Фармакологични свойства аминопиридини - фармакологична регулиране на психични процеси

аминопиридин
През последните години учените са обърнали внимание на специалните качества на 4-аминопиридин, описани по различно време и от различни автори. Преглед и анализ на експериментални данни показват, че при тип 4-аминопиперидинови лекарства могат да се окажат по-
zatsya изключително полезно във връзка с специален стимулиране на процесите на възбуждане в различни тъкани и органи, което от своя страна увеличава функционалната активност на тези органи.
Някои фармакологични ефекти на аминопиридини Dolirn са описани за първи път през 1925 г. Авторът отбелязва, конвулсивни и пресорните ефекти на 2-аминопиридин. Спазми на мускулите, причинени от това вещество, и продължава след разрушаването на гръбначния мозък, и при получаването на мускула на прасеца, те изчезват след нерв дегенерация.
Въпреки това, само след 30 години са били извършени по-систематично изследване на ефекта на аминопиридини на нервно-мускулния синапс [Fastier, Макдауъл, 1958- Lemeignan, Lecliat, 1967]. Тези проучвания са довели до заключението, че аминопиридини стимулират освобождаването на медиатор, не само в мевромускулната връзка, но и в други видове синапси.
Паралелно се разкрива способността на 4-аминопиридин Съединение съгласно претенция роднини (2-аминопиридин, 3-аминопиридин, 2,3-диаминопиридин) селективно блокира калиевите канали на electroexcitability на мембрана [Pelhate и сътр., 1974]. Именно този имот и причинени интерес към него невропсихолозите.
Независимо от това 4-аминопиридин, озаглавен "Avitrol" е описана през 1965 г. като средство за плашат и защита на култури, области. Пръскането avitrola или хранене примамки довели птици състояние на възбуда, безпокойство, придружени от специални Вик отблъскващи стада и ги принуждава да напусне "опасен" сайт [De Grasio и др., 1971, 1972- Стикли, 1972].
Способността на 4-аминопиридин (4-AP), за да се засили, стимулира невромускулната трансмисия, да намалят ефектите на мускулните релаксанти и curariform да има стимулиращ ефект върху централната нервна система и се опитаха да използват в клиниката, главно в анестезиологията.
Озаглавена "Pimadin" 4-АР започнаха да прилагат български в хирургическа практика в анестезия за премахване на излишната curariform мускулни релаксанти ефекти. Неговата стимулиращо действие върху централната нервна система и са се опитали да се използва в анестезия за затихване инхибиторен ефект на барбитурати, кетамин, диазепам [Пасков сътр, 1973, 1976 г. Стоянов, Вълчев, 1975- Пасков и др, 1976].
За отстраняване на невромускулна блокада, причинена kurarepodobnymi релаксанти и антибиотик линкомицин препоръчва използването на комбинация от 4-АР и неостигмин (неостигмин), което позволява да се намали дозата на последните и неговите странични ефекти отслаби [Милър и сътр., 1979].
Също така, не е определено положителен ефект на 4-АР в миастения и миастеничен синдром ботулизъм, когато тя допринася за подобряване на невромускулната трансмисия [топка и сътр-1979- Kim и сътр., 1980- Spyker и сътр, 1980- Thesleff, 1980- Loffel` iiolz, Weide, 1982].
Случай на отравяне три работни Вирджиния (САЩ) през 1978 г, напитка кафе вещество, което след това се идентифицира като 4-АР Те наблюдава тревожност, конвулсии, колапс съзнание [Spyker и сътр., 1980]. Това, заедно с експерименталните данни потвърждават стимулиращия ефект на 4-АР върху централната нервна система.
Въпреки опитите за въвеждане на 4-АР в медицинската практика, че е от широко приложение и подобни съединения не са намерени, че се дължи главно на липса на ефикасност и при условията, които са били изследвани и висока токсичност. Но сравнение на клинични и експериментални данни, дава важна информация и се оставя да се свърже всички фармакологични ефекти на аминопиридини с блокадата на калиеви канали. И след това стана възможно да се открият всички връзки в действие на тази група от лекарства, в процеса на възбуждане.

Ефектът върху калиевите канали на възбудими мембрани

На първо място, беше показано, че 4-АР силно увеличава амплитудата и продължителността на потенциала на действие в нервните влакна [Lemeignan и сътр., 1969]. В експерименти на аксон хлебарка 4-АР даде повтаря и удължена реполяризация PDP чрез намаляване на скоростта. В експерименти със скобата напрежение през мембраната беше показан селективен ефект на 4-АР на калиев ток (IK) [Pelhatc, Pichon, 1974- Kirsch, Narahashi, 1978- Gillespie, 1977 г. Wagner, Ulbricht, 1976 г. Wu ел сътр., 1980] ,
При сравняване на ефектите на 4-АР и класически блокер TEA калиев канал установено, че ефектът на 4-АР по-ясно изразено, силен и има значителни различия [Yell и сътр., 1976].

1. Аминопиридини блокират капене, когато се прилага във външния разтвор и навътре aksona- TEA инхибира калиев ток само когато се прилага в аксон. В миелираните нервни влакна чай блокира калиев ток, когато се използва локално.
2. 4-АР деполяризира мембраната, което води до повтарящи потенциали на действие: TEA няма ефект върху потенциала на покой, но значително увеличава продължителността на потенциалите на действие.
3. Повишена деполяризация повишава блокиране калиеви канали TEA и намалява блокиране, причинено аминопиридин.
4. TEA взаимодейства с калиевите канали отворени, а блокира действието на 4-АР при отварянето на калиевите канали се елиминира, и взаимодейства със затворени канали.
5. Аминопиридин и намаляване на входящата и навън калиев ток, и TEA - главно изходен ток.

Виене разкрива също, че експресията на блокиращия ефект на 4-АР надвишава TEA. В скелетната мускулатура на жаба 4-АР инхибира 1К, докато обектът е нечувствителен към TEA.
хлебарка аксона 4 AN-2000 пъти по-активни от чай.

Klee заключи, че чай и 4-АР блокира K + Добивът в различни нервни влакна.
Както вече беше посочено по-горе, съгласно Томпсън [1977] 4-Всички блокове един тип калиеви канали - Ting А. Това бързо, кратко време ток на калиеви йони (1kd) по различен начин потиска ниски и високи концентрации на 4-АР. В относително ниски концентрации (1-2 тМ) 4-ангиотензин II причинява като пакет А electricity- падането не е експоненциално като в нормален физиологичен разтвор. А сегашната капка може да бъде представена като сума от две експоненциални криви, едната с времева константа равна ТВА (V) в нормален физиологичен разтвор, а вторият - в забавени няколко пъти. С увеличаване на концентрацията на 4-АР 3-4 тМ новообразуваната единична експоненциална
Фиг. 17. Ефект на 4-aminoniridina (4-АР) на А-ток в неврони мида-А-А ток, постоянно активиране като функция на капацитета * дд (Y) във физиологичен разтвор (1) и 3 тМ разтвор на 4-АР (2 ).
Б - А ток, времеконстанта на инактивиране ТВА (V) във физиологичен разтвор разтвор (1) и 3 тМ 4-АР (2).
Б - стабилен активиране на ток A-Ea ^ ACV. <*>) в физрастворе (I) и в растворе 3 мМ 4-АП (2)- установившаяся инактивация А-тока, Ьд (Л7, «>) в физрастворе (3) и 3 мМ растворе 4-АП (4)- температура 10° С [Thompson, 1977]

Фиг. 18. Ефект от 3,4-диаминопиридин (3,4-DAP) на акционни потенциали (А, В) и мембранни токове (B, D) по време на деполяризация сепия аксон
A, B - записи за контрол,
B Z - след добавяне на 3,4-DAP в Naru / KNY перфузия rastvor- забележим деполяризация на мембраната (В) - в присъствието на 3,4-DAP ток (А z-), отчетени в края на импулс потиска време пиковия ток не се променя [Kirsch, Naraba ши 1978]
крива, където има само един бавен процес инактивиране А. 4-АР калиеви канали в концентрация 3-4 тМ увеличават времето постоянно дава ТВА 4-8 пъти за всички потенциални стойности (Фиг. 17).
Въз основа на това се предполага, че 4-АР се свързва със специфични места в близост на калиев канал, и променя скоростта на неговото инактивиране и не блокира канал. При ниски концентрации, само част от свързващите места заети от 4-АР, така че има две популации в същото време А-канали. Тези, които не са в контакт с 4-AP, инактивиран експоненциално в съответствие с големината на мембранния потенциал, тъй като във връзка с 4-АР инактивира бавно. С увеличаване на концентрацията на 4-АР повишено фракция свързани A-канал инактивиране 1kA достига една крива но с модифициран времеконстанта.

В изследването на друга аминопиридин (2-AP, Н-AP, 3,4-DAP) е показано, че те притежават всички същия ефект, въпреки че в някои експерименти и по-слабо изразена. Като цяло, състави, които не съдържат амино или хидроксилни групи не показват описаната активност, и 3,4-DAP има две амино групи, от друга страна, изглежда по-активно поради повишената кислород свързващ капацитет [Kirsch, Narahashi, 1978- Glover, 1982] ( Фиг. 18).

Въздействие върху невромускулната трансмисия и скелетните мускули

В изолирани невромускулни препарати аминопиридини увеличаване на мускулната контрактилни отговори на електрическо стимулиране на нерва [Fastier, Макдауъл, 1958- Harvey, Marshall, 1977 г. Lundth и сътр., 1977]. Те отстраняване на последиците от недеполяризиращите мускулни релаксанти (г-тубокурарин), и не се отстранят ефектите на деполяризиращите агенти (сукцинилхолин, декаметонин). Повечето автори смятат, че това се дължи на влиянието на освобождаването на ацетилхолин от пресинаптичните нервни терминал. В същото време има прякото влияние на аминопиридини на съкратителната функция на мускулите. С големи концентрации на 4-АР спонтанно (нестимулирани) освобождаване на невротрансмитер. Така Шоу. Bentley [1953], следван от други автори посочват, че не са аминопиридини антихолинестеразни дейност, която не е в съответствие с резултатите от нашите изследвания, които ще бъдат обсъдени по-долу.
Способността на 4-АР улесни невромускулна трансмисия чрез повишаване на освобождаването на ацетилхолин е потвърдено в проучвания накрайна шайба потенциали (НКР). 4-АР при микромоларни концентрации обратимо увеличава амплитудата на контролния панел, след частично блокиране на г-тубокурарин рецептори и намаляване на освобождаването на ацетилхолин чрез прилагане на разтвор перфузия с намалено съдържание на Са2 + йони и обогатен Mg2 +. Този ефект не зависи от увеличаване на чувствителността на постсинаптичните рецептори на медиатора, тъй като амплитудата на миниатюрни накрайна шайба потенциали (minPKP) не menyalas- 4-АР не променя кинетиката на реакцията на ацетилхолинови рецептори. Измерване на квантовата minPKP състав показва, че 4-АР увеличава броя на активните места на освобождаване на медиатор в отговор на електрическа стимулация.
Специалните морфологични изследвания на нервните окончания на кожата на жаба [Heuser, 1977] са установили, че в присъствието на 4-АР 1-10-3 М брой везикули екзоцитоза състояние Брой на 5500, а 4-АР без отворени везикули са рядко vidny- отваряне мехурче - бърз процес и не може да бъде поправено. Това показва способността на 4-АР за увеличаване на откриването на мехурчетата. Въпросът аминопиридини да предизвика спонтанен медиатор емисии решен двусмислено. Бауман и сътр. [1977] показа, че за спонтанно освобождаване на ацетилхолин изисква голяма концентрация на 4-АР, отколкото тези, които увеличават стимулирано освобождаване на невротрансмитери. Във всеки случай, настъпило след излагане на 4-АР повишена мускулна контракция неостигмин метилсулфат, инхибира г-tubokurinom- също така блокира бета bulgarotoksinom че инхибира освобождаването на ацетилхолин.
В същото време има доказателства, че аминопиридините не причинява спонтанно освобождаване на невротрансмитери [Kim и сътр., 1979- Molgo и сътр., 1980]. В Marshall и сътр. [1979] показват, че високи концентрации на 3,4-DAP индуцират мускулни фасцикулации интензивни и повтарящи потенциали на действие в нерв. Освен това, индукция първичен се повтаря изблици на акционни потенциали, които вторично води до допълнително освобождаване на медиатор.
Механизмът на действие аминопиридини емисии посредник, свързани с концентрацията на калциеви йони в пресинаптичните края. Показано е, че разширението на потенциала на действие води до повишена влизане Са2 + в пресинаптичните терминали. И поради влиянието върху освобождаването на медиатора трябва да бъде свързан с мембраните чрез блокиране на калиеви канали [Molgo и др., 1977 г. Glover, 1982 Loffelholz, Weide, 1982]. Интересно е, че други вещества, които причиняват удължаване на потенциала на действие - TEA йони Cs +, уранил (U02) - също увеличават освобождаването на невротрансмитер.
Аминопиридини имат върху скелетните мускули, същия ефект като на нервно-мускулната подготовката. 4-АР влакна предизвиква свиване на скелетната мускулатура и засилва ефекта на стимулиране. Въпреки това, стимулиращ ефект на 4-АР не е съвсем идентичен на различни мускулни сайтове. Влакната на жаба скелетните мускули и плъхове 4-АР блокове калиев ток селективно удължава потенциала на действие и [рог и др., 1977 г. Lundh и сътр., 1977]. Разширяването на потенциали на действие увеличава количеството на Са2 + йони, освободени от саркоплазмения ретикулум, и това е придружено с повишен мускулен контрактилната активност. По този начин, скелетните мускули аминопиридин канал блокада води до увеличаване на контрактилната активност и стимулиране на възбуждане.
Някои изследователи са изразени съмнения, че стимулиращия ефект на 4-АР е свързан само към блокадата на калиеви канали. Има основание да се смята, че в този случай има и ефектът върху калциев механизъм. Така, 4-АР удължи времето на релаксация в мускул, който може да зависи от директния ефект върху освобождаването на Са + г [Klian, Edman, 1979].
Стимулиращият ефект на аминопиридини на невромускулната трансмисия, и скелетната мускулатура, която се намира в изследването на взаимодействието им с различни вещества, които блокират невромускулната трансмисия. Това разкрива ясна антагонизъм аминопиридини с всички блокери.
Вече споменахме за способността на аминопиридини за прекратяването на блокадата на невромускулната трансмисия, причинени от недеполяризиращите мускулни релаксанти. В допълнение към миналото, редица вещества, отслабва или потиска провеждане на възбуждане в невромускулни формации. По този начин, свещеници Mg2 + инхибират освобождаването на ацетилхолин чрез конкуриране с Sa21- на активните сайтове в про-синаптичната края. Това действие Mg2 + йони отстраняват аминопиридин [Пасков и сътр., 1973 Molgo и сътр., 1977].
Много антибиотици блокират невромускулната трансмисия чрез намаляване на пресинаптичното освобождаване на ацетилхолин и намаляване на чувствителността на постсинаптичната мембрана на този медиатор. Антибиотиците увеличават блокадата, причинени от ляризиращ и недеполяризиращите мускулни релаксанти. 4-АР премахва блокиране на невромускулната трансмисия, индуцирана от различни антибиотици - аминогликозиди (неомицин, стрептомицин, гентамицин, канамицин), полипептидни антибиотици (полимиксин В, колистин), както и линкомицин и клиндамицин. Тук, 4-АР няма ефект върху антибактериалната активност на антибиотици [Собек и сътр., 1968- Burkett и сътр., 1979- Boou и сътр., 1980].
Местни анестетици също отслабват холдинга в невромускулни формации и да повиши чувствителността към г-тубокурарин. Те намаляват освобождаването на ацетилхолин и да повлияе на процеса на деполяризация на постсинаптичните мембрана и притежават възбуждане моторните нерви. Аминопиридин отслаби блокиране действие на локални анестетици, въпреки че не във всички случаи еднакво ефективни [Собек и сътр., 1968].
Аминопиридини и отстраняване на невромускулна блокада причинени дифенилхидантоин, ботулинов токсин, тетаничен токсин, в експериментален автоимунен миастения гравис (миастения гравис) п други ефекти [Wendon, 1980- детелина, 1982].

Ефект на аминопиридини за провеждане на възбуждане и освобождаване на невротрансмитери в други синапси

Закони, определени в изследването на действие на аминопиридини на невромускулни образувания и скелетната мускулатура, и се съхраняват в своите ефекти по отношение на други синапси в неутрално положение и периферната нервна система.
Ефектът на аминопиридини за провеждане на възбуждане на парасимпатиковата нервна sisteme- използва като обекти изолиран илеум и сърцето. В etix експерименти показаха увеличение на ацетилхолин освободи повече от 2 пъти в сравнение с ефекта на импулса [Loffelbolz, Weide, 1982]. Стимулиращият ефект на лекарства и тук се дължи на влиянието на процеса на деполяризация-реполяризация, както и пулс-зависима влизане Са2 +. Това заключение се подкрепя от антагонизъм на 4-АР ефект Mg2 + йони пентобарбитал п, които инхибират освобождаването на ацетилхолин, и това действие е също медиирана Са2 +.
Аминопиридин увеличава освобождаването на невротрансмитер в мозъка. Това се демонстрира, и се получава преки измервания на ацетилхолин в мозъчни срези (фиг. 19) и електрофизиологични изследвания на невронална активност на различните региони на мозъка. Показано е, например, че 4-АР (1 х 10-4 М) в хипокампалните дялове увеличава продължителността на потенциалите на нервните влакна, които се придружават от увеличаване на refractivity п период. И по-специално 4-Всички ефект се наблюдава в дендрити и нервните окончания на малък диаметър (Haas ел др., 1983). Очевидно, това се дължи на неравномерното разпределение на калиеви канали в тялото и процеси на клетките.
Фиг. 19. Ефект на 4-aminopiridshsh LH (3 мг / кг, с / в) па {освобождаване на ацетилхолин) в кората на главния мозък
4-АР повишава освобождаването на ACh от 144 ± 35% в сравнение с контролата [Loffelholz, Wcide, 19,821
Фиг. 20. Ефектът на 4-aminopirnlnna на акционни потенциали на мускулните влакна на вентрикулите на сърцето кучета
Хоризонтална линия - 0-potentsiach 1 - Контрол
Г - 1 mm, и - W мм- 4 _ 10 тМ 4-LP

Редица изследвания са показали, че аминопиридини стимулират освобождаването на медиатор, не само в холинергичните синапси. Същият ефект е намерен в тази група вещества: а) постганглийния адренергичен невротрансмисия (експерименти за семепровод препарати от различни животни) - б) норадренергични невротрансмисия (съдови гладкомускулни ин виво и ин витро) - в) от възбуждащите глутаматергичните синапси на насекоми и raka- ж) инхибиторни GABA-ергични синапси в експерименти върху ракообразни [Glover, 1982 L5ffelholz, Weide, 1982]. Последствието е стимулиращ ефект върху аминопиридини обмен невротрансмитери в различни органи и тъкани. По този начин, беше установено, че обменът на аминопиридини увеличаване норепинефрин и допамин в мозъка и гръбначния мозък на животните [Laverty и сътр., 1979]. Следователно стимулирани моно- и полисинаптичните рефлекси, и включва както стимулиращи и инхибиторни синапси гръбначния мозък. С определен ефект върху освобождаването на медиатори и свързват различни сърдечно-съдови ефекти аминопиридини. Те имат действие вазоконстриктор потенцира съдови ефекти на норепинефрин и Са2 + имат пряко положителен инотропен и негативни инотропни ефекти върху сърдечния мускул, увеличаване акционни потенциали на влакната на сърдечния мускул, увеличава съкратителната активност на мускулните клетки на сърцето [Янагисава и сътр., 1979- Glover, 1982] (фиг. 20).
Всички тези ефекти на аминопиридини, свързани с тяхното блокиращ ефект върху калиевите канали electroexcitability мембрана. Калий на текущите резултати от блокада до удължаване на потенциала на действие, неговата repolyarizatsionnoy фаза. Импулсен вход зависи Sag + в пресинаптичните терминали простира в тази връзка по-дълъг период от време. Това от своя страна води до увеличаване на освобождаването на невротрансмитери.
Описаното верига от събития, в крайна сметка, насочени към подобряване на възбуждане стимулиране всяка от синаптичните образувания и възбудими тъкани. Така, калиев канал блокада е по-ефективен метод за стимулиране на възбуждащ процес от ефекта на натриев на механизма на мембраната. Така че, както изглежда, е препоръчително да се използват данните, за да търсят средства за стимулиране на стимулиращия процес сред потенциалните блокери на калиевите канали, а не в редиците на лекарствата, които се отварят натриевите канали.