Золпидем

золпидем. Zonadin. Золпидем.

Описание на активното вещество (INN)

химично наименование: N, N, 6-триметил-2- (4-метилфенил) имидазоло [1,2-а] пиридин-3-ацетамид (а и тартарат)

терапевтичен: Сънотворни

Нозологични класификация (ICD-10): G47.0 Заболявания на заспиване и поддържане на съня [безсъние].

Молекулна формула: C19H21N3O

CAS код: 82626-48-0

Feature: Не-бензодиазепинови хипнотични структура (група имидазопиридини).
Золпидем тартарат - Бял или почти бял кристален прах, е умерено разтворим във вода, алкохол и пропиленгликол. Молекулното тегло 764.88.

фармакология: Фармакологично действие - хипнотичен, успокоително.

Zolpidem - селективен агонист omega1-подтип на рецептора бензодиазепин макромолекулен GABAA рецепторния комплекс. Той взаимодейства с централните omega1 рецептори, локализирани главно в малкия мозък, няколко кортикални области (IV-чувствителен слой мотор кора зони), субстанция нигра, долната Хил, обонятелния, вентралната таламична комплекс мост и Глобус палидус в ЦНС. Това повишава чувствителността на GABA невротрансмитер-рецептор (GABA), което води до увеличаване на честотата на отвора в цитоплазмената мембрана на неврони канали за входящи течения хлорни йони, синаптична мембрана хиперполяризация, повишаване на инхибиращия ефект на GABA и потискане на невронална активност в различни CNS.

Смята се, че селективното свързване на золпидем с omega1 рецептор предизвиква експресия на хипнотично действие, като антиконвулсант, анксиолитични и мускулни релаксанти реакции (свързани, очевидно, с преобладаващо влияние върху omega2- и omega5 рецептори) са практически отсъства.

Когато се прилагат в терапевтични дози золпидем съкращава времето на съня, намалява броя на нощните събуждания, увеличава продължителността на съня и подобрява качеството му.

Фармакокинетика
След перорално приложение на золпидем тартарат се абсорбира бързо и напълно от стомашно-чревния тракт. Бионаличността - около 70% (подлага на първо преминаване метаболизъм). средната стойност на Стах при здрави доброволци при получаване на 5 мг е 59 нг / мл с колебания 29-113 нг / мл, при получаване на 10 мг - 121 нг / мл с колебания 58-272 нг / мл. Ттах - 0.5-2 часа (средно 1.6 часа). Едновременният прием на храна може да намали скоростта и степента на абсорбция и увеличаване на Tmax. Свързването с плазмените протеини - 92,5%. Влиза кърмата (в млечни проби, взети на 3 часа след прием на 20 мг, количеството е 0,004-0,019% от дозата). Той се метаболизира в черния дроб до неактивни метаболити. T1 / 2 - 1,4-4,5 часа (средно 2.6 часа) и 1,4-3,8 часа (средна стойност 2.5 часа) след получаване на 5 и 10 мг съответно. Т1 / 2 е удължен в напреднала възраст и при пациенти с нарушена чернодробна функция и / или бъбреците. Това се показва като неактивни метаболити в урината (56%) и изпражненията (37%). Следи от золпидем разкрити непроменени в урината и изпражненията.

Няколко изследвания са показали, че пациентите възрастни Стах параметри, t1 / 2 и AUC стойности са значително по-високи в сравнение с тези на млади възрастни.

Не се натрупва в младите хора (20-40 години), след като се през нощта на 20 мг в продължение на 2 седмици. Не се натрупва при пациенти в напреднала възраст, след като получи една нощ при 10 мг в продължение на 1 седмица.

8 пациенти с хронична чернодробна недостатъчност след единична доза от 20 мг Стах и ​​AUC стойности са 2 и 5 пъти по-високи в сравнение с тези при здрави индивиди, при пациенти с цироза на черния дроб също се наблюдава увеличение на Т1 / 2.

Канцерогенност, мутагенност, ефекти върху фертилитета

канцерогенност. Квалификация золпидем карциногенност проучвания, проведени в две години при лабораторни животни (мишки, плъхове), лекувани золпидем в храна в дози от 4, 18 и 80 мг / кг / ден. При мишки, тези дози, надвишаващи доза от 10 мг / ден, препоръчани за човека, изчислена в мг / кг или мг / м2, 26-520 пъти, или 2-35 пъти, съответно. При плъхове тези дози, надвишаващи доза от 10 мг / ден, препоръчани за човека, изчислена в мг / кг или мг / м2, или 43-876 пъти в 6-115 пъти, съответно. При мишки са били идентифицирани канцерогенни свойства. Плъхове са наблюдавани случаи на бъбречна lipokartsinom (4/100 плъхове получават доза от 80 мг / кг / ден) и бъбречна липоми (в един плъх получават доза от 18 мг / кг / ден), честотата на възникване на липоми и liposarcomas сред золпидем е сравнима с честотата на поява на спонтанни тумори съгласно литературата.

Мутагенност. Золпидем не показва мутагенна активност в някои тестове, включително теста на Ames, тест за генотоксичност в лимфомни клетки ин витро мишки, тестът за хромозомни аберации в култивирани човешки лимфоцити клетки в анализа на ДНК синтеза в хепатоцити на плъх в ин витро тест за микроядра в мишки.

Ефект върху фертилитета. При проучвания на репродуктивността при плъхове, лекувани с золпидем база навътре в дози от 4-100 мг / кг (5-130 пъти по-висока от препоръчва за човека, изчислена в мг / м2), нямаше ефект върху плодовитостта или мъжки или женски плъхове , Въпреки това, високи дози золпидем база (100 мг / кг / ден) в женски плъхове нарушени редовността периоди разгонена и удължени интервали prekoitalnye.

бременност

Тератогенни ефекти. Проучвания, оценяващи ефекта на золпидем върху репродуктивната способност и пренаталното развитие при хората е извършено.
Тератогенността проучване золпидем е проведено при плъхове и зайци.

Видео: продукти, в които има наркотици!

Експериментални данни показват, че плъховете, които бяха дадени дози от 20 и 100 мг / кг (25 и 125 пъти по-висока, отколкото се препоръчва за хора, изчислени в мг / м2) се наблюдава след странични ефекти: инхибиране доза-зависимо и атаксия при жени и дозо-зависима тенденция към непълна осификация на костите на черепа на плода (намалена костна осификация различен фетуса поради забави узряването, често се наблюдава в поколението на плъховете под влиянието на седативни / хипнотични лекарства).

Зайците бяха наблюдавани дозозависимо седация и намалява наддаването на телесно тегло при жените (в целия диапазон от дози проучен). При зайци, лекувани с золпидем във високи дози (16 мг база / кг, 28 пъти по-препоръчително да човешка доза, изчислена в мг / м2), се наблюдава увеличаване на честотата на плодове и непълна осификация на смъртта на гръдната кост сегменти постимплантационна в жизнеспособните фетуси (тези ефекти се считат за вторични свързано с намаляване на телесното тегло при жени). Явни са наблюдавани тератогенни свойства. При доза от 4 мг база / кг (7 пъти MRDC изчислява в мг / м2) на токсични ефекти върху плода бяха открити.

кърмене
Доказано е, че при плъхове доза золпидем повече от 4 мг / кг (в 6 пъти препоръчваната доза за хора, изчислена в мг / кг) подтиска секрецията на кърмата.

Употреба при гериатрия
Въз основа на резултатите от контролирани клинични проучвания в САЩ, в 154 пациенти над 60 години, които са получили золпидем при дози от 10 мг, 3 наблюдава страничен ефект, наблюдаван в най-малко 3% от плацебо и над 2 пъти, т.е. вероятно свързани с приема на золпидем (в скоби са% поява в плацебо групата): замайване 3% (0%), сънливост 5% (2%), диария 3% (1%).

Контролирани проучвания поддържащи безопасността и ефикасността

преходно безсъние
При здрави възрастни в преходно безсъние (п = 462) в двойно сляпо проучване за една нощ бяха оценени 2 дози золпидем (7.5 и 10 мг) и плацебо. И двете дози на золпидем са по-ефективни от плацебо на обективни (Полисомнографски) критерии: време на сън, продължителността на съня, както и броя на събужданията.

При здрави възрастни мъже (средна възраст 68 години) в преходно безсъние (п = 35) в двойно сляпо кръстосано проучване за 2 нощи се оценява 4 золпидем доза (5, 10, 15 и 20 мг) и плацебо. Всички дози золпидем са по-ефективни от плацебо в две основни показатели полисомнография (време на сън и качеството на съня) и четирите субективни индикатори (продължителност на съня, сън, брой събуждания, качеството на съня).

хронично безсъние
Оценка на ефективността на золпидем при лечението на пациенти с хронично безсъние се провежда в 2 контролирани проучвания. В двойно-сляпо проучване при възрастни амбулаторни болни с хронично безсъние (п = 75), които са приемали золпидем тартарат в продължение на 5 седмици, ефективността се оценява 2 дози (10 и 15 мг) в сравнение с плацебо. За обективни (полисомнография) параметри - по време на сън и качеството на съня, золпидем 15 мг е по-ефективен от плацебо за всички 5 ned- золпидем 10 мг превъзхожда плацебо по такъв параметър като времето заспиване, по време на първите 4 седмици и качеството на съня през седмицата 2-ри и 4-ти. Золпидем е сравнен с плацебо в броя на събужданията през прием в двете изследвани дози.

Сравнителна оценка на золпидем 2 дози (10 и 15 мг) и плацебо също са извършени в друга двойно-сляпо проучване при възрастни амбулаторни болни с хронично безсъние (п = 141). Пациенти в продължение на 4 седмици, получени 2 дози золпидем (10 и 15 мг) и плацебо. Золпидем 10 мг превъзхожда плацебо по субективен показател време на сън за всички 4 седмици и субективни показатели време общия сън, брой събуждания и качеството на съня по време на първата седмица от лечението. Золпидем 15 мг превъзхожда плацебо по субективен показател време на сън през първите 3 седмици от лечението, на субективна оценка на общото време за сън в първия седмица и броя на събужданията, както и качеството на съня през първите 2 седмици от лечението.

Остатъчни ефекти на следващия ден
В три проучвания при възрастни (включително едно проучване в симулация на преходно безсъние), и в едно проучване, с включването на пациенти в напреднала възраст е намерено малко, но статистически значимо в сравнение с плацебо, намаляването на един от параметрите, при изпълнението на когнитивни тестове на цифрата Символ Смяна (DSST, цифра Символ Смяна Test). Едно проучване на золпидем тартарат в nepozhilyh пациенти с безсъние не показа никакви остатъчни ефекти на следващия ден, оценен от DSST и в съответствие с множествена тест латентност да спи (Multiple Latency Sleep Test, MSLT).

Rebound-синдром
Оценката на нощни проучвания сън след лечението золпидем тартарат (когато се приема в препоръчваните дози) за обективните Полисомнографски параметри се наблюдават повтарящи се случаи на безсъние. Имаше субективни симптоми на нарушения на съня при възрастни пациенти по време на първата вечер след прекъсване на лекарства, които се прилагат в дози, превишаващи препоръчителната доза за възрастен 5 мг.

нарушения на паметта
В контролирани клинични проучвания при възрастни с използването на обективни измерители на оценки памет нямат никакво увреждане на паметта е намерено на следващия ден след като золпидем тартарат. Въпреки това, в едно изследване, докато като золпидем при дози от 10 и 20 мг, беше отбелязано случаи антероградна амнезия при пациенти, получаващи лекарства - значително намаляване на информация активиране паметта, получена от пациента по време на продължителността на пика на лекарството (90 минути след прилагане), на следващата сутрин. Има също съобщение антероградна амнезия като странични ефекти, докато като золпидем тартарат в доза за предпочитане над 10 мг.

Ефект на сцената на съня
При проучвания с измерване на процента на времето, прекарано във всеки етап на съня, е доказано, че золпидем тартарат, като не пречат на фазите на съня. В препоръчваните дози той не е имал значителен ефект върху дълбок сън (фаза 3 и 4) и етап REM-сън (REM сън).

приложение: Нарушения на съня: трудно заспиване, нощно събуждане и по-рано.

Видео: Топ 10 на Чудните pobochek конвенционалните лекарства

ПротивопоказанияСвръхчувствителност, бременност, лактация, детска възраст (15 години) (безопасността и ефикасността не са били определени при деца).

Ограничения за използването на: Сънна апнея, остри и / или тежка дихателна недостатъчност, миастения гравис, депресия, алкохолизъм, злоупотреба с наркотици или наркотична зависимост, тежка чернодробна и / или бъбречна недостатъчност, напреднала възраст.

Прилагане на бременност и кърменеПротивопоказно по време на бременност (ефект на золпидем при бременни жени не са учили).

Nonteratogenic ефекти. Проучвания, оценяващи ефекта на золпидем на деца, чиито майки са получили золпидем по време на бременност не са провеждани. Въпреки това, при кърмачета, чиито майки са получили по време на бременност и други седативни хипнотици, наблюдава слабост и симптоми на абстиненция.

кърмене. По време на лечението трябва да се спре кърменето (в малки количества в кърмата). Според едно изследване в 5 кърмещи майки след поглъщането на еднократна доза за човешкото мляко прониква по-малко от 0,02% от дозата, но ефектът на золпидем в тялото на новороденото е неизвестна.

странични ефекти: Нежелани реакции, които са довели до прекъсване на лечението

Видео: 10 наркотиците луд по теб, които не знаете

Premarketingovyh Според резултатите от клинични проучвания в САЩ около 4% от 1701 пациенти, лекувани золпидем в дози от 1,25 до 90 мг, прекъснато лечението поради поява на клинично значими странични ефекти се отбележи, включително дневна сънливост (0.5%) , виене на свят (0.4%), главоболие (0.5%), гадене (0,6%), повръщане (0.5%).

Според резултатите от друг подобен тест чуждестранни, около 4% от 1959 пациенти, лекувани золпидем в дози от 1 до 50 мг прекъснали лечението поради странични ефекти, сред които са отбелязани дневна сънливост (1,1%), замайване различен тежест (0,8%), амнезия (0.5%), гадене (0,5%), главоболие (0.4%), спад (0.4%).

Видео: Ambien (золпидем) Преглед и странични ефекти

Според клиничните проучвания, при които пациентите получаващи SSRI право Zolpidem (п = 95) в 4 от 7 пациенти по време на двойно-сляпо проучване прекъсване золпидем на това е свързано с нарушена концентрация, продължаване или влошаване на депресия, мания.

Нежелани реакции, наблюдавани с честота от 1% в контролирани клинични проучвания
Най-честите нежелани реакции, наблюдавани по време на клинични изпитвания

За кратко (до 10 дни) третиране на золпидем тартарат при дози до 10 мг най-често наблюдавани нежелани ефекти, свързани с приема на золпидем и статистически значително различен от плацебо, са сънливост (2%), виене на свят (1%), диария (1 %). Продължителното лечение (ден 28-35) золпидем при дози до 10 мг най-често наблюдавани нежелани ефекти, свързани с неговото прилагане и статистически значимо различни от плацебо, са замаяност (5%) и чувство интоксикирани (3%).

Зависимостта на страничните ефекти на дозата

В сравнителни тестове получени данни показват дозо-зависим характер на много от страничните ефекти, особено някои от ефектите на централната нервна система и стомашно-чревния тракт.