Фармакогенетика - клинична фармакология

Глава 7 Фармакогенетика
Ежедневната практика показва, че ефикасността на същите лекарства в различни пациенти варира. Същото може да се каже за лекарствена поносимост. Сравнително наскоро, е установено, че в много отношения тези разлики се определят от генетични фактори, които определят процесите на обмяната на веществата, на рецепцията, имунната реакция и така нататък. Г.
Проучването на генетично определени разлики в чувствителността към наркотиците е предмет на фармакогенетика. Тази наука е възникнал преди около 25 години. Терминът "фармакогенетиката" предложиха Фогел (1959). Той първо се отбележи наличието на генетичния контрол на реакция на организма към въвеждането на много лекарства. Самият под ръководството на фармакогенетика подразбира по фармакология, която изучава генетично обусловена индивидуалната реакция към лекарства Фогел.
Клинични фармакогенетика - тази научна област в клиничната фармакология, целта на което е да проучи генетични условията на реакцията на човешкото тяло за лекарства, естеството и последици, както и методи за диагностициране, предотвратяване и коригиране на необичайно отговор на организма към действието на лекарствени средства.
Естеството на взаимодействието на лекарството и тялото зависи от различни причини и условия, като биологичната активност и бионаличността на лекарственото вещество, алергия на тялото, състояние на органи неутрализация и изолация, физиологични и патологични състояние на организма, и така нататък. D. Фармакогенетика разглежда само типични и атипични реакции организъм на лекарства, които са наследствени.
Наследствени фактори, определящи необичайни реакции към лекарства обикновено са в биохимичен. Най-често, този дефект на ензими, които катализират превръщането на лекарството. Но могат да се срещнат и наследствени анатомични дефекти.
Ефект на ензими на естеството, степента и продължителността на индуцирана лекарствени реакции, медиирани чрез метаболизъм на лекарства.
Атипични лекарствени реакции, свързани с генетично определен метаболитни нарушения тракт могат да бъдат разделени на две основни групи:

1. наследствени дефекти ензимни системи откриваеми при прилагането на медикаменти;
2. атипични лекарствени реакции в наследствени метаболитни заболявания.

Биотрансформацията на лекарства в контакт с тях в човешкото тяло се влияе от някои ензими, които са специфични протеини. Ензими от активни места се свързват с лекарства, които са техните субстрати, и ускоряват процесите на техните химически трансформации. Биотрансформацията на лекарственото вещество може да се проведе не един ензим но тяхната група, по-специално в случаите, когато химичното превръщане на веществата в тялото има многоетапно характер. Но за всеки ензим се характеризира с висока субстратна специфичност. Той катализира строго определена връзка на химичния процес. Поради факта, че много лекарства се метаболизира до продукти със същите функционални групи (OH1 -H2 -SOON1 -Н), по-нататъшно завъртане тях при условие, със същите ензими. По този начин, същия ензим може да участва в метаболизма на различни лекарства.
Образуването на лекарствен метаболизъм ензими, както и други протеини, извършена под строг генетичен контрол. Когато мутации възникнат съответните гени наследствени заболявания на структурата и свойствата на ензими - enzimopatii. В зависимост от естеството на гена или мутацията променя скоростта на синтез на ензима, или синтезирани атипична ензим.

Наследствени ензимни системи дефект разкрити от употребата на наркотици

Понастоящем номер на наследствени метаболитни дефекти, които причиняват атипични реакции на някои лекарства.

нетипичен псевдохолинестераза

Съдържащите се в серума и тъканите на различни ензим псевдохолинестераза е гликопротеин с молекулно тегло от около 300 000. Това осигурява ензим хидролиза на холинови естери на различни алифатни и ароматни киселини. От особен интерес в този ензим стана след широкото въвеждане в клиничната практика на сукцинилхолин деполяризиращ мускулен релаксант (ditilin, listenon, miorelaksin), когато са открити разлики симптоматични на действие на това лекарство върху различни индивиди. Сукцинилхолин е естер на янтърна киселина и холин. За повечето хора, след прилагане във вена на разтвора на лекарството в доза от 0.2-1 мг / кг телесно тегло настъпва релаксация на скелетните мускули, което води до спиране на дишането. Тази реакция продължава в продължение на 2-3 минути. Кратка продължителност на действие на сукцинилхолин се дължи на факта, че под влиянието псевдохолинестераза бързо се хидролизира и дезинфекцирани. Въпреки това, някои хора имат мускулна парализа и спиране на дишането продължава 2-3 часа или повече. Биохимични изследвания са показали, че тези хора рязко намалиха активност на серумния псевдохолинестераза. Първо, значително намаляване на ензимната активност на чернодробната функция недостатъчност обяснено където псевдохолинестераза синтезирани. По-късно е установено, че намаляването на ензимната активност, причинени от промени в аминокиселинната състав. Разглеждане на роднини на пациенти с атипична псевдохолинестераза показа, че много от тях също са намалили активността на този ензим и по този начин повишена чувствителност към сукцинилхолин. По този начин се доказва от наследствен характер на това заболяване. Смята се, че синтезът на протеин част на молекулата е предвиден близо до псевдохолинестераза алели структурни гени. Мутация на един или повече от тях води до образуването на атипични ензимни молекули, които се различават от състава на нормална аминокиселина. Естеството на наследяване на рецесивен нетипичен псевдохолинестераза.

За да се различава от нормалния атипична ензим с помощта на неговите инхибитори - дибукаин (sovkaina) и натриев флуорид. Дибукаин и натриев флуорид инхибира псевдохолинестераза активност. Степента на подтискане определя dibukainovym флуорид или номер. Например, когато 90 dibukainovom включително дибукаин ензимно инхибиране настъпва при 90%. Нормално псевдохолинестераза има dibukainovoe номер 60-90, флуорид - 64. В момента, описан присъствието при хора на няколко атипична псевдохолинестераза и дори липсата на този ензим.
Див тип гени в хомозиготни индивиди осигури синтез на нормалната псевдохолинестераза. Носители, такива гени са около 96% от хората. В хетерозиготи, когато доминантен ген се комбинира с мутант, образувани две възможности псевдохолинестераза - нормално и атипични. Общата активност на тяхната по-ниска от тази на хора с обичайната ензим, но обикновено все още достатъчно за бързо разделяне сукцинилхолин. Хомозиготи за алел атипична псевдохолинестераза активността на ензима е нисък (20% от нормата). В тези хора, хидролиза на сукцинилхолин е забавила рязко. Има псевдохолинестераза нетипични варианти с повишена активност на ензима. Транспортни гени, определящи синтеза на ензима с рязко повишена активност, са чувствителни към действието на сукцинилхолин поради много бързото му хидролиза.
В повечето популации, особено европейските, брой лица, хетерозиготни за алел нетипичен псевдохолинестераза, не надвишава 2-4%. Клинично значимо честота на хомозиготни мутантни гени в тези групи е 1: 2000-1: 3000. Въпреки това, има популация, в която честотата на хетерозиготни алел е значително по-висока. Такива, например, популации на чехи и словаци (7%), Иран и Ирак, евреи (10%). Честотата на хомозиготни носители в тях е около 1: 400.
Сред регион Аляска ескимосите кумулативна честота на анормален фенотипове псевдохолинестераза е около 1%. В Южна Индия брой хора с пълно или почти пълно отсъствие на псевдохолинестераза активност е 2.5%.
Генетично причинени атипична отговор суксаметониум да се разграничава от алергична реакция към лекарството. Тези реакции не са рядкост. Най-често те се срещат в зависимост от вида на реакциите незабавни тип до анафилактичен шок, но има и забавен тип - зачервяване на кожата, зачервяване, оток.
Предотвратяване удължено апнея при използване при хора с сукцинилхолин атипична псевдохолинестераза временно тяхното идентифициране, която се основава на спектрометрия, хроматография и други методи. В случаите, рязко увеличаване на продължителността на прилагане на сукцинилхолин, нуждаещ вена съответното свежа кръв от нормални псевдохолинестераза активност. В този случай, сукцинилхолин бързо хидролизира и неговото действие се прекратява. Същият резултат се получава чрез интравенозно инжектиране на разтвори псевдохолинестераза изолирани от кръвта на донора.
Много опасна употреба на някои лекарства за генетични аномалии на саркоплазмичната ретикулум. В този случай използването на халотан, кофеин, суксаметониум и някои други лекарства е нарушение на калциев фиксиране на актомиози-нова и обща kyslotno-Bas&Балансът на крака. В упойка практика това аномалия води до злокачествена хипертермия, често завършва смъртоносно. Обикновено, синдром развива внезапно. Пациентите там тахикардия и polypnoea телесната температура се повишава до 42 °, драстично повишава кръвното налягане, вентрикуларна фибрилация случи. Лечението се състои в прилагане на хипотермия смеси обшивка лед, промива се с stomach- за увеличаване на абсорбцията на калций се прилагат прокаин. Честотата на злокачествена хипертермия време на анестезия до 1: 4000 и 1:50 при деца, 000 възрастни. Има доказателства, че роднини на пациенти с злокачествена хипертермия рязко е повишена честота ftoridrezistentnogo алел, който все още няма обяснение.
Предполага се, автозомно моногенна наследство под доминацията на дефектен алел.
Липса на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа
Най-често дефекти фармакогенетични отнася недостатъчност на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G-6-PD). Носители на този генетичен дефект е не по-малко от 200 млн. Хора.
Ензимът G-6-PD играе важна роля в метаболизма на въглехидрати, включително червени кръвни клетки, където катализира окислението на глюкоза-6-фосфат до 6-phosphogluconate. По време на тази реакция произвежда понижено никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP Н2). Впоследствие NADP-H 2 се използва за възстановяване на глутатион (включващи глутатион), а също и частично метемоглобин в хемоглобина.
Редуциран глутатион предпазва хемоглобина тиолови ензими и играе важна роля в поддържането на нормалните пропускливост еритроцитни мембрани от окислително действие на различни вещества, включително медикаменти.
РЕЗЮМЕ патологичен процес при отказ на G-6-PD е, че приемането на някои лекарства води до масивно разрушаване на еритроцитите (хемолитична криза) от падане съдържание на редуциран глутатион и мембрана дестабилизация (глутатион редуктаза активност е нормално).
Остра хемолиза е идентифициран за първи сред чернокожи американци, в резултат на което получава против малария наркотици примакоин. Остра хемолитична криза се проявява с честота от 01:10. Следващи биохимични и генетични изследвания показват, че при тези пациенти активността на G-6-PD, не надвишава 15% и контрол на синтеза на G-6-PD в рибозомите на клетките се извършва чрез генна единица Х- хромозома. Няколко варианта на този ензим е обикновено около 150 минута атипични.
Въпреки различната активност на G-6-PD при здрави хора, тяхната чувствителност към лекарства, обикновено е един и същ. Носители ензим с намалена активност генетична аномалия G-6-PD обикновено не се проявява толкова дълго, колкото те не вземат лекарства или други вещества с окислителни свойства. Понякога тези хора имат хронични неспецифични анемия. Те продължи в зависимост от вида на анемия с постоянна вътреклетъчно хипербилирубинемия. жлъчните пътища и жлъчно-каменна болест често се появяват на билирубина. Поради интраваскуларна аглутинация и хемолиза в капилярите на долния крайник може да възникне хронични язви на краката.
По-късно е описано друга форма на наследствена недостатъчност на G-6-PD открити от жителите на Средиземноморието и Близкия изток. В тази форма на ензимната активност е само 4% от нормалното. Хемолитична кризи в тези хора е причинено не само лекарства, но и хранителни обичайната храна на средиземноморските страни - Faba боб. В своя латинско име Vicia Фава болестта е наречен "favism". Токсични вещества Faba зърна са хидролизни продукти В-гликозиди (Vitsin и konvitsin). Те имат силно окислително действие, 10-20 пъти превъзходен ефект на аскорбинова киселина. Като правило, заболяването започва внезапно: има висока температура и остра слабост, броя на червените кръвни клетки пада до 2 милиона / мм3, а след това идва и колапс. По-редки първоначалните симптоми са главоболие, сънливост, повръщане, жълтеница, които са свързани с развитието на червените кръвни клетки хемолиза. Понякога favism страдат дори бебета, чиито майки са яли сами фава боб, докато останалите здрави. Жълтеница при недостатъчност на G-6-PD активност се дължи на нарушение glyukoniziruyuschey черен дроб на.
Някои лекарства, които имат хемолитична ефект при липса на G-6-PD

лид
дапсон
Kinotsid
нафталин
Neoarsfenamin
нитрофуран
нитрофурантион
Pamahin
Pentahin
примакоин
сулфаниламид
Salazo-сулфапиридин
Sulfametoksipiridazon
сулфапиридин
сулфацетамид
Tiasulfon
толуидин синьо
тринитротолуол
фенилхидразин
фуразолидон
Furaltadon

Видео: приложни проблеми на персонализираната медицина: фокус върху фармакогенетика и когеномни

Редица лекарства може да предизвика хемолитична ефект при пациенти с дефицит на G-6-PD само при определени условия. Предразполагащи фактори включват инфекция, чернодробна недостатъчност и бъбречна недостатъчност, диабетна ацидоза, и така нататък. D.
Състави, предоставящи хемолитична ефект при определени условия
сулфадиазин
Sulfafurazol
-сулфоксониев
фенацетин
хлорамфеникол
-хлорокин
аскорбинова киселина
Метиленово синьо нитратите
Броят на хората, които имат подходящите лекарства може да предизвика хемолиза, варира от 0 до 15%, а на някои места достига до 30% от общото население.
Технически доклад на СЗО Серия публикува следния списък с население с дефицит на G-6-PD при повече от 1% от мъжете.
човешки популации

Между изследваните популации на СССР неуспеха на G-6-PD и favism особено често в Азербайджан ССР. През 60-те години бяха проведени обществени събития в страната, включително забраната на правителството по отношение на отглеждането на Faba боб, което доведе до значително намаляване на честотата на заболявания.
Превенция нарича лекарства и отрови хемолитична анемия при хора с генетичен дефицит на G-6-PD е posemeynom изследване на населението за идентифициране на хора с дефицит на този ензим. Идентифицирани лица трябва да бъдат предупредени за опасността от използването на подходящи лекарства, както и необходимостта да се изключат от диетата на кон боб, цариградско грозде, червено френско грозде. Те също така трябва да избягват контакт с цветовете на тези растения. Родителите с дефицит на G-6-PD трябва да помнят, че някои от техните деца също могат да страдат от същата болест.