Детайли на метотрексат - MTX

Видео: Метотрексат подкожно инжектиране

Видео: Използването на метотрексат при ревматоиден артрит

метотрексат - Methotrexatlim.   
Синоними: Ametopterin, Abifrexate, аметоптерин, Antifolan, Fotexs Methopterine, метотрексат, Methylaminopterinum, Mexate, МТХ, NSC-74® R-9985, Trexan.

Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Метотрексат принадлежи към доста токсични лекарства. Високи дози предизвикват различни животински обща слабост, загуба на апетит, слабост, диспепсия, стоматит, потискане кръв, загуба на тегло, кахексия. В мъртви животни проявяват дегенеративни промени на чревната лигавица, значително хипоплазия на костния мозък и атрофия на лимфоидната тъкан.
След многократно приложение на лекарството има ясна кумулативен ефект, който се увеличава с удължение на терапия.
Цитотоксичната активност на метотрексат се намира в много модели на левкемия и тумори при животни, както и култивиране на лекарство на някои микроби.
Един от най-характерните странични ефекти на метотрексат е нарушаване на храносмилателната система органи, които се изразяват в животните, повръщане, диария, разрушителни промени в тънките черва. Под влияние на токсични дози при животни настъпи значителна чернодробна дисфункция - намалено съдържание на протеин и протеинови фракции в серума, възниква им дисбаланс разбито антитоксично, пигментен отделителната функция забавя билиарна екскреция. Най-чернодробна паренхим разкри дегенеративни морфологични изменения. След частична хепатектомия метотрексат инхибира регенераторните процеси в черния дроб на животни. При пациенти по време на лечение с метотрексат като отделни промени често се появяват чернодробни функции, докато развитието на жълтеница.
Метотрексат, като други цитостатици, инхибира хематопоеза.
След се наблюдава еднократна употреба на лекарството mielodepressivny изразен ефект: рязко намаляване на левкопения и миелоидни клетки в костния мозък, което се проявява не само клетъчна диференциация нарушение - миелоидни прогениторни клетки, но също така и тяхното узряване. На този фон наблюдаваното намаляване на теглото коефициенти лимфоидни органи (далак, тимус, лимфни възли) изчерпване на тяхната цитологичния модел, намаляване на броя на електрически клетки и разрушителни промени в клетъчната лимфопоезисно. Лимфните възли и далака брой намалява и размера на фоликулите в големи лимфоцити изглеждат piknotizirovannye ядро ​​намален брой на митози и плазмени клетки.
След прилагане на метотрексат се появят промени в бъбреците - животни, разбити диуреза, намален клирънс, дистрофични процеси в машината и гломерулната бъбречните каналчета.
Високо и дори терапевтична доза при животни доведе отчетлив ефект имуносупресивна - понижено ниво на специфични антитела, до пълно потискане на имунния отговор. Инхибиране на хуморален имунитет главно поради нарушение на индукционна фаза антитяло. В същото време значително намали фагоцитна функция на белите кръвни клетки и защитните сили на организма.
Лекарството може да има тератогенен и антикоагулантен ефект (предизвика проблеми с кръвосъсирването).
механизъм на действие. Според настоящите изглед, антитуморната активност на метотрексат, свързана с блокиране на ДНК биосинтеза в туморни клетки, РНК и протеин. На биосинтетичния път на тези важни компоненти на метотрексат клетки причинява множество метаболитни блокове. Един от най-важните аспекти на цитотоксичния ефект на механизъм метотрексат е, че подобно на други аналози на фолиева киселина, предотвратява превръщането на последните в неговите биологично активни производни, които играят важна роля в биосинтезата на пурин и тимин нуклеинова киселина де ново. За разлика от други антиметаболити,

Видео: Black Ops май 3 KD Challenge (бета) - Епизод 3 - РАЗРУШАВАНЕ! (3ВО игра Игра)

Биологичните ефекти на метотрексат зависимо от дозата: малки дози разрушават ДНК и РНК синтеза и да причинят дегенеративни промени в клетките в S-фаза, и се счупят голям белтъчния синтез и предизвикват клетъчни промени в G1 фаза. Метотрексат на делящите се клетки не са засегнати, което показва, че тя fazospetsifichnosti. Клиниката установено, че бързата пролиферация на лимфом са по-чувствителни към лекарството, отколкото расте бавно.
Фармакокинетика и метаболизъм. След интравенозно приложение на терапевтични дози от здрави мишки метотрексат изчезва бързо от кръвта и също толкова бързо се натрупва в органите. По време на първите 2 часа в плазмата и значителна концентрация се наблюдава в телесните тъкани. Най-високи нива на лекарството намерени в черния дроб и бъбреците вече са в рамките на 1 час. В тестиси и мозъка, лекарство се определя в малки количества. Увеличаването на дозата на метотрексат за MTD води до увеличаване на концентрацията и времето на престой в тъканите на различни органи. В рамките на 24 часа, високи концентрации са намерени в черния дроб, бъбреците, кинетичните криви имат вълнообразен характер с появата на върха на концентрация. Разпределението на лекарството в кръвта, далака, мозъка и белия дроб се характеризира с постепенно намаляване на нивото през деня. Максималното ниво на лекарството, достигнати в черния дроб след 30 минути, а в бъбреците - след 6 часа, но този път тя напълно изчезва от чернодробната тъкан.
След интраперитонеално приложение на концентрацията на лекарството в повечето органи и тъкани, обикновено по-високи, отколкото в кръвта. Фармакодинамика метотрексат след интраартериално и интравенозно приложение не се различават значително.
При животни с тумори намаляване на времето за идентифициране на лекарството и концентрацията му намалява в почти всички органи, включително черния дроб и бъбреците. Изключение е далака - в нивото плат метотрексат и времето на откриване значително увеличава. тъканно преференциално тумор натрупване на лекарството са били идентифицирани, в същото време значително забавя неговото транспортиране от туморни клетки. Drug прониква в туморната клетка чрез активен транспорт, но при високи концентрации - чрез пасивна дифузия. В клетки, се свързва специфично към DGFK редуктаза до насищане, и присъства в свободна форма. След 3 часа след приложение на ниски дози метотрексат динамично равновесие е установено, т.е. еквивалентна концентрация в и извън клетката. Обратните изход от подготовката на клетката е трудно. Пропускливостта на мембраните на туморни и левкемични клетки към метотрексат е по-високо от нормалното, но в миналото намаляване на концентрацията е по-бързо, отколкото в тумора и левкемия. Лекарството се отделя в урината и изпражненията. Урината продукция до 70% Н метотрексат и 27% изходни вещества са метаболити. В изпражненията съотношението е 19 и 72% в продължение на 12-14 часа, за да се върне до 24%, и в продължение на 30 часа - 90% от лекарството предимно в немодифицирана форма. Само след прилагане на високи дози от до 33% се освобождава под формата на 7-oksimetotreksata.
Разпределение на метотрексат в органите и тъканите е до голяма степен зависи от степента на чувствителност към него тумор. Колкото по-чувствителен тумор, по-ниски концентрации и по-кратки срокове за намиране на лекарството в нормалните тъкани.
Той установява, че при пациенти до 20% от метотрексат е свързан серумни протеини. Намаляване на количеството на лекарството в кръвния-фаза. Полуживотът на кръвта след интравенозно инжектиране е повече от 40 часа след приемане на лекарството се абсорбира бързо "и достига максималното ниво на кръв в 1.5 часа плазменият клирънс на 80 мл / мин и полуживота - .. От 44 часа храносмилателния канал. абсорбира 80-88% от метотрексат. След локално 0.5% алкохолен разтвор, 0.2% мехлем или след интрадермално инжектиране на 0,1 мл от 0,5% разтвор на лекарството в кръвта на не се засича. Деца шест часа след интравенозна инфузия на полуживот на метотрексат е значително намалени и средно 3-6 h- 72 часа урина освобождават повече от 70% от състава.
При възрастни пациенти с урина отделя 86-88% от метотрексат, © изпражнения - 1,1-4,6%. Един ден след интравенозно приложение са до 96% и 3,6% от метотрексат метаболити, и след два дни - 59.5% и 40.5% от метаболитите наркотици като 7-oksimetotreksat и 4-амино-4-дезокси-10- metilpteroinovaya киселина. След перорално приложение на същите неактивни биотрансформация продукти освобождават повече - на ден с урина изход на 62,6% и 37,4% на метотрексат метаболити, и след два дни - само 4.3% от състава и 95,7% на метаболитите. В клиниката, че чрез прекъснато прилагане на високи дози метотрексат лекарство, левковорин защитена по-трайни и значително в големи количества в тялото, отколкото с по-често то употреба в малки дози. Това намалява токсичните прояви. След продължителна инфузия на високи дози от лекарството срещу висока концентрация в кръвната плазма премахване на среща в две фази - 2 и полу-живота на 10 часа на ден след края на инфузията открива в урината и 50% от приложената доза, докато maksimalnyy- ниво в урината над. от 10 пъти по-висока от съдържанието му в кръвната плазма.
Бъбречната екскреция на лекарството се извършва в резултат на гломерулната филтрация и секреция от бъбречните тубули. Беше отбелязано, че толкова по-интензивно се отделя в урината на пациенти, които нямат терапевтичен ефект.
С помощта на лекарството, маркирани с тритий, е видно, че в тялото на човека и повечето модели на животни не е ДеЗМИНИра и се отделя до голяма степен непроменени. Въпреки това, в тялото на зайци и морски свинчета метотрексат може да бъде превърнато в 7- oksimetotreksat (НТА).
10 часа след приложението на метотрексат и концентрация НТА в кръвната плазма на пациенти идентични. С нарастващи концентрации на метотрексат НТА вътреклетъчни съдържание, като неговото ниво в кръвната плазма намалява. Това значително повишава нивото на 5-фосфорибозил пирофосфат в левкемични клетки, докато L-синтетазна активност не се променя значително. гризачи урината и изпражнения нестабилни метаболит 3 показват, метотрексат. Ядрото е 4-амино-10-metilpteroinovaya киселина. Частично превръщане на метотрексат при мишки и плъхове organizme- възниква под действието на ензими чревни бактерии. 44- амино-1 0-metilpteroinovaya киселина е по-малко токсични и по-малко активни от метотрексат, така че този път може да се счита като него. детоксикация.
Поради високата степен на йонизация и ниско липофилност на лекарството до 50% с плазмените протеини, но и прониква през кръвно-мозъчната бариера -
Показания за употреба на този наркотик. Метотрексат се препоръчва за лечение на остра лимфобластна левкемия, най-вече при деца. В остра левкемия при възрастни е по-малко ефективно. Терапевтичният ефект може да се постигне при рак на гърдата, белите дробове, тестисите, бъбречна ф уретер, пениса и на пикочния мехур, плоскоклетъчен карцином на главата и шията, тумори на максиларния синус лигавицата
орално, рак на хранопровода и стомаха, лимфоми, остеосаркома, саркома на Ewing, саркома на меките тъкани, медулобластом при деца. В някои случаи, целта на ремисия наблюдава при тумори на яйчниците, черния дроб, цервикален рак, гъби авиум, хламидия.
Метотрексат е един от най-ефективните средства за лечение на хориокарцином матката. В ранните етапи на заболяването и нисък титър хорионгонадотропин пълна регресия на тумора след химиотерапия може да се постигне 90% от пациентите. В напредналите случаи на разпространение на процеса е за предпочитане комбинация от метотрексат с дактиномицин, и хлорамбуцил rubomycin, което води до пълна регресия се среща в 70-80% от пациентите. Особено ценен е фактът, че след успешен курс на лечение chorionepithelioma много жени продължава генитален функция.
В остра левкемия, лекувани с метотрексат, в някои случаи води до удължаване на живота на пациентите до две години. Заедно с настъпва клинична и хематологична ремисия. се получават добри резултати, когато туморната формата на остра левкемия, особено в комбинация с други цитостатично лекарствено средство. Важно е също, че метотрексат е единственото лекарство, използвано за предотвратяване на заболявания на ЦНС при остра лимфобластна левкемия.
Метод на приложение. Лекарството се прилага интравенозно, интрамускулно, орално и intralyumbalno. Деца, страдащи от остра левкемия, метотрексат се предпочита за получаване на инч си режим използване зависи от формата на заболяване, поносимост и туморната чувствителност към него.
Орално прилага ежедневно формулировка 2,5-5 или 10 мг на ден или 25 мг. Понякога се прилага 20-25 мг дневно в продължение на 5 дни или при същата доза 2 пъти седмично. В интензивен метотрексат грижи даде висока доза - 30-40 мг 1 път в 5 дни. Когато тези режими разбира доза лекарство средно 200-300 мг. Повторни курсове на лечение обикновено се извършват след 2-4 седмици (в зависимост от времето на изчезване на симптоми на токсичност).
Неотдавна в чужбина успешно се използва високо и ултра-високи дози метотрексат защитен антидот левковорин. В тези случаи, за 4-24 часа интравенозно приложение от 50 до 500 мг / кг (средно 7.52 гр / m2) на лекарството. За да се предотврати бъбречна токсичност в продължение на 12 часа за получаване на метотрексат инжекции свръххидратация, която продължава в продължение на един ден, след началото на прилагане. Лекарството се прилага, когато рН на урината достига 7.0 или по-висока. Ако рН на урината под 7.0, допълнителен натриев бикарбонат е предписано.
След 2 часа след интравенозни инфузии на метотрексат Leucovorin при 15 мг / м2, инжектирането се повтаря на всеки 6 часа (общо 8 администрации). Leucovorin може да се прилага интрамускулно и 15 мг на всеки
Н или 9 мг на всеки 6 часа, последвано от него, като орално на всеки 6 часа (общо 4 пъти). Целесъобразността орално левковорин. Като антидот може да се използва и тимидин ензим карбоксипептидаза.
Странични действия. По време на лечението с метотрексат при пациентите могат да получат смущения на храносмилателните органи. Диспептични синдром проявява като гадене, повръщане, диария, стоматит, гастроентероколит, може да се получи локално дразнене на устната лигавица, хранопровода и червата развиващите гингивит, глосит, езофагит, язвен лезии на чревната лигавица. Лекарството myelodepressivnym действие, така че пациентите често се развиват умерена левкопения, анемия и тромбоцитопения. Понякога има хепатопатия и продължителна употреба на лекарството може да се развие фиброза и дори цироза. В присъствието на пациенти с хронична
бъбречно заболяване може да се прояви невротоксичност поява нефрит и цистит.
Някои бални появи конюнктивит, от време на време - rektity, дерматит, хиперпигментация на кожата, алопеция. Случаи на алергичен пневмонит. Интратекално-често се наблюдава невропатия - крампи, световъртеж, главоболие, трофични нарушения.
Много заболявания възникват обратими и след удължаване на интервала между дозите или намаляване на дозата на метотрексат са без допълнително лечение.
Метотрексат антидот е левковорин. Следователно, в тежки случаи на свръхдоза пациент трябва незабавно да влиза 3-6 грама левковорин. В същото време това не се препоръчва за леВкоВориноВа и метотрексат.
Противопоказания. Бременност, чернодробни и бъбречни заболявания, инхибиране на костния мозък хематопоеза. При високи нива на урея и креатинин, дори малки дози метотрексат може да предизвика тежка интоксикация.
форма на издаване и съхранение. За орално приложение, таблетки метотрексат освобождаване, обвити таблетки, всяка съдържаща 0,0023 грама (2.3 мг) preparata- в кратни на 30 таблетки. За инжектиране, издаден ампула 0,005 гр (3 мг). Разтворите се приготвят непосредствено преди приложение.
Съставът се съхранява на сухо и тъмно място при ниска температура (5 .. 10 ° С) за списък BA
Освободете наркотици транснационална корпорация "Фармация и Ъпджон" Дружество «Lederie» (САЩ) - основният доставчик, Русия и Украйна. Износителите също са Чехия, Белгия, Австрия, Франция, Литва, Финландия, Швеция, Индия.