Ангиотензин-конвертиращия ензим - hzsn, идиопатична миокардиопатия

Ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ - ангиотензин-конвертиращия ензим)
инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) принадлежат към групата на вазодилататори артериоли и венозна малко тип. По дефиниция, Е. Braunwald, сега те служат като крайъгълен камък в лечението на застойна сърдечна недостатъчност. По-рано, такива високи резултати присъждат само сърдечни гликозиди, не е загубил своите знаци (за тях ще бъдат обсъдени в следващия раздел).
Вече има много добре документирани данни, показващи, че АСЕ-инхибитори не само предизвикват хемодинамично и клинично подобрение, но също така и увеличаване на продължителността на живота на пациентите с хронична застойна сърдечна недостатъчност, както и подобряване на качеството на СС. Припомнете си, че АСЕ - е металопротеините, съдържаща Zn ++.
Сега първото лекарство на големи серии от АСЕ инхибитори е каптоприл (капак), предложено в 1977 Opdetti М. и D. Cuschman. Неговата активност се изпитва главно в плъхове с спонтанна хипертония. Captopril - предшественик подклас АСЕ инхибитори, които съдържат в тяхната молекула сулфхидрилна група като Zn ++ лиганди (rivopril, rentiapril и др.). В 1980 грама. Бяха синтезирани еналаприл (Patchett А. и др.) И в близост с тях препарати, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, и т.н.). В тяхната структура не SH-групи, но съдържа карбоксилна група - лиганд Zn ++. Накрая, трети подклас на АСЕ инхибитори включват някои фосфорни съединения, където лигандът Zn ++ - фосфинил (фозиноприл и др.).
Фармакологичната активност на АСЕ инхибитори характеризират с тяхното взаимодействие с хуморални три системи: ренин-ангиотензин, каликреин-кинин, каскада арахидонова киселина (eykosanoidnaya система) на.
За клинични цели, особено важно е да се отделят тези лекарства в зависимост от продължителността на тяхното действие. От тази гледна точка, АСЕ инхибитори са разграничени кратко действие (< 24 ч), к которым относят каптоприл (полупериод выведения — 2—3 ч), и длительного действия (> 24 ч)- эналаприл (полупериод выведения — 11,1 ч), лизиноприл (полупериод выведения — 12,6 ч). Соответственно, больные принимают каптоприл 2—3 раза в день, эналаприл — 2—1 раз в день и лизиноприл — 1 раз в день. Следует учитывать, что эналаприл является провеществом, которое гидролизуется в плазме в активный эналаприлат, собственно, и обладающий способностью ингибировать АПФ.
Каптоприл се абсорбира бързо, неговото присъствие в плазмата важно открити в рамките на 15 минути след поглъщане, пика на концентрация в първия час. Бионаличността на каптоприл е доста висока, тя намалява приема на храна. Пиковите концентрации на еналаприл се определя приблизително от четвъртия час и лизиноприл - шестия час след поглъщане. Бионаличността еналаприлат твърде висока, тя не зависи от получаването pischi- лизиноприл бионаличност е ниска (около 25%).

Въпреки че всички тези вещества са присъщи на индивидуалните характеристики, които засягат предимно върху продължителността на действие, основното им въздействие върху пациенти с хронична застойна сърдечна недостатъчност по същия начин. Тя е свързана главно с намаляването на следнатоварването, което зависи от намаляването на плазмената концентрация на ангиотензин и едновременно намалява и концентрацията на алдостерон (по-късно възстановен) - плазмената ренинова активност се увеличава. Ограничаването на сърцето пренатоварването се изразява не толкова рязко, обикновено е по-малка от тази на нитрати.
В резултат на всички тези хуморални и хемодинамични отговори е цялостно подобрение на сърдечни параметри хемодинамиката при пациенти с конгестивна сърдечна недостатъчност, по-специално: намаление pravopredserdnogo, белодробна артериална и белодробното капилярно налягане, DAC в лявата камера, и леко OPS - сърдечната честота. MO сърцето значително увеличава, например, вече след първата доза на каптоприл (фиг. 19).

Фиг. 19. Увеличаването на сърдечния индекс, SV на сърцето, инсулт индекс работи при лечение на пациенти с хронична конгестивна сърдечна недостатъчност, каптоприл и еналаприл (фармацевтичната компания материали)
белодробно капилярно клиновидно налягане намалява по-интензивно ramiprpl- тази формулировка е по показан за пациенти с първична белодробна хипертония и обструктивно белодробно заболяване.
Бъбречния кръвоток, АСЕ-инхибитори също да увеличат в по-голяма степен, отколкото притока на кръв в мускулите на моторни. Увеличаването на бъбречния кръвоток придружени от повишена натрий и gidrureza. Коронарни промени кръвни поток наблюдавани ниско умерено намаляване на венозна тон, и е много важно, има разширение на големите артерии, включително сънната артерия. може би aortu- и подобрява мозъчен кръвоток.
АСЕ инхибитори инхибират присъщата активиране HZSN невроендокринен mehanizmov- ограничават активността на симпатиковата нервна система и екскреция ADH, намалена функция съдова барорецепторна (вж. По-горе).
В допълнение към симпатиковата нервна система, АСЕ инхибитори, противодействие, както споменахме, ефектите на ангиотензин II, а не само на нивото на резистентност съдове, а също така в миокарда.
Установено е, че тези лекарства могат да имат пряко влияние върху кардиомиоцити, предотвратяване на развитието на хипертрофия стимулирани от ангиотензин II и други фактори rosta- те също така да засили контрактилитета на миокарда (възможно чрез увеличаване на синтеза на простагландини кардиопротективни).
Клиничната ефикасност на АСЕ инхибитори е проучена в няколко международни кооперативно изследване обикновено определен от съкращения в кардиологията литература (консенсус V-HeFT-II, SOLVD, SAVE). Резултатите от тези проучвания могат да бъдат обобщени по този начин. При пациенти с асимптоматична камерна дисфункция е все още каптоприл (12.5-50 мг дневно) за отлагане на очевидните признаци на сърдечна недостатъчност. J. Cleland и сътр. (1992) изследван ефектът на АСЕ-инхибитори при пациенти с ранна форма на сърдечна недостатъчност. Лизиноприл в доза от 2,5 до 10 мг веднъж дневно до края на шестата седмица от пациентите подобрена толерантност на физическа активност и допринася за увеличаване на кислород абсорбция не се променя кръвното налягане и повишена бъбречна plazmatok.
В 278 пациенти с лека до умерена форма HZSN (II-III клас по NYHA). приемащи дигиталис и диуретици, добавяне на еналаприл в дози от 5-20 мг веднъж дневно, лизиноприл или със същите дози са почти същите благоприятни ефекти: повишена период упражнение толерантност. В същото време е намалял клинични признаци на сърдечна недостатъчност: намален брой епизоди на пароксизмална нощна диспнея, брой влажни хрипове в по-ниските области на белите дробове, по-рядко регистрираните случаи ortopnoe- тон III на върха на сърцето. След 12 седмици непрекъснато лечение се наблюдава при някои пациенти, изразено намаление на сърдечна недостатъчност клас. Например, от 42 пациенти са имали в началото клас 111, при получаването на такова лизиноприл остава само при 12- еналаприл - 36 само 9 пациенти оцелели клас III. Броят на пациентите със сърдечна недостатъчност клас I, което не е било преди лечение с АСЕ-инхибитори, се увеличава до 18 в подгрупата на лизиноприл и 20 - между третира с еналаприл.
Като цяло, подобрение се наблюдава при 48% от пациентите под влиянието на лизиноприл и в 43% от пациентите, лекувани с еналаприл. Това, разбира се, по-добър резултат, но това е невъзможно да не се види, че повече от половината от пациентите желания ефект все още не е достигната.
Особено важни са данните за честотата на смъртните случаи. Кооперативна изследвания определен като консенсус и SOLVD, показва, че еналаприл намалява смъртността от пациенти с едновременно лека и тежка форма HZSN. Предварителни данни от изследването SAVE, които изследват ефектите на каптоприл показват, че при пациенти с отслабена лявата камера след миокарден инфаркт лекарството инхибира растежа на вентрикуларна дисфункция и намалява броя на случаи на внезапна смърт. Според някои клиницисти, каптоприл в състояние да ограничи размера на миокардния инфаркт, както и повишаването на левокамерната свиването на миокарда по време на реперфузия. При проучвания SOLVD и SAVE Също така е установено, че АСЕ инхибитори ограничават броя на инфаркт на миокарда рецидив, въпреки че понякога се увеличи тахикардия натоварване, което възпрепятства в-адренергични блокери. АСЕ-инхибитори имат слаб антиаритмичен ефект, т.е. те са малко по-ниски камерна извънматочна дейност, което също помага да се намалят случаите на внезапна сърдечна смърт (КОНСЕНСУС) (Таблица. 9б).
Таблица 9В
Смъртност при пациенти с хронична в застойна сърдечна недостатъчност, лекувани с различни лекарства

Всички 253 души лекуват NYHA функционален клас IV, средната им възраст е 70 godam- 73% от тях са били с диагноза исхемична болест на сърцето, 47% са имали сърдечен удар през изминалата miokarda- 15% са идиопатична дилатативна kardiomiopatiey- 22% имали дефекти на сърцето болен 21% AG. В допълнение към намаляване на смъртността през първите 6 месеца от лечението (р = 0.002) се наблюдава NYHA функционален клас подобрена в 42% от пациентите. Въпреки това, за период от 6 до 12 месеца смъртност е подобна в групите пациенти, третирани и не третирани с еналаприл.
Таблица. 10 сравнява терапевтичните ефекти на две групи пациенти, от които един, получени каптоприл заедно с диуретик, другата - дигоксин заедно с диуретик.
При анализа на материали маса. 10, имайте предвид, че групата от пациенти, които не са напълно идентични на: получаване на дигоксин + диуретик са големи, сред тях е два пъти по-висока при пациенти с клас III функционални NYHA (пациенти с доминираната същия функционален клас II). В края на лечението разкри значителни разлики в само две условия: при пациенти, приемащи дигоксин, често и силно повиши фракция на изтласкване на лявата камера и рядко трябваше да се откаже от лекарството, в сравнение с групата пациенти, лекувани с каптоприл.
Таблица 0
Резултати kaptonril-digokein кооперативни изследвания при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност

HZSN причина в 62% от тези пациенти са имали заболяване на коронарната артерия, 32% - дилатативна кардиомиопатия. Така в пациенти с хронична конгестивна сърдечна недостатъчност, главно II функционален клас NYHA, предимство е намерено комбинация от дигоксин и диуретик на комбинация от ACE инхибитор и диуретик на (Rahimtoola Sh., 1989).
Цел и критичен анализ на литературата, и постепенно разширяване на собствения си опит ни води до извода, че АСЕ-инхибитори - това е много полезно лекарство, овластяване на пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност. Те са най-вероятно в някои случаи може да замени дигиталис, особено при пациенти недобре толерира сърдечни гликозиди.
Данните за ефикасността на АСЕ-инхибитори при пациенти с различни ренинова активност в плазмата могат да бъдат намерени в таблица. 11.

Ефектът на АСЕ-инхибитори при пациенти с тежка HZSN, имаше различен плазмената ренинова активност (от W. Lee, M. Packer, 1986)

Всички 406 пациента, включени в това проучване са били лекувани в зависимост от тежестта на HZSN PG клас "NYHA: левокамерна фракция на изтласкване имат среден равна на 17% - както се използва АСЕ инхибитори каптоприл и еналаприл.
Първо, тя се появява като може да се очаква, че плазмената ренинова активност увеличава с намаляването на концентрацията на Na + в плазмата. На второ място, усилване хипонатриемия са допринесли за увеличаване на смъртността. И накрая, на трето място, АСЕ-инхибитори намаляват смъртността, дори и в тези случаи на тежки престъпления.
Вече е известно, че тези лекарства са ефективни не само за високо ренинова активност в плазмата, но също когато giporeninemii когато тяхното действие е очевидно реализира чрез разграждане забавяне брадикинина. Според М. Packer и сътр. (1985), и подобряване на клиничните показатели gemodinamichsskih се постига чрез АСЕ инхибитори в 64% от случаите giperreninemii (> 6 пг / мл / ч) и при същия процент на пациенти с giporeninemiey (< 2 пкг/мл/ч).
Въпреки това, би било прибързано, тъй като понякога е необходимо да се чуе, да се надценяват реалната стойност на този клас лекарства, които сами по себе си не винаги може да осигури желания терапевтичен ефект. В повечето случаи, HZSN те трябва да се комбинира с сърдечни гликозиди и диуретици, който обаче също не гарантира успех. Съществува мнение, че неефективността на АСЕ-инхибитори в тази комбинация се определя с лоша прогноза при пациенти с живот: те умират от неизлечима (огнеупорен) застойна сърдечна недостатъчност.
Невъзможно е, разбира се, не се съобразяват с страничните ефекти на АСЕ-инхибитори. Въпреки това, ако тези лекарства се прилагат компетентно и в съответствие с приетите норми, те обикновено се понасят добре и не предизвикват тежки или необратими нежелани реакции.
Сред странични ефекти често се нарича съдов оток на крайниците, лицето, устните, лигавиците, езика, фаринкса, gortani- възможно запушване на горните дихателни пътища, в тези случаи изисква незабавно подкожно инжектиране на адреналин разтвор 1: 1000. Друго усложнение е неприятно дразнещ суха кашлица, влошаване вкус на храната. Тези реакции, свързани с инхибирането на брадикинин гниене, причинено от АСЕ инхибитори.
При пациенти с колагенови заболявания (лупус еритематодес, склеродермия) и увредена бъбречна функция е понякога неутропения (< 1000/мм3)- такое случается в 3,7%, обычно через 3 мес от начала лечения- нейтропения исчезает через 2 нед после отмены каптоприла.
И все пак, сред нежеланите реакции, предизвикани от АСЕ инхибиторите, основното значение са: хипотония, бъбречна дисфункция, наречена хиперкалиемия.
Що се отнася до хипотония, неговата минимален риск (< 3%) у больных с начинающейся ХЗСН, принимающих ингибиторы АПФ. При более тяжелой ХЗСН снижение среднего АД более чем на 20% отмечается уже в половине случаев. Почти у всех этих больных артериальной гипотензии предшествует появление гипонатриемии, вызываемой диуретиками. Ряд больных с гипонатриемией и высокой активностью ренина в плазме отвечают резким снижением АД даже на первый прием ингибитора АПФ. Обычно же преходящая артериальная гипотензия возникает после нескольких приемов каптоприла и его аналогов. Максимальное снижение АД приходится на отрезок времени от получаса до 4 часов. Примерно 30% больных в период падения АД ощущают головокружение, ухудшение зрения.
Повече стабилна хипотония може да доведе до бъбречна недостатъчност или да забави Na + и вода, т.е. парадоксален ефект, тъй като АСЕ инхибитори обикновено са увеличени екскреция на Na + и Йода. Особено опасни хипотония развива при пациенти с единична и двойна едностранно по-често с стесняването на бъбречните артерии, т.е. когато rsnovaskulyarnoy AG.
В висок риск от хипотония и заплаха трябва първо да се намали дозата на диуретика и АСЕ инхибитор при пациенти, получаващи отчужди диуретик за 24-72 часа. При тежки случаи в хронична конгестивна сърдечна недостатъчност, ACE инхибитор, първоначалната доза трябва да бъде ниска, например, лечението започва с 3.125 мг каптоприл напълно разтворен във вода. Очевидно е, че по време на лечението на хронична конгестивна сърдечна недостатъчност, АСЕ инхибитор и диуретик изисква систематичен контрол на нивата на кръвното налягане, вариращи дози от двете лекарства.
протеинурия (> се наблюдава 1 гр / ден) в 0,7% от пациентите, получаващи каптоприл, често при пациенти с увредена бъбречна функция или при тези, които са получили дългосрочно високи дози каптоприл (> 150 мг дневно в продължение на 8 месеца) - бавно изчезва след около 6 месеца след прекратяване на лечението.
В 20-30% от пациентите в хронична застойна сърдечна недостатъчност по време на лечението с каптоприл или негови аналози могат да бъдат регистрирани нарастване на плазмената урея и концентрацията на креатинина, около 1/5 от първоначалния си ниво. По-често се развива бъбречна дисфункция при пациенти със захарен диабет усложнена с HZSN.
Припомнете си, че в тежка HZSN медиира от ангиотензин II умерено системна вазоконстрикция помага да се запази бъбречна перфузионно налягане. Intrarenal ангиотензин II действие също така има за цел да поддържа intraglomerular налягане (свиване на еферентните артериоли). Блокада на ренин-ангиотензиновата система с помощта на АСЕ инхибитора при пациент с хронична застойна сърдечна недостатъчност може да наруши хомеостатичната механизъм поради разширение на еферентните артериоли и намаляване на гломерулната филтрация. Симптоматичен фактор показва възможно влошаване на бъбречната функция под действието на АСЕ-инхибитор, е показан на dolechebnom хипонатремия, отразяващо високо ренинова активност в плазмата. Същият резултат може да се очаква от възлагане АСЕ инхибитор заедно с голяма доза диуретик. Както хипонатриемия и ефекта на диуретиците силно стимулира ренин-ангиотензиновата система, а блокадата може да доведе не само в сърцата на недостатъчно натоварване,
но също така и на бъбреците. Особено неблагоприятна продължително блокада. Ето защо, еналаприл и лизиноприл да предизвика по-бързо влошаване на бъбречната функция, отколкото съществуващата кратко каптоприл.
В такива случаи, а дори и под заплахата от бъбречна недостатъчност трябва да се придържа към три правила:

1.  започване на лечение с малки дози от лекарства, които са склонни да продължително действие (2.5-5 мг еналаприл или лизиноприл) титруване dozu- плазмените нива на креатинин може да се увеличи от началото на лечение с АСЕ-инхибитори, ако увеличението не надвишава 30% от първоначалната концентрация на креатинин е комбинирано с общите и клинично подобрение, може да се разглежда като благоприятна прилив. В случаите, когато нивата на креатинина е увеличил значително, тогава:
2.  необходимо да се намали дозата на диуретика и да удължат интервалите между неговите задачи;
3.  не едновременно определя затвори вече възложени на простагландиновия синтез инхибитори, например, ацетилсалицилова киселина и други nesteroidnys противоревматични средства, което води до различен намаляване на скоростта на гломерулната филтрация л противоположни подобри бъбречна plazmatoka свързани с действието на АСЕ инхибитори. Както може да се види на съвременните виждания, не само по своя собствена блокада на синтез на ангиотензин II, но най-вече по време на блокадата през деня е важно да се запази на бъбречната функция.

Друг нежелан ефект на АСЕ инхибирането - поникване giperkapiemii на. Тези препарати не само увеличаване на концентрацията на К + в плазмата, но също така и за противодействие на загуба причинена diuretikami- и инхибира отделянето на Mg ++. Въпреки това, АСЕ инхибитори изглежда значително по-малко въздействие върху съдържанието на К + и Mg ++ в клетки, въпреки че по-ниска степен gipokaligistii. Вещества от този клас са съвместими с малко veroshpironom (ALDACTONE), те са противопоказани при пациенти с хиперкалиемия и остра бъбречна недостатъчност. Ако лекарят има възможност систематично да се контролира нивото на К + и креатинин в плазмата, АСЕ инхибитори могат да бъдат използвани в тежки случаи на хипокалиемия временно заедно с калиеви препарати (в умерени).
КОМБИНИРАНО ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ HZSN два или повече периферно
вазодепресорен
Част от проблема се има предвид, когато се анализира ефекта на комбинирано използване на изосорбид динитрат и хидралазин. Поне изглежда логична комбинация от АСЕ инхибитор с изосорбид динитрат в допълнение към сърдечни гликозиди и диуретици (!). Проверка на този режим на лечение потвърждава себе приемливост (Mchra A. ct др., 1990). Пациентите се отнася до III и IV NYHA класове и получават дигиталис и диуретик добавя първата каптоприл в дози от 50 до 150 мг на ден (средно 89 ± 32 мг: 3-4 часа), след достигане на равновесие верига лечение резултат включват изосорбид динитрат, 40 мг 4 пъти дневно в продължение на един ден. Имаше един значителен и устойчив (> 20 часа) намаляване на средния levoprsdserdnogo налягане, средната белодробна артериална налягане, белодробно капилярно клиновидно налягане, както и дясната и лявата камера CRT. Системното кръвно налягане се понижава преходно асимптоматично и само за първите два часа след началото на комбинирана употреба на вазодилататори.
Очевидно е, че такава четири компонента фармакологично лечение на може да се използва успешно при тежки, хронични случаи на застойна сърдечна недостатъчност.