само малък брой са канцерогенни. Тези експериментални данни са основа на теоретични изчисления на електронната структура на ПАВ, с и без канцерогенни потенциали [Пулман A., Пулман V., 1955].
Въз основа на комуникация активност на осмиев тетраоксид с молекула на фенантрен в позиции 9-10 минути, се предполага, че подобни съобщения могат да се появят в соматични клетки, като се свържат с тях канцероген. По-късно бе установено, че позицията на 9-10 имат най-висок електронна плътност. Тази част на молекулата е наречен "K-зона" (фиг. 10). Въпреки това, активността на молекулата и определя състояние «L-регион" т. Е. областта с активни атоми в mezopolozhenii- на бензо (а) антрацен въглеродни атома, е в 7-ми и 12 позиции. Най-изразен при канцерогенност на съединения, в които "К регион" се комбинират с неактивна «L-област." Въз основа на напреднали теория електронен структура успешно предскаже канцерогенни активност на някои съединения benzakridinovyh, дибенз (1,2,7,8) пирен и други.
Все пак трябва да се отбележи, че електронната теория не може да претендира, че е универсален, тъй като в някои случаи се оказаха канцерогенни полициклични ароматни въглеводороди, дори при липса или блокада "K-квартал" (известен брой производни fluorantrena). Въвеждане на алкиловите заместители увеличи канцерогенна активност, удължение намалява нейната алкилова верига. Не е потвърдено от теоретични изчисления, според който въвеждането на хетероциклични атоми трябва да намали канцерогенна активност. Например, хетероциклични tritsiklohinazolin всъщност се оказа активна канцероген.
По-късно бяха направени опити да се свързва ПАВ канцерогенността на така наречената област "залив" фрагмент фенантрен структура [JERINA D., Lehr R., 1977].
Показано е, че diolepoksidy област "залив" имат канцерогенни активност по-голяма от diolepoksidy с функционални групи в други позиции на молекулата [Koblyakov VA Yaguzhansky LS, 1983 Digovani Y., Juchau М., 1980].
Има, обаче, не съединения, които имат структура на домейн "гнездо", но са изразени канцерогенни активност (например, 9,10-dimethylanthracene, metilkoranen и др.).

Повечето от ароматни азо съединения са азо багрила. Те се характеризират с присъствието на две или повече азо групи. В зависимост от това, те могат да бъдат разделени на моно-, ди-, три- или повече азо производни. Азобагрила се използват за боядисване на естествени и синтетични тъкани, за цветен печат в печатарската индустрия, в козметиката, цветна фотография и други подобни. D. Те включват monoazobenzol, N, N`- диметил-4-аминоазобензол.
Първи канцерогенни азосъединения са установени през 1935 г., Suzuki и Йошида. Когато са хранени плъхове, азо ortoaminoazotoluola те открили животни развиват тумори на черния дроб. Това бе последвано от 1937 г. Kinoshita индуцирани тумори на черния дроб при плъхове при използване на жълто багрило на маслото (диметил-4-аминоазобензол) добавен към маргарин и масло за придаване на цвят лятото пресен продукт.
В момента използването на тази боя като добавка към хранителни продукти, е забранено във всички страни. Канцерогенни азо ефект се явява, когато се прилагат на животни в храносмилателния тракт, и когато се прилага подкожно и дори в кожата смазани. Туморите не възникват в този случай на мястото на канцерогени, и в органи, отдалечени от мястото на приложение (на черния дроб, пикочния мехур). Задайте различни степени на канцерогенни вещества дейност, в зависимост от тяхната химична структура. И водоразтворими, съдържащи сяра азосъединения, като правило, не са канцерогенни.

ароматни аминосъединения

За тази група съединения включва тези с бифенил структура (или стилбен) или нафтален (4,4`-diaminobiphenyl, 4,4`-diaminostilbene, 2-нафтиламин).
Също така е от голям интерес флуорен, което може да се разглежда като производно на бифенил.

Ароматен амин съединения са широко използвани в различни отрасли.

11. Присъединяване амино и нитро групи до ароматна система.

На първо място, те се използват като междинни съединения в синтеза на органични съединения и особено бензидин багрила и оцветители. Те могат също така да се използва за синтез на лекарства, инсектициди и т. D.
Първи канцерогенни ароматни аминови съединения са идентифицирани в 1938 Hyuperom който успя да индуцира тумори на пикочния мехур при кучета, храненето 2-нафтиламин. В бъдеще тези данни се потвърждават и от работата на много изследователи както в чужбина, така и в СССР. Чрез тези експерименти и епидемиологични проучвания, беше установено, че причина за рак на пикочния мехур професионално в работници анилин индустрия се намира на 2-нафтиламин вместо анилин, което приписва отговорността за развитието на така наречената "рак анилин." Последваща работа също е доказано канцерогенно действие на бензидин и 4-аминобифенил. Канцерогенни също се оказа техническа 1-нафтиламин, съдържащ като примеси до 5% от 2-нафтиламин. В експерименталната изследването на тези съединения е установено, че всички те причиняват тумори на пикочния мехур, предимно при кучета и само в някои случаи - в хамстери. В малки лабораторни животни, те индуцират други туморни локализации. Така, 2-нафтиламин в плъхове, когато се прилага подкожно индуцира саркома и мишки - gepatomy- хамстери отбелязани развитие на папиломи на пикочния мехур. Бензидин оказа силно токсични, индуциране на плъхове подкожно саркома, рак на черния дроб, на гърдата и мастните жлези, червата, и при мишки - тумори на черния дроб и саркоми подкожната тъкан. Изучават бензидин производни като 3-3`-dichlorobenzidine, diatsetilbenzidin, орто-толидин, о-дианизидин, benzidindikarbonovaya киселина benzidindioksiuksusnaya киселина, също са канцерогенни. Най-активни са орто-толидин, и diatsetilbenzidin 3,3`-dichlorobenzidine което причинява чернодробни тумори при плъхове, мастните жлези и на гърдата. В допълнение, в плъхове под влиянието на 3,3`-dichlorobenzidine разработен папиломи на пикочния мехур [плисе GB, 1959, 1965]. 4-аминобифенил и нейните производни, предизвикани в плъхове, зайци и мишки тумори на черния дроб, на гърдата, на пикочния мехур и дебелото черво. Канцерогени също са aminostilbene и нейните метилови производни. Всички те се индуцират в чернодробни тумори при плъхове и tsymbalovyh жлези. Важно практическо и теоретична гледна точка е проучвания за канцерогенни fluorenilatsetamida-2 (2-AAF) и неговите производни. Това съединение е патентован през 1940 г., в основна съставка на инсектицид, като е препоръчва за употреба при запазване на храни. Въпреки това, през 1947 г. беше установено, че когато се хранят с плъхове, той индуцира различни тумори: хепатоцелуларен карцином на млечната жлеза и мастните жлези, пикочния мехур, аденокарцином на дебелото черво, матката и други органи. Изследване на биологичното действие на това съединение и негови производни и метаболитни характеристики оставя да подход за решаване на важни проблеми на действие на ароматни амини (см. По-долу). Като се има предвид широко разпространеното използване на ароматни амино съединения, както в промишлеността и в ежедневието, че е изключително важно своевременно определяне на техните възможни канцерогенни ефекти. Един възможен начин на тази оценка е да се идентифицират модели на онкогенна действие ароматни аминови съединения, въз основа на тяхната химическа структура.
Въз основа на собствен материал и анализ на множество литературни данни, ние стигнахме до извода, че разгледаните по-горе за ароматни аминови съединения с определена структура, която дава обща представа за формата на възможни канцерогенни вещества.
За канцерогенни съединения (фиг. 11), характеризиращи се с присъствието на един или два амино, и евентуално нитрогрупи (R), подредени в пара-позиция и свързани към ароматна система, независимо от естеството на комуникация (X) между бензенови пръстени, осигурено достатъчно твърда връзка [плисе GB, 1965].
Представеният формула може да се използва за оценка и подбор на съединения предварително ориентиращ да проучи техните канцерогенни свойства в експерименти на лабораторни животни.

Нитрозо съединения и nitramines

Голяма група нитрозо съединения (НС) е разделена на нитрозамините и nitrozamidy. Те имат следната обща структура:

където R` - алкил радикал, R" - в случай на нитрозамини е представено чрез алкилова или арилова група. Той може да бъде алифатни пръстени, като например морфолин, пиперидин и други подобни. Г. Към nitrozamidov R" - етерна група (- CO O • • С2Н5) или амидна група (- CO • NH2). Нитрозамините могат да бъдат симетрични (NDMA - NDMA), асиметричен (п-butiletilnitrozamin), хетероцикъл (N-nitrosomorpholine). Тъй като повечето проучен nitrozamidov N-metilnitrozouretan, methylnitrosourea и N-метил-N-нитро-нитрозогуанидин.
За nitramines характеризират с вместо нитрозо катод активен нитро (NO2). Нитрозамините, както и nitramines под организъм химически stabilny- им биологичен ефект се дължи на действието на реактивни метаболити, образувани при оксидази на влияние. За разлика nitrozamidy не е стабилен и се разлагат спонтанно, без влиянието на ензими за реактивни алкилиращо производно.
Нитрозамините се използват като междинни съединения в синтеза на багрила, лекарства, полимерни материали като антиоксиданти, пестициди и др. Г. Обхват nitramines разнообразен. Те се използват като разтворители, печатарски мастила, анти-корозионни агенти, междинни съединения за синтеза на хербициди и така нататък. Г. канцерогенните свойства на нитрозамин първо са открити през 1956 г., Magee и Barnes. При хронични експерименти върху плъхове, те показаха, че NDMA причинява чернодробни тумори при животни. До момента изследван за канцерогенност NA 300, 90% от които се индуцира тумори при животни [Preussman R.,]. За много хора, в Народното събрание се характеризира с висока канцерогенна активност. Някои от тях, като nitrosodiethylamine или NDMA, причинени тумори в 40 различни видове на мекотели при маймуни [Boorman G., Eustis S.]. Обикновено, NA причина тумора далеч от мястото на тяхното въвеждане в тялото, но някои от тях, за предпочитане nitrozamidy притежават свойството да индуцират тумори в тези тъкани и органи, в която те са въведени (например, нитрометилуреа, N-Memii-N-нитро-N -nitrozoguanidin).
Канцерогенни NA предизвикват тумори на различна локализация и морфология. Локализация на тумори може да варира в зависимост от начини на приложение и дозите (ниска доза NDMA причина чернодробни тумори и високо - pochek- подкожно NDBA на тумори на пикочния мехур се срещат в плъхове, когато се хранят и - като хранопровода, и черния дроб). Много от тях имат селективен NA канцерогенни. Така nitrosodiethylamine и nitrosomorpholine изгодно да причини тумор pecheni- бутил- butanolnitrozamin - тумори на пикочния мехур, N-метил-N-нитрозоанилин - хранопровода, N-nitrozotrimetilmochevina - тумори на нервната система, diamilnitrozamin, N-nitrozogeptametilenimin - тумор legkih- 1,2-диметилхидразин , 1 Н-нитрозо] Ch-етил карбамат, metilazoksimetanol - .. рак на дебелото черво и др под влиянието на етил диазоацетат с интравенозно и подкожно приложение при животни с тумори на кожата. Все пак трябва да се отбележи, че една и съща НС може да доведе до различни животни различни тумори. Например, nitrosomorpholine в мишки индуцирани белодробни тумори и при плъхове - чернодробна диетилнитрозамин хамстери причинява предимно плоскоклетъчен бронхогенен карцином, и при плъхове - тумори на черния дроб и белодробен аденокарцином на.
Тя показва, че много от тях притежават NA трансплацентарната и мутагенен.
Nitramines индуцират тумори при животни в същите органи и съответните нитрозамини. Например, dimetilnitramin причинява при плъхове и мишки, чернодробни и бъбречни тумори и dietilnitramin - хепатом. Установено е, че диметил dietilnitraminy и предизвикват тумори в аквариумни рибки, както и тумори и в растителни нокти жаби [плисе G. В., и сътр., 1980].
В морфологичната структура на тумора, причинени от Народното събрание, разнообразна, което дава експериментатори с достатъчно възможности да изследват морфологията и хистогенеза на тумори с различна структура и локализация, както и моделирането на тумор процес с цел излагането й на противотуморни средства.
В допълнение към професионална експозиция на нитрозамини, човек може да бъде изложен на действието си, чрез храна, вода, и така нататък. Г. През 1963 Drukreem Г. и др. се предполага възможна синтеза на прекурсорите на канцерогенни NA - нитрити и амини. Ендър и сътр. през 1964 г. обръща внимание на избухването на токсичен хепатит в домашни любимци. Оказа се, че причината за тяхното херинга беше, в който като консервант трябваше натриев нитрит. анализ брашно той показа до 100 мг / кг NDMA.
В гр. 1969 и J. G. Sander Burkle първи експериментални животни демонстрират възможността за канцерогенен ефект на вторични амини, когато се прилага в стомаха заедно с натриев нитрит. В момента, възможността за ендогенния синтез на някои прекурсори NA - вторични и третични амини, алкил и ариламиди и нитрозиращи агенти - нитрити, нитрати, азотни оксиди. При експерименти с животни показват канцерогенен ефект на комбинация от натриев нитрит с N-метилбензиламин и метил-етилуреа, 1,3-диметилкарбамид, 2-имидазолидон, N-метиланилин, морфолин, пиперазин, и някои пестициди amidopirinom [Mirvisch S., 1975]. Тя се определя като възможността за ендогенен NA синтез в човешкия стомашно-чревния тракт, поради получаването на хранителни вторични и третични амини и нитрити (нитрати). В човешкото HC може да влезе в "готов" форма с храна и тютюневия дим. Поради широкото използване на нитрит като консерванти, една от целите е да се намали съдържанието им в храни, в които спонтанно нитрозиране на вторични амини и производство HC могат да се появят под влиянието на натриев нитрит.
Докато в Народното събрание е канцерогенен за човека все още не е доказано, но резултатите от опити с животни трябва да бъдат в основата на съмнението за рак и за предотвратяване на дейности.

Метали и неметали, азбест

При опити с животни ние бяхме в състояние да покаже, че броят на метали и металоиди притежават канцерогенна активност. Те включват никел, хром, арсен, кадмий, берилий, кобалт, олово, титан, цинк, желязо. В момента има епидемиологични данни показват, неоспорим канцерогенен риск за хората при редица технологични процеси и дейности, свързани с почистване и обогатяване на никел, производство на хематит (железен диоксид), излагане на хром (VI) и нейните соли, арсен. По-малко убедителни данни за канцерогенност при хора на кадмий и берилий [IARC, 1976 г. Sundermann F., 1978].
Много от тези съединения в опити с животни, както се вижда от таблица. 3 причини тумора на мястото на приложение (сарком на различни структури).

ТАБЛИЦА 3. Локализация на тумори, индуцирани от метали и металоиди в експериментални животни

Многобройни опити с животни не успяват да предизвикат туморна въвеждане на хематит. Не спомена за развитието на тумори в работници, които участват в обработката му. Смята се, че причината за рак на белия дроб сред работници, които участват в подземния добив на хематит, радон може да бъде овладяна с желязна руда.
Докато канцерогенния ефект на арсен върху човешкото е доказано от множество епидемиологично наблюдение за дълго време не успя да се потвърдят тези факти при опити с животни. Само през 1979 г. е експериментално доказано, че калциев арсенат приложение интратрахеално с меден сулфат и калциев хидроксид, води до развитието на белодробни тумори при плъхове [Иванкович S. et AL, 1979], и въвеждане в стомаха - стомашен аденокарцином [Katznelson Б. . и сътр., 1986].
Значително място в случай на професионална рак при хората, отнема азбест. Азбест се отнася до естествено срещащи силикатни материали от влакнеста структура с характерен редица ценни свойства (устойчивост на високи температури и до химични агенти, способността да се обработват на тъкачни станове и други подобни. Г.). В зависимост от физико-химични свойства, състав и морфология се подразделя на хризотил (бял азбест) и амфибол. Последният, от своя страна, е разделен на крокидолит (син), термолит, антофилит, амозит, magneziaarfvedsonit актинолит и други редки видове. Установено, че продължителен контакт на работниците, ангажирани в добив и преработка на азбест появи белодробни тумори и плеврален мезотелиом.

Също така се описва ускорение на тумори на стомашно-чревния тракт, перитонеален мезотелиом развитие [Selikoff J., Lee D., 1978]. Тези данни са потвърдени експериментално: интратрахеално, интраплеврално, и интраперитонеално приложение на хризотил, амозит, антофилит и крокидолитни мишки, плъхове, хамстери и зайци доведе до развитието на техните белодробни тумори и мезотелиоми. Показано е, че активността Blastomogenic азбестови влакна зависи от размера на най-активните дължината на влакната на най-малко 7-10 микрона и дебелина не повече от 2-3 микрона.

природните канцерогени

Заедно с канцерогени антропогенен произход известни повече от 20 канцерогени естествен произход - висши растения отпадъци (например, tsikazin от палмови Cycas circinalis, пиролизидин алкалоид Crotolaria, подсунка, ragwort Senecio, алкалоиди папрат Pteridium aquilinum, танин и танинова киселина на образувания по дървета), както и нисши организми - гъби (микотоксини). Последните включват токсини, произведени от Aspergillus flavus (афлатоксин В1, В2, G1, G2), Aspergillus nodulans, Aspergillus лишей (Sterigmatocystin), Penicillium islandicum (lyuteoskirin, tsiklohlorotin), Penicillium griseofulvum (гризеофулвин), Streptomyces hepaticus (elayomitsin), Fusarium sporotrichum (fuzariotoksin) (раздел. 4). Оказа се, че са канцерогенни като ethionine, който е продукт на някои видове бактерии [Miller, Е., 1978], и сафрол (4-алил-1,2-метилендиоксибензен). И двете от тези вещества да причини чернодробни тумори при плъхове. Сафрол, съдържаща се в лаврово масло, извлечено от канела или индийско орехче, и се използва в чужбина, ароматни хранителни добавки. Има достатъчно експериментални доказателства в опити с животни канцерогенни микотоксини алкалоиди и нагоре. Например, tsikazin причинява чернодробни тумори в 6 вида лабораторни животни. Установено е, че активният принцип tsikazina (metilazoksimetanol - (А - D - глюкозид) е aglyukon metilazoksimetanol която се образува в червата в резултат на разделянето му чревния а-глюкуронидаза Metilazoksimetanol разглежда като активен електрофилно клетка макромолекула метаболит метилиращо и повикване при плъхове и хамстери. чревни тумори. е установено, че има metilazoksimetanol трансплацентарен действие и се въвеждат бременни плъхове предизвиква злокачествени тумори в потомството.
В групата на растения от семейство Compositae, които по-специално се отнася Senecio, алкалоиди намерени подобни по структура, съдържаща пиролизидин ядро. Много от тях причини чернодробни тумори при плъхове. Установено е, че основният метаболит на токсични и канцерогенни край е пирол естер.
Експериментални изследвания J. Evans и J. Mason (1965) показват, че храненето плъхове прах суши папратите (Pteridium aquilinum) води до развитието на тумори на тънките черва и след това беше установено, че животните развиват тумори