Oksatera

Oksatera (Oxatera)

Международни и химическо наименование: оксалиплатин, цис- [оксалато (транс-1-1-1, 2-диаминоциклохексан) динитрат];

Основните физико-химически характеристикиБял лиофилизиран прах, без външни примеси;

Състав. В един флакон съдържа 50 мг или 100 мг от оксалиплатин;

Други съставки: лактоза монохидрат.

Форма на освобождаването на лекарството. Liofizilat за инфузионен разтвор.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластични средства. платинови съединения. АТС код L01X A03.

лекарства за действие.

фармакодинамика. Оксалиплатин е антинеопластично средство, което принадлежи към нов клас от производни на платината, в която платина атом образува комплекс с оксалат и 1, 2-диаминоциклохексан (DACH). Оксалиплатин е енантиомер цис- [океан (транс-DASN 1-1-1.2) платина].

Оксалиплатин има широк спектър на двете цитотоксичност ин витро и ин виво антитуморна активност в различни туморни модели, включително човешки колоректален рак. Той също така проявява активност ин витро и ин виво на различни, цисплатин устойчиви модели.

В комбинация с флуороурацил наблюдава синергичен цитотоксичен ефект ин витро и ин виво.

Изследване на механизма на действие на оксалиплатин, дори когато тя все още не е напълно ясно, поддържа хипотезата за това biotransformirovanii водни оксалиплатина производни взаимодействат с ДНК чрез образуване на интер- и интра-tyazhevyh връзки и по този начин инхибират синтеза на ДНК, което води до цитотоксичност и protiopuholevogo ефект.

Клиничният преглед на пациенти, които преди това не са получавали лечение на колоректален рак, показва, че лечението с оксалиплатин (85 мг / м² телесна повърхност на всеки 2 седмици) в комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина (основна група), за разлика от тази комбинация, повече от два пъти скоростта на честотната реакция на лечение (49% в сравнение с 22%) и удължава времето на преживяемост без прогресия болест (8, 2 месеца спрямо 6). Между двете групи пациенти не показва статистически значими разлики по отношение на това, което искате с параметрите на качеството на живот. Въпреки това, тези показатели за качеството на живот, излъгани в топките, като общото здравословно състояние и наличието на болка, бяха най-добрите в контролната група, както и гадене и повръщане - най-лошото в групата, която е получила оксалиплатин.

При пациенти с метастатичен колоректален карцином, които преди това не са получавали лечение, оксалиплатин при доза от 130 мг / м² на всеки три седмици, и неговата комбинация с 5-флуороурацил / фолинова киселина също се оценява в сравнение с комбинацията от 5-флуороурацил с фолинова киселина. Резултати за ефикасността се да бъдат такива, в начините на използване 85 мг / м² лекарството на всеки 2 седмици. Оксалиплатин в комбинация с 5-FU / фолинова киселина увеличава процентът на лечение отнемане в повече от два пъти (34% в сравнение с 12%) и повишена преживяемост без прогресия на заболяването (8, 3 относително до 4, 2 месеца).

Въпреки това, профилът на безопасност при две различни схеми на дозиране. Сравнявайки двете схеми, предвидени по-долу.

Хематопоетичната система: (% от пациентите)

Разлагане система: (% от пациентите)

По-висока честота на стомашно-чревните странични ефекти се наблюдава на всеки три седмици режим на дозиране. Честотата на диария (диария) по време на цикъл намалява повторение им.

повишаване на температурата на средна етап и тежестта на инфекцията, свързваща (I и II етап гравитацията) по-често се наблюдава при три седмици режим на дозиране (съответно 2 и 6% от пациентите).

Неврологични токсичност е подобен риск от функционални нарушения и става при кумулативна доза от около 800 мг / м² (6 цикъла) 15% или по-малко.

са същите правила за корекция на дозите, прилагани в триседмичен режим на дозиране, като в двуседмичен (намаляване на доза 130-100 мг / м²).

Ефикасност при лечението на други линии не се оценяват в сравнителни изследвания. В изпитване фаза II при пациенти с документирана прогресия на болестта след лечение с 5-флуороурацил, добавяне на оксалиплатин на същите схеми на дозиране на 5-FU улеснено вид лечение отнемане в 20% от случаите, и най-малко 30% от пациентите се отбележи, прогресия до 6 месеца.

Фармакокинетика. Фармакокинетика отделните активни метаболити не е установена. Фармакокинетика на платина, която се простира ултрафилтрация, т.е. всички форми на активна и неактивна nekonyugovanoy платина в плазмата след двучасова инфузия на лекарството в доза от 130 мг / м² всеки 3 седмици за 1 - 5 от такъв курс е:

Средната AUC стойност_0-48 и С_Max изчислено за цикъл 5.

Средната AUC стойност_0- , V_сс и Cl, изчислена за 1 цикъл.

t1 / 2, изчислена като средна стойност от всички цикли използвайки kompartmentno анализ.

В края на двучасова инфузия на 15% от приложената платина е в кръвоносната система, и други 85% бързо се разпространява към тъканите или се екскретира в урината. Необратими свързване с червени кръвни клетки и плазмени протеини води до присъствието на половин период от платина в тези матрици са в близост до естествената циркулация на еритроцити и серумен албумин. Не се наблюдава натрупване на лекарството в ултрафилтрата на кръвна плазма като прилагането на 85 мг / м² на всеки 2 седмици, и прилагането на 130 мг / м² всеки 3 седмици, равно състояние се постига в матрицата на първия цикъл. Индикатори в различните пациенти и при всеки отделен пациент се различават малко начин.

Смята се, че ин витро биотрансформация е резултат от не-ензимно разграждане не се наблюдава медииран от цитохром Р-450 метаболизъм diaminotsiklogeksanovogo (DACH) пръстен.

Оксалиплатин претърпява значителна биотрансформация в организма на пациентите и непроменено лекарство не се открива в ултрафилтрата на кръвна плазма преди края на двучасова инфузия. В по-късен период в системната циркулация идентифицирани биотрансформация продукти индивидуален цитотоксични включително monohloro-, дихлоро и производни на дихидро-DACH платина, заедно с някои неактивни конюгати.

Platinum отделя главно в урината през първите 48 часа след приложението.

До петия ден, около 54% ​​от дозата се открива в урината и по-малко от 3% във фекалиите. Значително намаление на клирънса от 17 6 ​​± 2 18 L / час до 9, 95 ± 1, 91 л / ч се наблюдава при бъбречна недостатъчност със статистически значимо намаляване на обема на разпределение на 330 ± 40 9 241 ± 36 1 L , Ефект на тежка бъбречна недостатъчност не е проучена върху клирънса на платина.

Показания за употреба. Лечение на метастатичен колоректален рак в монотерапия или в комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина (първата линия лекарството).

Методът на използване и дозата. Oksatera използват изключително при възрастни.

Лекарството се прилага интравенозно под формата на 2-6 часова инфузия. Осредняване пациенти свръххидратация не се нуждаят от прилагането на Oksatery.

Препоръчителната доза е 85 мг / м² телесна повърхност веднъж на всеки две седмици като монотерапия или в комбинация с 5-флуороурацил. Oksatery доза може да бъде съответно за чувствителност към лекарството регулира (вж. "функциите на приложенията").

В случай Oksatery използва в комбинация с 5-флуороурацил, Oksatery инфузия трябва винаги да предхожда въвеждане на 5-FU (флуоропиримидин и други). С повторно прилагане на всеки две седмици режим на дозиране, използвани с болус 5-FU и непрекъсната инфузия.

Многократното приложение Oksatery извършва само, когато броят на неутрофилите > 1500 / л и тромбоцитите > 50000 / ул.

Броят на инфузии предписани индивидуално, в зависимост от тежестта и протичането на заболяването.

Oksatera обикновено се използва като 2 - 6-часова интравенозна инфузия на 250 - 500 мл 5% декстроза в такова разреждане за да се получи концентрация на лекарството е по-висока от 0, 2 мг / мл.

Лекарството се инжектира в периферна или централна вена винаги преди прилагане на 5-флуороурацил. Ако екстравазация Oksatery трябва да се преустанови незабавно.

Препоръки с корекция на дозата и начина на администриране

В случай на нарушения, хематологични (брой на неутрофилите < 1500/мкл и тромбоцитов < 50 000/мкл) назначение дальнейшего курса откладывают до возобновление лабораторных показателей.

С развитието на диария етап 4 токсичност (по скалата на СЗО) неутропения III - IV етап (брой неутрофили < 1000/мкл), тромбоцитопении III - IV ступени (количество тромбоцитов < 50 000/мкл) доза Оксатеры при следующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг / м² в допълнение към обикновените намаляване на дозата на 5-FU в производството на комбиниран тяхното използване.

Пациентите, които имат инфузия по време на или в рамките на няколко часа след двучасова инфузия развиват остра ларинкса-glotkovaya парестезия, след вливане Oksatery трябва да се извършват в продължение на 6 часа.

Препоръки за корекция на дозата, когато невротоксичност развитие Oksatery:

симптомите (признаци) невротоксичност, които причиняват болка, продължаваща 7 или повече дни е, ако парестезия без функционални смущения, която се простира друг цикъл Oksatery следващата доза трябва да бъде намалена с 25%;

ако парестезия с функционално увреждане, което се простира до друг цикъл на приложение Oksatery да затвори;

с намаляване на тежестта на симптомите след прекратяване на невротоксичност Oksatery да помислите за актуализации за лечение.

С развитието и стоматит / мукозит или II-ти етап и по-горе лечение Oksateroy токсичност трябва да бъде спряно до тяхното отстраняване или намаляване на токсичността на I-ти етап.

Специални предпазни мерки при кандидатстване

НЕ прилага инжекционно материали (игли, и т.н.), които съдържат алуминий.

НЕ прилага лекарството в неразредена форма.

НЕ се смесва с други разтвори, които съдържат хлориди.

НЕ микс и НЕ се използва в комбинация с други лекарства в една и съща система течност (по-специално с 5-флуороурацил, алкални разтвори, трометамол и средствата, които съдържат фолинова киселина и трометамол като референтна субстанция).

Oksateru може да се използва едновременно с фолинова киселина при използване на подобна система Y-инфузия, с вилката точно преди мястото на приложение.

препарати не трябва смесени в един флакон. Фолинова киселина, разрежда изотонични разтвори за инфузия, като 5% разтвор на декстроза. НИКОГА фолинова киселина се разрежда с изотоничен разтвор на натриев хлорид или алкален разтвор.

След въвеждането на Oksatery трябва да промиете системата.

Използвайте само препоръчваните разтворители (см. по-долу).

НЕ прилага приготвения разтвор с признаци на загуба osadka- той трябва да унищожи съответно на изискванията с унищожаването на токсични отпадъчни продукти (вж. по-долу).

разтваряне на лекарството

За да се разтвори лекарството използвани разтворители: вода за инжекции или 5% разтвор на декстроза.

Към 100 мг флакон: 20 мл разтворител се прибавя към съдържанието на флакона за появата на разтвор Оксалиплатин с концентрация 5 мг / мл.

От съображения микробиологична чистота и химическа стабилност веднага след разреждане трябва да започне liofizilata инфузионен разтвор.

Разведен преди инфузията

За появата на разтваря инфузионен разтвор оксалиплатин се разрежда в 250 - 500 мл 5% концентрация декстроза за появата на повече от 0, 2 мг / мл. Преди употреба, разтворът се извършва визуален си проверка. Можете да използвате само бистър разтвор без частици.

Лекарството е предназначено за еднократна употреба. Неизползваният разтвор се унищожават.

Ако разтворът е въведена веднага след приготвянето, отговорността за поддържането на условия и периода на съхранение трябва да е специалист, който го използва.

вливане

Използването Oksatery не изисква предишен хидратация. Oksatera, разрежда в 250 - 500 мл 5% концентрация декстроза за появата на повече от 0, 2 мг / мл, за да се прилага в периферна или централна вена за 2 - 6 часа. Ако имате симптоми на екстравазация на разтвора за инжектиране трябва да се спре веднага. При прилагането Oksatery в комбинация с 5-флуороурацил инфузия Oksatery трябва да предхожда въвеждане на 5-флуороурацил.

възстановяване

Останките от лекарството и всички обекти, които са били използвани за разтваряне, разреждане и приложение Oksatery, трябва да бъдат унищожени, съгласно стандартни клинични мерки за отстраняване на цитотоксични вещества отпадъци, предвид настоящите законовите разпоредби с отстраняването на опасни отпадъци.

Странични действия.

Честотата на нежеланите реакции по-долу, заложена съответно в такава градация: много често (>1/10), често (>1/100, 1/10) рядко (>1/1000, 1/100), по-рядко (>1/10 000, 1/1000), много редки (1/10 000), включително изолирани съобщения.

От хемопоезата система: много често анемия, левкопения, неутропения, тромбоцитопения, често limfopeniya- - фебрилна неутропения (включително W -ІV степен), сепсис във фонов режим неутропения- рядко - хемолитична анемия, имунна тромбоцитопения.

Когато Oksatery комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина честота на неутропения и тромбоцитопения относително по-висока при използване на 5-флуороурацил и фолинова киселина.

От страна на храносмилателния тракт: често - леко гадене, повръщане, диария, стоматит, мукозит, болка в корема, запек, anoreksiya- често - диспепсия, гастро-езофагиален рефлукс, ikota- рядко - чревния neprohodimost- рядко - колит, включително случаи псевдомембранозен колит.

Препоръчителен профилактични или терапевтични използване antiemetichnyh средства. При съвместното приложение Oksatery с 5-флуороурацил (в комбинация с фолинова киселина или без него), честотата и тежестта на диарията и мукозит са значително увеличен в сравнение с използването на 5-FU / фолинова киселина. Тежка диария и / или повръщане може да доведе до дехидратация, хипокалиемия, метаболитна ацидоза и бъбречно увреждане, особено когато Oksatery комбинация с 5-флуороурацил. При лечение Oksateroy често е налице повишаване на чернодробните ензими I - етап II.

От страна на централната и периферна нервна система: много често периферна сензорна невропатия, сензорна разстройство, главоболие, asteniya- често - виене на свят, meningismus, депресия, bessonnitsa- рядко - повишена nervoznost- рядко - дизартрия.

Невротоксичност (на болка и / или функционални нарушения) е страничен ефект от дозата ограничаващи. сетивни симптоми невропатия често са предизвикани от студа. Продължителността на тези симптоми, които обикновено се отстраняват в интервала между курсове, се увеличава в зависимост от общата доза оксалиплатин. Функционални нарушения, които се състоят в трудността да извършват прецизни движения е възможно увреждане на въздействието на сензора. Рискът от функционални нарушения на обща доза от около 850 мг / м² (10 цикъла) е около 10% до 20% за обща доза от 1020 (12 цикъла). В повечето случаи, неврологични симптоми намаляват или изчезват напълно след спиране на лечението. Въпреки това, в 3% от пациентите в рамките на 3 години бяха наблюдавани лечение или персистираща локализирана парестезия умерено (2, 3%) или парестезия, които влияят на функционалната активност (0, 5%).

Лечението с оксалиплатин отбелязани остри невросензорни симптоми, които обикновено се случва в рамките на няколко часа след приложението на лекарството и често провокирани от студ. Те се характеризират чрез преминаване парестезия на крайниците (с или без спазми), дизестезия или gipostezii рядко (1 - 2%) синдром, остър ларинготрахеален glotkovoy дизестезия. Последно проявява субективно усещане за задух и дисфагия без обективни признаци на респираторен дистрес синдром (цианоза или хипоксия) или ларингеален спазъм или бронхоспазъм (не стридор или хрипове). Наблюдава се също явления като спазъм на челюстта, дизестезия език, dizatriya и чувство на натиск в гърдите. Обикновено тези признаци и симптоми бързо премахва и двете без използване на лекарствена терапия, както и въвеждането на антихистамини и бронходилататори. Увеличаването на времето за инфузия по време на последващи цикли на лечение с оксалиплатин се оставя да се намали честотата на този синдром.

При лечение на оксалиплатин също са съобщени неврологични симптоми като дизартрия, загуба на дълбоко сухожилие рефлекс и Lhermitte симптом. В редки случаи, разработена неврит на зрителния нерв.

От страна на опорно-двигателния апарат: много често - болката в spine- често - артралгия, болка в костите.

Дихателната система: много често - кашлица, често odyshka- - ринит, инфекции на горните дихателни защитата рядко - белодробна фиброза.

С сърдечно-съдовата система: често - болка зад гръдната кост, дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия.

От отделителната система: често - хематурия, дизурия.

Нарушения на кожата и кожните придатъци: много често - алопеция, vysypanie- кожата често - ръцете и краката лющене на кожата, еритематозен обрив, повишено изпотяване, нарушение на ноктите.

От страна на органите на зрението и слуха: често - един конюнктивит, нарушена оглед-рядко - преходно намаляване на зрителната острота, загуба на зрението област, загуба на слуха, кохлеарен неврит.

Алергични реакции: редки (oksiplatinom монотерапия) или често (когато се използва в комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина или без) са наблюдавани бронхоконстрикция, ангионевротичен оток, хипотония и анафилактичен шок.

случаи на алергични реакции често се разглеждат като обрив (особено уртикария), Конюнктивит ринит.

Локални реакции: с екстравазация на лекарството - болка и възпалителни реакции на мястото на инжектиране.

От лабораторните параметри: често - повишена алкална фосфатаза, чернодробни ензими, съдържание на билирубин, лактат дехидрогеназа, хипокалиемия, нарушена глюкоза и съдържание на натрий в серума krovi- често - повишаване на креатинина.

Други: много често - треска, повишена умора, повишаване на телесното тегло, нарушение на вкуса.

Противопоказания.

Повишена чувствителност към оксалиплатин или други компоненти на историята на наркотици;

миелосупресия преди първата година (на изходното ниво на неутрофилите гранулоцити <2•10⁹/ L и / или тромбоцити <100•10⁹/ L)

периферна сензорна невропатия, което е съпроводено с функционално увреждане преди първия курс;

тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-малко от 30 мл / мин);

По време на бременност и кърмене, детска възраст.

Предозиране. Специфичен антидот в случай на предозиране Oksatery не съществува. В случай на предозиране може да се очаква да се увеличи тежестта на страничните ефекти. контрол хематология трябва да се прилага едновременно с други прояви симптоматично лечение на интоксикация.

Особености на употреба.