Разработване, тестване и регистрация - клинична фармакология

глава 4
РАЗВИТИЕ, ТЕСТ И РЕГИСТРАЦИЯ на нови лекарства
През последните 25 години се е променило коренно възможности, ефективност и цели на фармакотерапията. Това се дължи главно на създаването и прилагането на медицинската практика такива силно активни лекарства като антибиотици, психотропни, хипотензивно и други антидиабетни лекарства.
Броят на наркотици в момента на разположение на лекарите, измерени в десетки и дори стотици хиляди. Съветският съюз вече е регистрирано и вписано в Държавния регистър на около 3000, в Германия и Обединеното кралство - .. Повече от 50 хиляди лекарствени средства, а общият брой на наличните лекарства в различни страни и различни комбинации от повече от 200 хиляди.
Обхватът на наркотици се е увеличил особено бързо през последните години. Дори преди 20-30 години, 60-80% се прилага за наличните към момента лекарства не са известни или не са били използвани.
Неотдавнашните основните постижения в науките за живота са създали неограничени възможности за по-нататъшно развитие и производство на нови и ефективни лекарства.
За рационалното използване на нови лекарства, за да се постигне максималната им терапевтичен ефект и предотвратяване на нежелани ефекти трябва да е на етапа на своите тестове, за да се получи пълно описание на лекарството, данните на всички своите лечебни свойства и възможните отрицателни.

предклинични изследвания

Един от основните начини за получаване на нови лекарства е скрининг на биологично активни вещества. Трябва да се отбележи, че този начин на търсене и разработване на нови лекарства е много времеемко - средно по един-забележителните сметки наркотици в продължение на 5-10 хиляди съединения изследвани ..
Обем на първоначалните проучвания за скрининг зависи от естеството на изпитваното съединение. Ако ние изучаваме производната на известно съединение, обикновено се ограничава до изследване на сравнителното изследване на неговите конкретни действия. Ако изучаваме нов оригинален материал, го направи подробно проучване на неговата биологична активност.
Чрез скрининг и различни случайни наблюдения в момента са били открити ценни лекарства, включени в медицинската практика.
Въпреки това, инцидент не може да бъде основен принцип при избора и създаването на всички наркотици арсенал. Тъй като науката става доста очевидно, че рационално търсене на наркотици трябва да се основава на определянето на биологично активни вещества, които участват в жизнените процеси, на откриването на патофизиологични и pathochemical процеси, които лежат в основата на етиологията и патогенезата на различни заболявания, както и за по-задълбочено проучване на механизмите за фармакологичен ефект.

Advances Biomedical Sciences позволяват широкото използване за създаване на нови лекарства, насочени синтез на съединения с подобрени свойства и предварително определена фармакологична активност.
В случай на откриване на изпитваното съединение в определена фармакологична активност започва целенасочено, задълбочен, всеобхватно проучване него.
Поради факта, че всички следващи експериментални изследвания на ефикасността и безопасността на съединението под внимание като потенциален наркотици, са пряко свързани с въпроса за възможността за неговите клинични изпитвания, трябва да е на този етап, т.е.. Д. Преди началото на задълбочени изследвания, просто установяване на химични и физични свойства на новите съединения. Също така е необходимо да се разработят методи за стандартизация на материята и за наблюдение на неговото качество.
Следващите експериментални и клинични изпитвания трябва да се извършват само с мостри от лекарството, са преминали задълбочен качествен и количествен анализ.
Предклинични изследване на биологичната активност на веществата могат да бъдат разделени на фармакологични и токсични. Въпреки това, подобно разделение е условно, тъй като тези проучвания са взаимно зависими и се основават на едни и същи научни принципи. Резултатите от изследването на острата токсичност на потенциални лекарствени съединения предоставят информация за последващо formakologicheskih изследвания, които на свой ред се определи степента и продължителността на изследването за хронична токсичност на веществото.
Целта на фармакологични изследвания е да се определи терапевтичната ефикасност на лекарството, както и нейното влияние върху основните анатомични и физиологични системи на организма. В процеса на изучаване на фармакодинамиките веществото настроен не само със своята специфична дейност, но и възможните странични ефекти, свързани с фармакологичната активност.
Поради факта, че изпитанието на ефекта на лекарството върху здрави и болно тяло, може да варира, фармакологични проучвания трябва да се извършват на модели на специфични заболявания или патологични състояния.
Когато токсикологични изследвания на лекарства, е необходимо да се установи естеството и сериозността на възможните вредни въздействия върху организма на опитни животни.
В токсикологични изследвания, има три етапа:

1. Проучване на остра токсичност на веществото в единично приложение;
2. определение за хронична токсичност на съединението, което включва многократно приложение за една година, а понякога и повече, в зависимост от предназначението хода на клинични приложения;
3. създаване специфична токсичност на лекарството - му канцерогенност, мутагенност, ембриотоксичност, включително тератогенност, алергенни свойства, както и способността да предизвика лекарствена зависимост.

Идентификация на вредно въздействие на изследваното лекарство върху организма на опитни животни предоставя информация за изследователи какви органи и тъкани, най-чувствителни към това вещество, а трябва да се обърне специално внимание на провеждането на клинични изпитвания.
Въпреки това, ние не трябва да забравяме, че липсата на вещества, вредни ефект върху експериментални изследвания на животните
ПРАВИТЕЛСТВЕНА не гарантира напълно безопасността на изследваното лекарство за хората.
Получените резултати от експериментални изследвания върху безопасността на животните, предложени на наркотици и неговата фармакологична активност, както и материали за възможността за производство на разработчиците на наркотици авторите на стандарта за качество, изисква да представи на държавната администрация за разрешение за провеждане на клинични изпитвания на ново лекарство.
Предварителни изследвания на нови лекарства в животни се основава на данни за наличието на определена връзка между ефектите на тези съединения върху животни и хора. Това е така, защото основните физиологични и биохимични процеси при хора и животни, подобни в много отношения.
Въпреки това, сред животните, съществуват значителни различия, които в скоростта на метаболизма, дейност на чувствителност ензимни системи рецептор, и така нататък. D. В тази връзка, за да се установи обща биологичните закони в сила от изпитваното лекарство на един жив организъм и да се изключи влиянието на специфични особености по отношение на чувствителността на учил означава изследване на фармакологична активност и токсичност на потенциал лекарство се извършва в няколко вида животни, включително котки, кучета, маймуни, които ilogeneticheskom отношение са по-близо до хората.
Всеки брой на експерименти, проведени върху различни видове животни, не гарантира пълната безопасност на предложеното лекарство за хората. Въпреки това, тези изследвания трябва да позволяват представа за потенциалната терапевтична Ефикасността и поносимостта на лекарството и за целесъобразността на клинични изпитвания.
За да се получи разрешение за провеждане на клинични изпитвания автори трябва да представят пред Комитета на резултатите от експерименталното тестване на нов фармакологичен агент Фармакологична в съответствие с изискванията (вж. Списъкът на документи).

Видео: Клинични изпитвания на лекарства - това е измислица.

Списък на документите, представени на Комитета по фармакологична да преразгледа провеждането на клинични изпитвания на нови фармакологични средства

1. Обобщение на характеристиките на продукта.
2. агенции за управление на формуляр за кандидатстване, подготовка на изследване на експериментални материали.
3. Инструкции но клинични изпитвания на лекарства.
4. Докладът за пилотно тестване на общ и специфичен фармакологична активност на лекарството.
5. Докладът за пилотно проучване на фармакокинетиката на лекарството.
6. Доклад на експериментален тест лекарствена токсичност, включително готовата лекарствена форма, която включва информация: 1) остър и 2) хронична токсичност на препарата: а) въздействие върху централната нервна система, белите дробове, сърдечно-съдовата система, черния дроб, бъбреците, ендокринните жлези, кръв, включващ данните от биохимични изследвания на светлина активност, черен дроб, бъбреци, ендокринните жлези, krovetvoreniya- б) патология данни мозъка, гръбначния мозък, сърце, бели дробове, кръвоносните съдове, черния дроб, бъбреците, ендокринните жлези, кръв, органи, хематопоетичен (костен мозък, далак, лимфни възли).
7. Данните за местно ефект дразнител, алергенните свойства на лекарството и неговия ефект върху имунната система.
8. Резултатите от експериментално проучване на лечение на отравяне, свързани с предозиране на лекарството.
9. Информация за канцерогенни активност, тератогенни и мутагенни свойства на лекарството.
10. Литературата на фармакологичните свойства на лекарството или неговите прототип.
11. Проектът е временно фармакопея изделия (VFS) на изучаваната фармакологични вещества и резултатите от контрола анализи вещества.
12. проект VFS на дозирани лекарствени форми, включително таблици, срок на годност, както и резултатите от тестовете на лекарството.
13. Името на проекта на лекарството.
14. Икономически основи на цената на лекарството и наличието на неговото производство.
15. Проби от лекарство дозирани форми и лекарствено вещество.

Видео: продукти, нанотехнологиите, патенти, клинични изпитвания AURORA на фирмата

Трябва да се отбележи, че в експерименталната предклинични валидиране на фармацевтични, фармакологично, и токсикологичните свойства на новото лекарство трябва да се извършва чрез стандартни техники на стандартизирана. За тези цели, фармакологична комитет, заедно с водещите специализирани агенции на страната разработена и приета "Насоки за експерименталното изследване на нови медикаменти от различни фармакологични групи" (1979).
Най-накрая реши съдбата на изследваното лекарство, т.е.. Е. да приемеш или отхвърлиш уместността на използването му като лекарствено средство, то е възможно само след клинични проучвания.

В КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Клиничните изпитвания са най-отговорни и важна стъпка регистрацията на нови фармакологични средства. Това се дължи главно на факта, че на пациента за първи път се въвежда ново лекарство, особено действия, които човешкото тяло все още не е известен, и в това отношение има елемент на риск от неочаквана реакция. В допълнение, той е въз основа на резултати от клинични изпитвания следва да се заключи, че е полезно и безопасността на изследваното лекарство и неговото използване е разрешено по обща медицинска практика.

Етични и правни въпроси

След първоначалното използване на ново лекарство за човек съдържа елемент на риск, това е много важно правни и етични въпроси, свързани с разрешаването и регулирането на клиничните изпитвания. Въпросът за възможността и осъществимостта на провеждане на клинични изпитвания за всеки конкретен лекарство трябва да се реши не от създателите на лекарството, както и компетентен експертен орган. В нашата страна, това е най-експертен орган Фармакологична комитет. Комитетът на базата на внимателен анализ на лекарството ин витро предклинични резултати при опити с животни, да вземе решение относно приложимостта и целесъобразността на разрешение за провеждане на клинични изпитвания на предлаганото формулирането на правната и етични обосновка за тях. Трябва да се подчертае, че процедурата за получаване на разрешителни за клинични изпитвания и организацията им в Съветския съюз има големи предимства от гледна точка на защита на правата и здравето на лицето, преди процедурите за тестване на нови лекарства в капиталистическите страни (виж гл. 2).
Diskutabelen въпрос за това дали да информира пациента относно назначаването на ново лекарство е необходимо и за да се получи съгласието си да участва в изследването на лекарството. Много автори са в полза на тази "информирано съгласие" на пациента е необходимо. За други, посланието на пациента за назначаването на ново лекарство се отразява на резултатите от изследването.
Освен това, често в клиничната практика, има ситуации, при което лекарят счита, че е нецелесъобразно да се информира пациента за диагнозата и предписани за лечението на медиите.
Въпреки това, във всеки случай, лекарят трябва да е наясно с отговорността за действията си и да се ръководи от общи етични принципи и чувство за професионално задължение.
Тестване на нови фармацевтични продукти имат двойна цел - да се осигури най-голяма ефективност на лечението на тези пациенти, при които те се прилагат за първи път, както и подобряване на методите за лечение на заболяването.
По този начин, в този случай, преплетени интересите на личността и интересите на обществото. В същото време за лекар, пациентът трябва не само да бъде обект на наблюдение и необходимите действия, но преди всичко човек, подчинен.
Водещият принцип в действията на лекаря и в тестването на ново лекарство трябва винаги да е правилото: на първо място, за да не навреди. В съответствие с този принцип не може да бъде оправдано от етична гледна точка на широко разпространеното използване на плацебо в клинични изпитвания на. използване плацебо е оправдано само в случаите, когато е налице увереност, че временното отсъствие на активно лечение не е опасно за пациентите.
При тежки заболявания, за които лечението са ефективни средства, използването на плацебо неприемливо. Например, не трябва да се предписва на плацебо при пациенти с тежък диабет с тежка сърдечна недостатъчност, инфекциозни заболявания.
За да етичните въпроси и тревоги методология за провеждане на клинични изпитвания. Неправилното изпитване трябва да се счита етично, тъй като в този случай пациентът не може да получи адекватно лечение, като резултатите от теста могат да бъдат погрешни.
Трябва да се отбележи, че основните етични проблеми, свързани с клиничното изпитване и въвеждането в клиничната практика на нови лекарства, се решават най-добре държавната система на организация на тези процеси. Медицинска и правна рамка за справяне с клиничните изпитвания и медицинската употреба на нови лекарства в Съветския съюз като обезпечение гаранция и своевременно адекватно лечение на отделните пациенти, както и за да се гарантира най-ефективното и безопасно общество.
Основни принципи, етапи и методи
Целта на клинични проучвания е оценката на терапевтичен или профилактичен ефикасността и поносимостта на нов фармакологичен агент, за създаване на най-рационално доза и схеми на прилагането му, и получаването на съответните характеристики по отношение на съществуващите лекарства. В този случай, едновременно с оценката на ново лекарство е за лечение на пациенти с тях, да участват в процеса.
Става все по-очевидно, че само въз основа на официални тестове, планирани в подробности, методично правилно, осигурява обективна оценка на динамиката на пациентите и научно анализира, че е възможно да се направи правилните изводи за свойствата на ново лекарство.
Програма на клинични проучвания за различни групи от лекарства може да се различават значително. Въпреки това, има няколко ключови разпоредби, които винаги са отразени в програмата. Трябва ясно да се каже, цели и задачи testing- определени критерии за подбор на пациенти testing- каза метод пациент разпределение в групите на изпитване и контрол, броят на пациентите във всяка gruppe- метод за създаване на ефективни дози preparata- продължителност testing- метод на контролирани проучвания (отворен, единен и двойно "сляп" И така нататък.) -. Сравняване на наркотици и плацебо количествено определяне на действие на тестваните лекарства (при параметри за регистрация) - статистическа обработка на резултатите.
Избор на лица за изследването се определя главно от неговите цели и естеството на изследваното лекарство. Обикновено това е пациентите, които страдат от заболявания, за които лечението е ново лекарство.

От етична гледна точка не е правилно да се говори за избор на пациента за тест за наркотици, и относно подбора на изследваното лекарство за даден пациент, чието използване оценка на доходите е да бъде от полза.
Естествено, в началния етап на клинични тестове на новото лекарство не трябва да се прилага при пациенти в тежко състояние.
В по-късните етапи на теста означава действие трябва да бъде изследван в различни възрастови групи, включително старческа, особено в случаите, когато лекарството е предназначен за лечение на заболявания, общи в напреднала възраст.
Броят на пациентите за изпитания на различни медикаменти, за да се определи доста трудно. Това до голяма степен зависи от степента на различия в действието на оценка на доходите и референтния лекарството. Колкото по-малка разликата, толкова по-голям броят на пациентите, за да се получат надеждни резултати.
Много важен и труден въпрос е да се установи оптималната доза и режим на прилагане на изследваното лекарство. Има само много общи препоръки, основно намалени на факта, че от много малък, да назначава постепенно увеличаване на единични дози, за да се получи желаният ефект или страна. Въпреки това, не съществува консенсус по отношение на стойността на началната доза. Обикновено се препоръчва да се започне с една малка част от предложената ефективна доза, получена при най-чувствителните животински видове, който се изчислява от ED и 1/50 препарат "терапевтичен индекс". Ако дозата се увеличава не се получи отговор, че е необходимо да се намери обяснение.
Като цяло, предвиждане на действие на изследваното лекарство върху човешкото се извършват въз основа на резултатите от опити с животни, по-реални от прогнозиране на неговата терапевтична доза. Това се дължи на факта, че разликите в видове във фармакокинетиката изглеждат много по-големи, отколкото в фармакодинамика.
При разработването на рационално доза и схеми на прилагане на изследваното лекарство за установяване на широчината на неговото терапевтично действие, диапазона между минималната и максималната безопасни терапевтични дози.
Продължителността на средство, което на хората не трябва да надвишава срока, определен въз основа на резултатите от токсикологичните изпитвания при животни.
Участниците в изпитване на ново лекарство, пациентите трябва да бъдат под постоянно (за предпочитане с монитор) надзора върху опитен персонал. За да се намали риска за индивиди, за да има високо чувствителни методи за откриване фармакодинамични ефекти (очаква и неочаквано). Желателно е да се използва неинвазивни методи за измерване на фармакодинамичните ефекти.
При клинични изпитвания на нови фармакологични агенти са три или четири взаимосвързани фаза (фаза).
Фази I и клинично изпитване, определена като "кула стрелба", "клинично-фармакологично", "пилот". Целта на тази фаза е да се установи поносимостта на изпитваното лекарство и наличието на той терапевтичен ефект. Тази фаза се провежда върху ограничен брой пациенти (5-10). В много страни, фаза I клинично изпитване включва изучаването на фармакокинетиката при здрави доброволци.
За да изпълняват задачи на фаза II е да изпълнява своите желания от правилата на контролирани клинични проучвания с използване на метода на двойното "сляпо" проучване.
Обикновено, фаза II на клинични проучвания, проведени при пациенти 100-200. Необходимо условие за фаза II изследване е наличието на контролната група не са значително различни по състав и размер от основната група. Експериментални и контролни групи трябва да бъдат еднакви пола, възрастта, първоначалното лечение фон (за предпочитане прекратяване на лечението в продължение на 2-4 седмици. Преди изпитването на нови фармакологични средства). Групи са оформени в съответствие с принципа на случайния подбор. Това се постига чрез използване на таблици на случайни числа, в която всяка цифра или комбинация от цифри всеки е с еднаква вероятност на селекция.
Произволна или случайно разпределение, - основният начин за осигуряване на съпоставимост на групи за изпитване и контрол.
При провеждане на контролирани клинични проучвания, най-често използваните от следните методи: двойно "сляп" сингъл "слепи" и отворени проучвания.
При двукратно метод "сляпо", нито пациентът, нито лекарят провеждане на изследването не се знае кои лечение пациентът получава. Известно е само, за да тест на главата. Този метод премахва възможността за предразсъдъците срещу новото лекарство на лекаря или на пациента, те прогнозират резултатите от лечението, и така нататък. Д., които могат да повлияят на оценката на ефективността на лекарството. Въпреки това, при планирането на изследванията трябва да бъдат предоставени за мерки за бързото идентифициране на наркотици Вашия лекар за това, ако се изисква от интересите на пациента.
сингъл "сляп" тест, пациентът не е наясно с лечението на ново лекарство, но е наясно с този изследовател. Смята се, че такъв тест е почти винаги по-малко от два пъти задоволителна "слепи" и малка печалба в удобство едва ли компенсира потенциалната загуба на точност в проучването.
Най-често използвани в практиката отворено проучване, в което изследователите и пациентите и разкрива метод за лечение. Често отворени проучвания са единственият възможен метод. Те не трябва да бъде по-малко от два пъти дефинирани "слепи" тестове, при условие, прилагане на принципа на случайния подбор и стратификация. В проучването на нов тест лекарства, които се прилагат, е ограничен.
За количествено определяне на ефикасността и поносимостта на нов фармакологичен агент, има две стандартни сравнение - с плацебо или с препарат от подобен тип на действие, който е един от най-ефективните средства в тази група. В зависимост от целите на изследването, изпитването на типа лекарство се използва естеството на заболяването или плацебо или стандарт лекарството, или използва както метод за сравнение.
Необходимо е използването на плацебо в присъствието на: а) ефекта от предполагаемо влияние върху личността, очакванията и вреда от страна на пациента или изследователя. Тези отклонения могат да засилят или отслабват ефикасността и поносимостта на изследваното preparata- б) спонтанни промени в хода на заболяването, симптомите и ефекти, които не са свързани с лечението.
Методи, критериите за оценка, измерване на показатели следва да бъдат договорени преди теста. Критерии за оценка на нови фармакологични средства са клинични, лабораторни, морфологични и инструментални. Често ефективността на теста средство се оценява чрез намаляване на дозата на съпътстващо лечение, като нитроглицерин таблетки ангина. Там се изисква (задължи) и допълнителни (по избор) Критериите за всяка група от лекарства.
За по-точна оценка на нови фармакологични средства избрал сравним състава. За всяка група от лекарства е желателно да има стандартен препарат (позоваване - един или повече), в сравнение с което ще се изследва на изследваното лекарство. Оптимумът е да се сравни лекарства със същия механизъм на действие, но понякога допустима сравнението на нов фармацевтичен препарат с друго лекарство в съответствие с тяхното окончателно клиничен ефект.
Целта на фаза III клинични проучвания е да предостави допълнителни данни за ефикасността и страничните ефекти на фармакологичен агент тест на.
По време на тази фаза, извършена в условията на двете контролирани и неконтролирани изпитвания на стотици или дори хиляди пациенти, не само в болницата, но също така и в условията на извънболничната, рафинирани характеристики на лекарството и идентифицира сравнително редки странични ефекти. New фармакологичен агент се прилага също така на пациенти, които имат сложна патология съпътстващи заболявания и едновременно получаване на други лекарства. В този конкретен изследва поносимостта и ефикасността на изследваното лекарство при пациенти с кръвообращението, чернодробна и бъбречна функция, оценен ново лекарство взаимодействие с други лекарства.
Всички резултати от клиничното изпитване, се записват в специален индивидуален стандарт карта за всеки пациент, който съдържа минимум данните е необходимо. В края на резултатите от проучването са обобщени статистически обработени и документиран в доклад. Съответните стойности за същия период в експерименталните и контролните групи са сравнени статистически. За всеки индикатор изчислената средна разлика през периода на изследване от време (в сравнение с изходното ниво преди лечение), оценката на точността на маркираните динамиката в рамките на всяка група. След сравнява средната разлика между стойностите на специфични параметри в изследователските групи и контрол, за да се оцени разлики в действието на средство за изпитване и плацебо или известен позоваване на лекарството.
основа на резултатите от клиничните изпитвания сигнал за нов фармакологичен агент се извършва в съответствие с изискванията на Комитета за фармакологична и се представя на комисията с конкретни препоръки. Регистриран в клинични проучвания странични ефекти на нови фармакологични средства, включени в общия доклад, както и специални карти за регистрация на странични ефекти, които са изпращани в Центъра за All-съюз за изследване на страничните ефекти на лекарствата за запис, анализ и изготвяне на предложения за фармакологична комисии.
Препоръка за клинично използване е оправдано, ако ново лекарство: а) по-ефективен от известни състави от подобен тип действие б) има по-добра поносимост от известни състави (със същата ефективност) - в) е ефективен при условия, при които лечението с известни лекарства неуспешно - г) е по-изгодно икономически, има по-прост метод за лечение или по-удобно дозиране формула г) в комбинирана терапия повишава ефективността на съществуващите лекарства не увеличават ichivaya тяхната токсичност.
След разрешаването на въвеждането и прилагането на новото лекарство в медицинската практика се провежда Фаза IV изследвания - ефект на лекарството се изучава в най-различни ситуации, срещани в практиката. В същото време, като правило, специално внимание се обръща на събиране и анализ на информация за страничните ефекти на изследваните лекарства.

Видео: Лекция пептидни биорегулатори Gorgiladze DA