Бременност - клинична фармакология

глава 8
Влиянието на различни фактори върху ефекти на лекарствата
БРЕМЕННОСТ
Епидемиологичните проучвания са установили, че жената по време на бременността отнема значително количество наркотици. Новородено има средна контакт с лекарството 18. В 13 деца се наблюдават нежелани реакции като резултат от лечението на майката по време на бременността.
Последиците от една бременна жена получаване на лекарства, не зависи само от вида на наркотика, дозата и продължителността на лечението, но също така и от продължителността на бременността.
Ефектът на лекарствата върху плода толкова многостранен, че трябва да привлече вниманието на лекарите от всички профили, работа с различни възрастови групи. Известни случаи на дългосрочните ефекти от приемането на медикаменти по време на бременност, които отиват дори отвъд децата и младежите. В резултат на действието на лекарства върху плода може да бъде: спонтанен аборт, преждевременно раждане, вродени дефекти и смърт на плода и новороденото, преждевременно раждане, postmaturity, недохранване, хеморагичен синдром (хипо- и кръв хиперкоагулация, дисеминирана интравазална коагулация), потискане на дишането и сърдечната дейност, нарушения на сърдечния ритъм , васкуларна и мускулна хипотония, неврологични нарушения като хипертония, тремор, конвулсии, остра бъбречна недостатъчност, тироидна дисфункция, надбъбречна жлеза, неонатална хипербилирубинемия, подуване Дали дългосрочен период, глухота, слепота и др. Г.

Години на плода и токсичните ефекти на лекарства

Възрастта на ембриона и плода по време на вредните фактори играят важна, често решаваща роля във формирането и живота на нероденото дете. Излъчва така наречените критични периоди на ембриогенеза (при Svetlov SG), когато ембрионът е най-опасното взаимодействие с външната неблагоприятен фактор, независимо дали е причинителят, лекарството, или метаболитен продукт прекомерна концентрация.
Най-ранните етапи на бременността, през първата седмица, когато има раждане, оплождане и имплантация представляват преимплантационни период на ембриогенезата. През този период, правото на "всичко или нищо": или има смърт на плода и бременността е прекратено, на практика все още не се инсталира (обикновено до имплантация) или високо регенеративната способност на ембриона бластомери го спаси от последиците от вредно фактор.
В края на този период започва на диференциацията на тъкан, увеличавайки ембрионални обмен вещества едновременно намаляване на регенеративна способност. Този кратък период характеризира с повишена чувствителност на ембриони на външни влияния, включително към лекарства (I критичен период). След приключване на имплантиране на ембриона навлиза в период на органогенезата и плацентата, се допълва от 3-4 месеца. вътрематочно живот. В този период, най-разумно фаза - първите 3-8 седмици. онтогенезата (2 критичен период), когато най-често
Показано е тератогенно действие на лекарствата, докато при високи дози, тяхното - ембриотоксично води до смърт на плода.
В тератогенен ефект се изразява в анатомични малформации, нарушения хистогенеза последвано функционални дефицит на органи и системи.
Тя засяга тези органи, които в този момент са в процес на диференциация и се характеризират с повишена интензивност на метаболизма. Те са от решаващо значение за евентуалното dysmorphogenesis.
Смъртта на ембриона обикновено е свързано със значителни промени в тялото на майката, масивна победи всички на плацентарната система. Малформации зависят от директен действието на вредни фактор на ембрионални органи и тъкани. Има известно специфичност на тератогенни ефекти на фармакологични средства.
След приключване на органогенезата и плацентата започва период на плода или на развитието на плода, която продължава до 40-та седмица на бременността. През този период има почти никакви ембриотоксични и тератогенни лезии, с изключение на аномалии в развитието на гениталните органи на женски фетуси под влиянието на лекарства андрогенен ефект, който е свързан с края на завършване на образуването на външните полови органи на човешкото плода (12-14-та седмица на развитието на плода). В зародишен период значителни промени в мозъчната активност, хематопоезата, производство на хормони, които определя преминаването на плода в нов качествен състояние. Най-интензивно тези процеси се извършват на 18-22-ти седмица от развитието на плода, който се разглежда като критичен период III в онтогенезата.
Ако смущаващ фактор по време на плацентата валиден, алантоиден развитие може да бъде нарушен, хорион васкуларизация, в резултат на първична плацентарна недостатъчност, а оттам и до хипоксия, недохранване и други вродени заболявания на плода живот.
В сега натрупана много информация за това, което лекарства могат да окажат въздействие върху плода и това, което е в сила. За съжаление, често негативният ефект от лекарство ще научите по-късно. Дори и резултатите от тестовете за тератогенност при опити с животни не винаги съвпада с практиката.
Въпреки вида различия на хора и животни, всички лекарства, преди те да бъдат препоръчани от Комитета за фармакологична за изследване в клиниката, се проверяват за тератогенност при опити с животни. Поради невъзможността за извършване на такъв експеримент върху хора, не може да гарантира пълна безопасност повторно произведени лекарства за плода. Някои учени са изразили мнение, че при определени условия, всеки медицина може да има тератогенни или други неблагоприятни ефекти върху плода, и призовават строг демонстрация на необходимостта от предписва на бременни жени.

Фармакокинетиката на лекарства в системата "майка - плацента - на плода"

Ефект на бременност по formakokinetiku лекарства при жените

Наркотиците влизат плода от кръвта на майката, преминават през плацентата. Брой на входящо лекарствено вещество зависи от концентрацията на свободната фракция на майчината кръв от плацентата и състоянието. Тези две мерки са зависими от редица фактори.
Онкотичното промени в налягането, общият размер и разпределение на водата в тялото на бременна с хемодинамични характеристики могат да повлияят върху разпространението на лекарства. Какво се случва в последното тримесечие на бременността в капка кръв албумин концентрация от 1 г / 100 мл плазма онкотично води до спадане на налягането от около 20% и, следователно, да отслаби капацитет протеин-свързващи.

Промени в бъбречната функция могат да повлияят бременна бъбречна екскреция на наркотици. Повишената скорост на гломерулна филтрация, придружено от увеличаване на тръбичка реабсорбция на някои вещества (например, натрий). За други субстрати (например, глюкоза) не е обхваната от увеличение филтруване повишена резорбция, в резултат на глюкозурия. Това се отразява на екскрецията на лекарствата, които са свързани с механизмите на натриев транспорт на глюкоза. През последните етапи на бременността на бъбречното елиминиране е значително засегната от позицията на тялото.
Бременност променя метаболизма на лекарства. Високите нива на прогестерон и pregnandiol в последния триместър от бременността glyukuroniltransferazy блокове, облекчаване на процесите на съединяване на наркотици.
Промени в обмена на лекарства по време на бременност са свързани с двата хормонални влияния, както и с хемодинамиката в черния дроб. В последния триместър от бременността общия обем на кръвта и сърдечни увеличение на изхода, а чернодробния кръвоток е почти без промяна.
Патологично течаща бременност прави допълнителни промени в обмяната на наркотици. Когато често срещани токсикоза на бременността поради задръжка на течности в извънклетъчното пространство, промяна на разпределението на лекарства. Намалена филтруване в бъбреците, черния промяна метаболизъм удължи полуживота на лекарства от тялото на бременност. Това трябва да се вземат предвид при избора на дозата на лекарства.

Ролята на плацентата при фармакологичните ефекти на лекарства върху плода

Получаване на майка наркотици през плацентата към плода зависи от: 1) физико-химичните характеристики preparatov- 2) morphofunctional състояние platsenty- 3) преминават през плацентата.
Дневна светлина лекарства през плацентата зависят от размера на техните молекули. Когато молекулно тегло е по-малко от 400 вещества лесно преминават през плацентата, с увеличаване на молекулното тегло стане определяне свойствата като мастноразтворими, степента на йонизация и молекулна конфигурация, капацитет протеин-свързващи. Веществото прониква през плацентата чрез дифузия, активен транспорт, пиноцитоза.
плацента непропускливост на чужди вещества, винаги е относително, тъй като в голяма концентрация в майчината страна на плацентата е малко вероятно, че лекарството не преминава през част от плодове. Важен фактор тук е скоростта на прехода и способността на медикаменти плацентарната тъкан Biotransform или да промените себе си повлиян от тях. плацентата пропускливост увеличава до 32-35 седмици. бременност (изтъняване случва, броят на въси и площ за обмен се увеличава). Vneplatsentarnye фактори - стресови състояния - увеличаване на пропускливостта на плацентата. За различни лекарства по различни начини плацента е пропусклива за различните етапи на бременността.
Физиологичните свойства на плацентата тъкан и способността му да биотрансформация активно изследвани в момента. На плацентата е намерено повече от 100 ензими. Известно е, че конюгирането не настъпва с глюкуронова киселина в процесите, извършвани в него окислителната реакция. Кръвният поток през плацентата засяга скоростта на трансфер лекарство от майката на плода. До края на бременността, има относително намаляване на притока на кръв в матката. При диабет, прееклампсия, хронична хипертония, кръвен поток в матката пада. Намалена кръвен поток,
От една страна, ограничава потока на лекарства за плода от майката, а от друга - намалява обратно изтичане на лекарства са изпаднали в плодовете.
Ако майката получава продължително лечение по време на бременността, те могат да се натрупват в плода, причинявайки фармакологични, токсични или тератогенни ефекти.

Фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарства в плода

разпространение на наркотици. С увеличаване на гестационна възраст намалява съдържанието на вода в плода главно чрез намаляване на обема на извънклетъчната течност. Голям обем повишава извънклетъчния флуид обем на разпределение на лекарства разтворими във вода. Количеството на мазнини в плода засяга разпределението на мастноразтворими лекарства (като например тиопентал, диазепам, glutetimid). Отлагането на мазнини в плода се извършва главно в последното тримесечие на бременността, фетуси с тегло по-малко от 1 кг мазнини е почти отсъства.
Вероятността за първична лезия специфично средство за защита на орган зависи от неговия състав. По този начин, с високо съдържание на вода в мозъка на плода и неговите нисък лимит миелинизация мозък липофилни лекарства. Последните могат да бъдат отстранени от обхвата на основната им действие се концентрира във фармакологично инертен мастната тъкан.
Плодове сравнение с новородено има по-ниска способност за свързване на лекарството поради ниската концентрация на плазма протеин. В допълнение, спадът в способността на майчината плазма протеин-свързващ време на бременност (конкуренцията с ендогенни субстрати - .. Хормони, свободни мастни киселини, и т.н.) могат да имат значително влияние върху разпределението на лекарства в - система "майка плода". Това води до увеличаване на дела на фармакологично активното вещество и създава риск от плода.
Особености на кръвообращението на плода увеличава опасността. След преминаване през плацентата лекарства попадат в пъпната вена. Въпреки че повечето от кръвта от пъпната вена (60-80%) се осъществява в черния дроб през порталната вена, пъпната 20-40% от кръвния поток през шунта в долната вена кава. Следователно, голяма част от лекарства, които са преминали през плацентата достига сърцето и мозъка, заобикаляйки черния дроб. В допълнение, ембрионален мозък получава значително по-голяма част от сърдечния дебит кръвта, отколкото в други периоди от живота. Когато циркулация хипоксия кръв през мозъка може да се повиши поради високата О2 и СО2 при ниско парциално налягане.
Съставът на плода кръвта също е важно за разпространението на лекарства. Например, ембрионален кръв може да поеме голяма трихлоретилен или антибиотици (таблица. 3) от майчината кръв. Това се дължи на по-голямата общата маса на фетални еритроцити, така че трихлоретилен еритроцитите се свързват към липиди.
Комуникация с рецепторите. Фармакологичните ефекти на лекарства зависи от местата на функционални интеграция на специфични рецептори.
Узряването farmakoretseptorov в различни органи е възможно да стане по различно време. Изследване на А- и бета рецептори изолирани черва на човешки ембрион в 12-24-та седмица на развитие показа, че а-рецептори реагират отговор, бета-рецептори са неактивни в гестационен период.
Метаболизма на наркотици. Метаболизъм на лекарствата може да се разглежда като защитен механизъм, чрез който предотвратява натрупването на лекарства и интоксикация на организма. Въпреки това, ако получените метаболити са токсични, този процес води до натрупване на вещества, които увреждат разработване организма. Метаболизъм на лекарствата фетални увреждания в сравнение с техния метаболизъм при възрастните поради по-ниското ниво на активност на отделните ензими дължина на тяхно отсъствие.

Съдържанието на някои антибиотици (%) в кръвния серум на пъпната връв и околоплодната течност

* Съдържанието на антибиотик се дава като процент от тяхната концентрация в кръвта на майката.
** знак (-) се отбележи липсата на данни.

Процесите, които се извършват бавно в човешки фетален черен дроб, черен дроб от възрастни (изследвания `ин витро)

Ефектът на лекарствени ефекти върху плода зависи от това дали лекарството се инактивира в процеса на метаболизма или bioaktiviruetsya поради окисляване. Ензимите провеждането му окисление, локализиран в микрозомалната фракция на хепатоцити и показват активност в плода в края на първия триместър. Всеки компонент на транспортната верига микрозомален електрон, като цитохром Р450, разпознава от V5 до 4/5 от активността на същите цитохром възрастните. Брой на Р450 за единица тегло на чернодробната тъкан, също при възрастни и фетуси при 14-25 седмици на развитие. Други компоненти на веригата на електронен транспорт (NADH-специфичен цитохром с редуктазата и NADPH-цитохром Р450 редуктаза) са налични в количества, достатъчни за хидроксилиране на лекарства.
При сравняване на способността на окисляване ензими срещу ксенобиотици (лекарства) и ендогенни съединения (хормони, мастни киселини, и така нататък. D.) разкри, че ензимите имат предпочитания ендогенни вещества. Въпреки черния дроб възрастен е център на лекарствения метаболизъм в плода важна роля в тяхната биотрансформация играе надбъбречните жлези. Концентрацията на цитохром Р450 в ембрионален надбъбречните висока, отколкото в черния дроб. Но различните цитохром Р450 изоензими узряват асинхронно, че е в основата на неравно окисляване способност по отношение на различни ксенобиотици, принадлежащи дори група вещества. Например, теофилин се подлага на метаболитни трансформации по-рано и по-бързо от кофеин. Той установява, уникалната способност на човешкия фетус чернодробната тъкан метилат теофилин, превръщайки го в кофеин.

Окислителната способност на плацентата е ниска, и тя варира в зависимост от продължителността на бременността. Индуциране на окислителни ензими пентобарбитал също намалява. Активността на дехидрогенази (alkogolde- дехидрогеназа, алдехид дехидрогеназа) ниско и постепенно намалява по време на бременност.
Активността на други ензими и ензимни процеси е по-ниска в ембрионален от възрастен. Неспазването glyukuroniltransferaznoy система частично се компенсира от по-ранната развитието на sulphatase дейност. Разпространението на пренатална сулфат конюгиране, вероятно в резултат на хормонални влияния изразено по време на бременност. По този начин, лекарството детоксикация път чрез комуникация с глюкуронова киселина ограничен. Недостигът на този път частично компенсира за конюгиране със сярна киселина. За да се забравя на въздействието на някои фармакологични агенти за ускоряване на зреенето на ензима плодове (ензимна индукция лекарство).
Отделяне на лекарства в плода. Основната отделителната орган за повечето плодови продукти на обмяната на веществата, и, следователно, лекарства, които е плацентата. В този случай, разтворимостта на мазнини - важен фактор при определяне на техния транспорт през плацентата.
Вторият най-важен орган отделителната са фетален бъбрек. До края на скоростта на образуване на бременност урината е 15-20 мл /% и урината съдържа 2-5 пъти повече урея, креатинин и пикочна киселина, отколкото в околоплодна течност. Екскрецията на лекарства фетални бъбреци, свързани с процесите на образуване и узряване в тях активна тръбна транспорт.
Лекарствените вещества, които влизат в околоплодната течност могат да бъдат погълнати плодове и реабсорбират в червата. Броят на плодове поглъщане лекарства ще зависи от количеството на абсорбирания околоплодна течност, която е в късната бременност 5-70 мл / час. Поради рано узряване система р-glyukuroniltransferaznoy в чревната лигавица може да се абсорбира конюгирани вещества отделя от плода на бъбреците. Някои лекарства, така че отново да циркулират в тялото на плода,: че удължава експозицията си в него и създава риск от токсични ефекти. фетален кожата е пропусклива за водата и следователно може теоретично да абсорбират и отделят водоразтворими лекарства. Odnako- този начин разпространението на наркотици в организма на плода и ги премахва от него не е проучена.