Platin

Видео: Platin (11) заврънгачка Извличане - Torential порой & Мобилен телефон светлина (1 от 2)

Platin - Platinum.
Platin - лекарство, принадлежащи към нов клас вещества antiblastic - платинови комплекси. В търсене на по-активни I по-малко токсичен от цисплатин (US) или Platidiam (Чехия), вещества сред платинови производни са синтезирани в съединението СССР, химичната структура е много близо до цисплатин. В тази връзка един водороден както NHS-rpynnax заменя с хидроксилната група ОН. Наличието на хидроксиламин получаването лиофилна молекула лиганд (NH2OH) води не само до повишена разтворимост, но също така и да се повиши реактивността на комплекс tsicdihlorodigidroksil- aminplatina - neelektrolit. В структурата на платините като Platidiam е tsisformoy неорганично съединение и означава tsisdihlorodigntsroksilaminplatinu. Този фин прах е светложълто или зеленикав цвят, както и бързо разтворим във вода и физиологични разтворители. Според литературата, платина се разтваря във вода в 40 пъти по-добре от цисплатин или Platidiam.
Експериментът се оказа високата антитуморна активност на платина, от спектъра на тумори и силата не е по-малък от American лекарство цисплатин, и в някои видове трансплантирани тумори, дори превъзхождащ последният. След успешни клинични проучвания през 1988 г., платина, е одобрено за медицинска употреба.
Лекарството се термолабилни обаче е създал лиофилизирана дозирана форма, която избраните специални условия за кристализация, промиване и сушене. Platinum дозирана форма е сух стерилен лиофилизиран прах опаковани в ампули. Съставът освен лекарствената форма на дозиране включва манитол и натриев хлорид - двата компонента са включени да се създаде необходимата изотоничността и izovyazkosti разтвор. Стабилизатори на натриев хлорид и цитрат (лимонена киселина) се използват за водния разтвор. За интравенозно приложение, съдържанието на ампулите се разтварят в 10 мл вода за инжектиране.
За да се намали токсичността и повишаване на антитуморната активност на платина служи прилага в липозоми.
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Важно предимство на платина преди Platidiam (цисплатин) е неговата ниска токсичност. В експеримента, параметрите на летални дози той беше два пъти по-малко токсичен от САЩ и чешки аналози (половин летална доза на платина от 24 мг / кг цисплатин или platidiama- 12 мг / кг).
Когато се прилагат токсични дози на интоксикация разработени постепенно в продължение на 1-2 седмици, с драматично намалява телесната маса на животните срещу тежка диария и загуба на вода. Критичен в този случай са хематопоетичното органи, бъбреците и тънките черва. Появява белтък в урината, увеличава своя дял.
За разлика от цисплатин, платина при остри експерименти с един сублетална доза, приложена в далака причинява 20% спад в активността на сяра-съдържащи фолиева киселина ензима цикъл serinoksimetil трансфераза.
След еднократна инжекция MTD Platinum животни над
месеца леко намаляване на телесното тегло, поведението и общото състояние на тяхната почти непроменена. Въпреки това, тъй като прилагането на сублетална доза, лекарството трябва да алкилиране нехарактерно страничен ефект върху бъбреците и тънките черва, и хематопоетичната система. От страна на кръвообразуващите органи маркирана аплазия на костния мозък, атрофия на далака, тимуса и лимфните възли.
За разлика от цисплатин платини с многократно приложение на еквивалентни терапевтични дози не е изразен leykopenicheskogo действие и не предизвиква значителни промени в относителното количество на кръвни клетки, намаляване на телесното тегло и състава на урината. Сърдечната дейност при животните, в съответствие с ЕКГ, както и масовите органи не са променени. Морфологични промени в бъбречните тубули обратими.
С увеличаване на дозата лечение 2 пъти (от многократно приложение) телесно тегло на животното се намалява и диспепсия възникнат от промените в хематопоезата. Първоначално, общият брой на белите кръвни клетки се увеличава и 1 месец намалява, главно поради agranulocytes. Също така намалява клетъчните в костен мозък, далак, тимус и лимфни възли. Тези промени са обратими. Левкопения и тромбоцитопения често закъснява.
Един от най-типичните странични ефекти на платината като цисплатин и постоянно записва в животни и усложнява тяхното използване в клиниката се изразява бъбречна токсичност. Виво при животни, хронична токсичност проявява повишена урина специфично тегло, както и съдържание на креатин, остатъчен азот и карбамид в кръвния серум. Под микроскоп определена картина на нефрит. вода натоварване през периода на прилагане на приложение може да бъде намалена бъбречна токсичност, бъбречна синдром напълно арестува или намаляване на симптомите, когато се използва в токсични дози от лекарството. Чрез действието на платина в терапевтични дози, както чернодробния ензим, съдържащ SH-група (H4-фолат дехидрогеназа в серин oksimetiltransferaza) показва резистентност.
При терапевтични дози в експеримента платини има умерена имуносупресивен ефект върху limfotsitoliticheskoe и органи, съдържащи kmmunokompetentnye елементи. Алергенните свойства са леки.
При високи дози токсични или субтоксични лекарството води до тежка имуносупресия. При доза, равна на LD10, платина води до забележимо понижаване на имунния отговор, популация на антитяло инхибира клетъчна (AFC), далака на животни. Степента на инхибиране зависи в голяма степен от времето на приложение (преди и след стимулация антиген). Степен на имуносупресивно действие на платина въведена след 24 и 48 часа след антиген, след 20-30 пъти по-голямо от нивото на депресия, когато се прилага преди антигена, едновременно с или след 72 часа след имунизация. Установено е, че максималната чувствителност на имунния отговор съвпада с период на високо пролиферация на прогениторни клетки, участващи в разделянето, след антигенен стимул.

Видео: Platin - Остани завинаги

Както подход пика на отговор на тези клетки пролиферация постепенно отслабва. От това следва, че лекарството влияе най-вече от населението на клетките, които пребивават на митотичния цикъл. Но tsiklospetsificheskoe действие платина не се ограничава до клетките в митоза. Почивка клетки (стъпка Go), макар и в по-малка степен, но също така са чувствителни към лекарството. Това се доказва limfotsitolicheskoe ефект (намаляване на клетъчните на далака, лимфните възли и тимуса) и имуносупресия, получена при предписване на антиген. Но максималната имуносупресия обикновено е един порядък по-голяма от максималната цитолиза ефекти.
Въпреки това, не всички реакции животни явор клетъчния имунитет има депресивен ефект. Дори и в лекарството IPOA не потиска клетъчния имунитет при здрави животни. В контраст, при условия допустим курс на приложение са добре в близост до терапевтичната доза се наблюдава дори стимулиране на blasttransformation реакция на лимфоцити на продължаващите I месеца. Този факт се потвърждава и от болницата - след края на курса на химиотерапия чинар значително стимулиране на тази реакция, въпреки че по време на активирането е била малка. стимулиране на факта някои клетъчни имунни реакции и появата лимфохистиоцитично инфилтрация около регресия под влиянието на платина тумор показват, че активното участие на имунни механизми на антитуморния ефект на лекарството.
Spectrum antiblastic дейност, която не отстъпва на тази на платината Platidiam или цисплатин. Експериментът показва, равно платина с цисплатин антитуморна активност. Предимството на лекарството е, че има силен инхибиторен ефект върху животно твърд тумор. По време на резорбцията на твърди тумори морфологично разкрива силна инфилтрация лимфохистиоцитично в насипно съединителна тъкан около туморните клетки и в тяхната строма. За разлика алкилиращи агенти използват платина не причинява маса и karyorrhexis омрежвания хромозоми. дълбоки дистрофични настъпят промени в туморни клетки, в крайна сметка води до тяхното лизис. Приема се, че такава интензивна пролиферация на имунни клетки играе важна роля в antiblastic ефект на платина. Ефективността на лекарството е доста устойчив.
Има доказателства за значително увеличение (2-3 пъти) платина антитуморна активност, когато се комбинира с sarcolysine и prospidina. Броят на резорбират напълно твърди тумори и метастазни възли (за Lewis белодробен карцином и меланома В-16) е особено повишен. Животните, след комбинация с химиотерапия живеят дълго без рецидиви.
механизъм на действие. В туморната клетка причинява платините селективен и устойчиво инхибиране на синтеза на ДНК, като по този начин прекъсване на умножение и деление на клетките. По този начин се откриват значителни промени в структурата dezoksinukleoproteida (ДПП), е нарушение на междумолекулни взаимодействия между протеини и протеини с ДНК, както и силна дестабилизация на ДНК. Това води не само директно взаимодействие на платина с ДНК, но за предпочитане се извършва индиректно чрез комуникационни протеини. Добре известно е, че работата на наследствена система на клетка структурно състояние на ДНК и DNP, както и състоянието на молекулни взаимодействия играят важна роля в тези структури и може да направи съществена разлика в изпълнението на противотуморен ефект на лекарството. При условия ин виво маркирани инхибиране на синтеза на ДНК в туморните клетки наблюдава само след 96 часа.
изолираните ядра карцинома клетъчни култури на яйчниците (Caov) бримкообразуващи платини резултатите в значително инхибиране на синтеза на РНК, която е бифазно. След първата бърза фаза забавяне започва втората фаза е относително бавен, по същество завършена в рамките на 1 час след инкубацията. В концентрацията осигуряване на цитотоксични и антитуморен ефект, платина води до инхибиране на системата за РНК-синтезиране на 60-80%. Високите концентрации на лекарството може да спре синтез на РНК.
Висока скорост на инхибиране развитието на РНК-синтезиране система в изолираните ядра на туморни клетки под влиянието на платина може да свидетелства в полза на директен ефект върху РНК-полимераза вместо матрична ДНК активност.
Значителна промяна на структурата и физико-химичните свойства на хистонови протеини състои нуклеозома, т.е. възможно участие на протеиновия компонент на хроматина при прилагането на ефекта на лекарството. Лекарството взаимодейства с хистон Н1, и Н2А хистони Н2В и, образуващи междумолекулни мостове, участващи в образуването на нуклеозома ядро. В същото време тя е подобрила съвкупността от хистони, увеличава степента на поляризация. Такива промени в хистон част от нуклеозома промени причиняват не само в структурното комплекс на хистон - ДНК, но в ДНК функциониране в клетката.
Промените в структурните звена на хромозоми да доведе до нарушаване на тяхното функциониране, множествена фрагментация, обмен хроматиди (аберации в клетки на китайски хамстер), което показва, че цитотоксичният ефект на лекарството. Предполага се, че платината, на първо място, не действа от хромозомите и други клетъчни органели, особено лизозоми. И унищожаването на лизозоми води до освобождаване на определени ензими и смилане собствените клетъчни хромозоми, което се проявява под формата на множествена фрагментация.
Предполага се, че лекарството влияе на метаболитните процеси на други междинни компоненти на клетката, което води до нормализиране на своята хомеостаза, нарушена процес тумор. В тумор открива интензивно разпадане на тъканни протеини и нормализиране на активността на интерстициални протеолитични ензими - алкални и киселина протеази черния дроб.
На асцит показано карцином модел туморни клетки Ерлих че при значително намаляване на асцитна течност и общия брой на туморни клетки началото на цитологични показания на увреждане на туморни клетки и левкоцити (пикноза на ядра, липса на разделяне парчета, появата на единични гигантски клетки) се появява най-рано 6 часа след прилагане на лекарството. По-късно тези цитологични признаци на повреди, изразени ясно. Така цитологичния ефект не е свързан с определен ефект на някои фази на митотичния цикъл.
Фармакокинетика и метаболизъм. С радиохимичната метод показва, че l9lPt-платина в мишки, когато се прилага интравенозно неравномерно разпределени в органи и тъкани. В рамките на 5 минути нивото на радиоактивност на кръвта и повечето органи достига максимални стойности. Периодът на полуразпад на радиоактивност от кръвта на здрави животни е доста дълъг - около 40 часа нивото на органи радиоактивни етикети, подредени в следния низходящ ред :. Бъбреци, кожата, далака, яйчниците, черния дроб, тимуса, надбъбречни жлези, лимфни възли, белите дробове и костите на бедрото. Най-високи стойности на радиоактивен етикет, записани в по-късни периоди, особено в бъбреците, кожата, далака, яйчници, т.е. в органите, на които са най-силно изразено тропизъм на формулиране експонати и биологичен ефект (антитуморно или токсични). В радиомаркер на бъбреците, яйчниците, далака и тимуса дълго и постепенно се натрупва. От останалите органи белязано лекарство и неговите метаболити са премахнати.
Животните с тумори в началната фаза на елиминиране на радиоактивността от кръвта е по-бързо и в крайната фаза на забави, в резултат на по-високо ниво на повечето органи в сравнение с интактни животни. Важно е, че времето му на полуразпад в животни с тумори значително по-дълго, отколкото в непокътната. Селективно натрупване на белязаното лекарството в тумора не се случи, въпреки че резорбция на туморните клетки е много бавен. Показан приготвяне на бъбреците, на животните с тумори по-бавно, отколкото в здрави - 3 дни 31 намерени в урината и 37% от приложената радиоактивност, съответно.
Detailing редица въпроси фармакокинетиката постигнати чрез използване на метода на анализ на неутрони активиране. Експериментът показва, че промяната в концентрация след прилагане на платина платина животните възниква от тип кратко плато последвано от продължителен спад за тъкани ендокринен орган (хипофиза, щитовидна жлеза, надбъбречните жлези, тимус), половите жлези и тънките черва. Нещо повече, на фона на монотонна спад на редовни интервали от време маркирани си издига концентрация. Тъканта на повечето органи в интервала от 1 до 7, в първия ден на наблюдавания степента на зависимост на концентрацията на платина в зависимост от времето. Далакът се отбележи монотонна увеличение на платина съдържание от петия ден, последвано от относително постоянно, редуващи се с върхове и спадове.
Сравнително ниското съдържание на намерени в мозъчната тъкан mozga- нисък коефициент на определяне на тестисите и сърдечна тъкан на лекарството, докато високото съдържание на платина от бъбречна тъкан за 7-10 дни. Индикатори Оттегляне от цяла кръв, мускули, черен дроб, стомаха и лимфен възел тъканите на белите дробове, близо мехур.
Пречистване на организма от лекарството обикновено се случва в рамките на 1 седмица, но за по-голямата тъкан полуживот от не повече от 5 дни. Според настоящото становище, платината по-бързо, отделено от тялото, отколкото цисплатин (Platidiam). След въвеждането на платина и платинов цисплатин максимално съдържание е намерено в бъбреците, далака и черния дроб.
По време на инкубиране на туморни клетки с лекарството се свързва с ДНК на клетъчното ядро, както и да цитоплазмени и ядрени протеини, което води до преобразуване на еластопластично, т.е. postsynthetic химична модификация на реактивни групи на различни ензимен протеин в клетката, което води до промяна в кватернерна структура и каталитична активност. Platin като цисплатин, взаимодейства с различни функционални групи на протеини, включително имидазоловия азот на хистидин в хетероцикъла, серният атом в остатъкът метионин от NH2-крайните групи, със S-S и SH-групи протеинови остатъци. Установено е, че високи дози предизвикват значително намаляване на активността на серин oksimetiltransferazy в далака - сяра-съдържащи фолиева киселина ензим цикъл, който контролира биосинтезата в образуването клетка на тимидилат и ДНК, въпреки че други необратима денатурация на ензима, който цикъл Н4-фолат дехидрогеназа случи.
Показания за употреба на този наркотик. Platin се предписва за възрастни със злокачествени тумори на зародишни клетки на тестисите (teratoblastoma, ембрионален карцином, семинома тумори хетерогенна структура), рак на яйчниците, на главата и шията тумори, метастатичен меланом. Освен това, лекарството включва различни схеми на комбинирана хемотерапия.
Дозиране и администрация. Разтвор получени ех temporae. Съдържанието на ампулата (15 или 30 мг) се разтваря в 5 или 10 мл вода за инжекция, съответно. Полученият разтвор се прибавя към 400 мл изотоничен разтвор на натриев хлорид. Drug прилага ежедневно интравенозно (40 капки за 1 мин) в доза от 60-100 мг / м2. Курсът на лечение - 4-5 дни.
При добра поносимост и липса на прояви при пациенти с повторни курсове на токсичност, проведени след 3-4 седмици. но не повече от три курса за един цикъл.
Лечението трябва да се извършва при редовни бъбреците, черния дроб, контрол и състоянието хемопойетин. Разглеждане урина, урея, пикочна киселина, креатин, AF, ACT, LDH, алкална фосфатаза, съдържанието на левкоцити, тромбоцити и еритроцити. Във връзка с забавено ефекта на лекарството върху хематопоезата тестове трябва да се извършва в рамките на 1 месец след курс на химиотерапия.
Странични действия. По време на лечението равнина дърво може да се появи на диспепсия разстройства (анорексия, гадене, повръщане), умерени gemotoksichnosti (левкопения, тромбоцитопения, анемия), заболявания на черния дроб. Понякога може да има обща слабост, главоболие, болест, флебит, признаци на Ото-и нефротоксичност, псевдо-реакция не е съпроводено с промени в имунологични параметри. Нежеланите реакции са обратими.
В случай на бъбречна токсичност (протеинурия, микроскопско хематурия, цилиндурия), да се увеличи съдържанието на карбамид над 7.5 ммол / л, креатинин над 115 ммол / л от пикочна киселина над 400 ммол / л, както и намаляване на общия брой на броя долу 3-10% и по-малко от тромбоцити 120-10 / л лекарствено лечение трябва да се прекрати и се прилагат посредством нормализиране на тези показатели.
Когато забавено инхибиране на хематопоезата интервали между последователните курсове простират до 5-6 седмици. За да се намалят страничните ефекти назначават временен свръххидратация или форсирана диуреза.
Противопоказания. Platinum не е подходящ за общото състояние бална намира в крайната фаза на болестта, остри и хронични заболявания на бъбреците с нарушение на тяхната функция, изразени левкопения и тромбоцитопения, стомашна язва и дуоденална язва в острия стадий, както и сърдечно-съдови заболявания. Лекарството не трябва да се прилага на бременни жени, както и комбиниран с лекарства, показващи ототоксичност или нефротоксичност (например аминогликозиден антибиотик или цефалоспорин, стрептомицин, и т.н.).
форма на издаване и съхранение. Platin произведени като лиофилизиран прах в стерилни стъклени ампули, съдържащи 0.015 или 0.03 грама от продукта. Пакетът от 10 флакона. Съхранявайте на хладно (температура не по-висока от 10 ° С) на защитено от светлина в списък А.
Дрогата е била разработена и произведена в Русия.