Подробна информация за цисплатин - цисплатин

Цисплатин - цисплатин.
Синоними: Blastalem, VPD, без плащане, Platidnam, цис-ICP, Tsisdiaminodihlorplatina, Tsiplatan, цисплатин, Blastolem, Cisplalinum, CDDP, Cadiplat, Ciplatan, Cismaplat, Cispiatin, DDP, диамин, Амониева цисплатин, Plastocin, Plastolen, Plaiidiam, Platinex , платинол, Platinum, Platosin, piatiblastin.
комплексни съединения на преходни метали, особено платинови съединения - преди повече от 20 години, нов клас химични съединения, имащи антиспастична действия са отворени. Оригиналността на тази тенденция е, че тумора към химиотерапия въведена клас неорганична метално съединение, като по-голямата част от противоракови лекарства са химичната структура на органични вещества. Цисплатин - първото неорганично и високо ефективен противораково лекарство. Няколко хиляди от тези химикали, най-активни са получаване на цис-диаметър minodihlorplatina са тествани, или цисплатина, която в момента се използва успешно в онкологична практика.
Платинов комплекс съединение се състои от централен йон или комплексообразувател - двувалентна платина, около която са координирани монодентатни лиганди - два хлор и две молекули амоняк в цис-позиция атом, т.е. Тези лиганди са подредени в квадратен-комплекс от едната страна на комплексообразуващ агент. Трябва да се отбележи, че геометричната конфигурация платинови комплекси играе важна роля не само по отношение на промени в физико-химични свойства, но също така в тяхната биологична активност. По-специално, със същия състав на платинов комплекс съединение, но като transstroenie не проявява биологична активност и по-токсични.
Физико-химичните свойства на цисплатин платинов комплекс е неутрална, което улеснява транспорта му през клетъчните мембрани. Химическа мобилност от заместваща група е доста висок, и това създава добри условия за връзки с -нуклеофилни центрове на важните биохимични субстрати в организма. Важно е също така присъствието на лекарството в структурата на аминови лиганди молекули високо активна амоняк.
Цисплатин - това е оранжево-жълт кристален прах, разтворим във физиологични разтвори и диметилформамид в присъствието на хлоридни йони, което се случва без образуването на токсични хидролиза akvokompleksov.
Цисплатин, се получава и разработени от американски изследователи и в продължение на много години е бил използван в СССР. Тогава американското цисплатин е възпроизведена в Чехословакия. Изследване на токсичността, фармакологични и антитуморни свойства, както в експеримент и клиники в различни страни показва, че Чехословакия вариант е идентичен с американски цисплатин в химичен състав, биологични свойства, токсичност и ефикасност. Това лекарство се нарича "Platidiam". Той се произвежда в Словакия и се използва в онкологичните институции на страната ни.
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Цисплатин - силно токсично съединение. параметри на острата токсичност на много ниската си. Така полу-правна доза за гризачи е 12-14 мг / кг за кучета - около 2.2 мг / кг за маймуни, е още по-токсични. Химиотерапевтично индекс на наркотици твърде ниска - около 4-8. Биологичният ефект на платинови комплекси зависи от дозата, която също може да се дължи на недостатъците на лекарството. Има възрастова зависимост от поносимостта.
След прилагане на животни полу дози интоксикация проявяват намаляване на телесното тегло, намаляване на броя на лимфоцитите и кръв ретикулоцитите атрофия лимфоидна тъкан с морфологични промени в клетките на далака, тимуса и лимфните възли, костен мозък хипоплазия, поява на кръвоизлив. Кучетата често се случват бъбречно увреждане с дегенеративни промени в тъканите, панкреатит и маймуни - миокардит, докато развитието на огнища на некроза в миокарда.
В IPOA причинява обратими токсични ефекти в тъкани и органи, които изчезват след прекратяване на приложение.
Морфологични нарушения, наблюдавани предимно в тъканите с висока пролиферативна басейн.
Една положителна характеристика на цисплатин, за разлика от други цитотоксични лекарства е, че здрави животни в терапевтични дози не причиняват значителни промени в хематопоезата. Колебание умерени промени в състава на костен мозък, клетки, които се появяват след употреба на наркотици, разпад бързо и се редуцират до базовия морфологичен модел и клетъчността. Често има дори свръхкомпенсация.
Посочени умерена анемия след цисплатин употреба не е свързана с директен токсичен ефект върху циркулиращите еритроцити и се смята, че се дължи на автоимунна и МИЕЛОСУПРЕСИВЕН ефект на лекарството.
След парентерално прилагане на летална доза при кучета, за разлика от човека, има значителни смущения в стомашно-чревния тракт, придружено от гадене и повръщане, което е свързано с стимулиране на съответните мозъчни центрове. Други неврологични заболявания показват ототоксичност, която се наблюдава при хора. Използване на фазов контраст и сканиращ електронен микроскоп при зайци показва, че след прилагане на лекарството са повредени външните клетки на косата в базалната по-ясно изразено, отколкото в горната спирали кохлеата.
Цисплатин резултати в вълнообразна промяна на ензимната активност на микрозомален окисление. Ако след 1 ден след прилагане има значително намаляване деметилаза активност (48%) и хидроксилаза (31%), след това 2 дни активността на тези ензими се намалява и хидроксилаза - дори надвишава референтното ниво. След това отново има бързо намаляване с последващо повишаване на ензимната активност, т.е. лекарството при животни води до промени в активността на ензимите на микрозомален окисление, характеризиращ се с ясно изразена тенденция да ги стимулира. Това предполага, че цисплатин метаболизъм извършва микрозомален оксидазна система.
Цисплатин експериментално донякъде намалява толерантност gljuonnoj натоварване с повишаване на плазмените нива на имунореактивен инсулин, въпреки че са открити морфологични промени в панкреатична тъкан. Смята се, че промените в глюкозния метаболизъм, поради нарушена секреция на инсулин.
Има доказателства, че предварително инкубиране на лекарството с моноцитни кръвни клетки води до селективно инхибиране на хемотаксиса, а фагоцитната функция на моноцити и фунгициди не са нарушени.
В експеримента показва слаб имуносупресивен ефект на лекарството. Клинични доказателства за добри резултати от лечението с резистентни на цисплатина тумори алкилати не ни позволи да говори
самоличността на техния механизъм на действие.
Цисплатин отличителна черта е, че докато намаляване на общия имунологичната реактивност това води до увеличаване immunogennosgi самите туморни клетки (като антиген) и по този начин ги прави по-добре разпознаваем за по-уязвими. Anafklaktogennye свойства на лекарството са леки.
Най-страшните и ограничаване на цисплатин е "нефротоксичност.

Дори когато се прилагат в терапевтични дози на лекарството при животни разделени диуреза, скорост на филтрация намалява урея, креатинин и глюкоза в кръвта се увеличава. В областта на бъбречната тъкан corticomedullary възникват изразени дистрофични, дегенеративни, некротични промени и от време на време, но не гломерули са унищожени. В механизма на нефротоксичност основна роля е дадено да наруши структурата и функцията на гломерулна апарат и гломерулната мембрана пропускливост. Повишаване на нивото на глюкоза в урината показва нарушение на неговата резорбция. Случаи на увеличение в урината на пациенти, лекувани с цисплатин, съдържанието на високо-Pr-макроглобулин, което може да сочи към незадоволително повторно резорбция в тубулите. Бъбречната дисфункция са придружени от повишена серумния креатинин и азот в кръвта, въпреки че тези промени са обратими.
И antiblastic цитотоксичен ефект от цисплатин е показано в много експериментални модели: вирусите и микроорганизми, растителни и животински клетки, както и трансплантируеми тумори и левкемии. Много данни показват, че лекарството има много широк спектър на антилевкозна и висока антитуморна активност в животни с твърди тумори и асцит, както и левкемии и различен генезис на морфологична структура - трансплантируеми, вирусен индуцирана.
В примера, показан хепатом Zajdela селективността на лекарственото действие: по този начин, регенериране препарат чернодробна тъкан не е цитотоксичен ефект. Има информация и анти-канцерогенни свойства на лекарството в индуцирани тумори.
Морфологично изследване на туморна тъкан след излагане на лекарството показва, че неговата цитотоксичен ефект върху туморната тъкан (както е в нормалната тъкан) се различава съществено от цитотоксичния ефект на алкилиращи средства характеристика. Установено е, че под влиянието на цисплатина в процеса на инхибиране на растежа и регресия на туморите се състоеше имунокомпетентни клетки. Обширна инфилтрация лимфохистиоцитично произтичащи по време на лечението или около индивидуален огнища на туморни клетки, както е предложено от някои изследователи, води до heterogenization тумор подобри антигенни свойства и като резултат - по-силни реакции към разрушаването му. В подкрепа на тази хипотеза е фактът, че след пълно излекуване мишки със саркома-180 твърди и асцитна плъхове с Dunning левкемия животни за много месец "се имунната отново туморната инокулация на тези щамове. Тези факти показват интереса на имунните реакции на организма в antiblastic ефект.
Цитотоксичните ефекти от цисплатин, както е показано в микроорганизми. След прибавяне на лекарството към културата на Coli клетки Escherichia след завършване на разпределението на един цикъл за образуване на удължена влакна се прекратява, и дрождевите клетки са открити мутации, т.е. оформен в погрешна двойката репликация. При обработка на корени царевица лекарство разсад маркирани селективно инхибиране на митотично клетъчно делене. В клетки на висшите организми лекарство води до инхибиране на тяхното разделяне, за увеличаване на обема, появата на ненормално натрупване митоза около микрофиламенти ядрото и значително набъбване на митохондриите. Най-чувствителната фаза на клетъчния цикъл в туморни клетъчни култури е фаза на синтеза на ДНК. В културата на макрофагите се наблюдава инхибиране на клетъчна движение и потискане на тяхната фагоцитната активност.
Фармакокинетика и метаболизъм. Фармакокинетиката и фармакодинамиката на цисплатин са изследвани както експериментално и клинично.
За парентерално прилагане на животни, или когато се прилага за тъканна култура средно най-силни нуклеофили от вода са
протеини с която лекарството влиза силна връзка. Свързването на кръвен протеин t- разполага достъпно на много antibpasticheskim наркотици, но най-вече, цисплатин е необратимостта на комплекса - тя не се разгражда при условията на тялото. Този механизъм не е в състояние да идентифицира всеки от цитотоксичния или токсичен ефект.
След интравенозно приложение на животни от комплекса, получен чрез инкубиране на серума с лекарството, не се наблюдава всеки биохимични или морфологично увреждане на бъбречната тъкан, докато същата доза на лекарството обикновено причинява силна нефротоксичност. От това следва, че е цисплатин в тялото в активна форма само за периода от време, който е необходим за образуване на комплекс с протеини на кръв.
Разликата между свободното (ултрафилтриран) и протеин-свързан (без филтриране) част на препарата е един от важните фармакокинетичните характеристики, както в експеримент показа, че неговата цитотоксичност, вероятно не само определя част, свързана с протеин. Установено е, че свързването и по този начин се инактивира лекарството до голяма степен допринася за съединения с относително ниско молекулно тегло. Полуживотът на комплексирането на лекарството с протеини в тъканна култура е по-малко от един час. В тази среда, установена аминокиселини L-метионин и L-цистеин, който бързо и здраво свързан с цисплатин. В организма, лекарството се свързва с албумин, трансферин, гама-глобулин.
Когато се прилагат на животни комплекс серум с белязан препарат (P) клирънс му е по-бързо, отколкото, когато се прилага самостоятелно I серумния албумин. За кратко време значителна част на радиомаркер се задържа в черния дроб - 15 минути в черния дроб, съдържащи 10,7% от инжектираната активност след 3 часа - 18,6%, и етикетирани за тази фигура албумин е 2.8 и 2.3%. мускулите и кожата нива на двата изотопа е почти един и същ. Оказа се, че дори и след 6 часа, всички с надпис явор в кръвта е обвързана. протеини имунодифузия не показват селективност в образуването на лекарствени връзки с всяка от серумните протеини.
В допълнение към серумните протеини, цисплатин активно свързва с неговите клетъчни елементи, особено на червени кръвни клетки. Показано е, че в рамките на 30 минути 50% от радиоактивните етикетът е свързан кръвни клетки, и останалите 50% в несвързаната състояние има само 1/3.
Цисплатин се разпределя в органи и тъкани на животни неравномерно. Лекарството се отлага бързо предимно в черния дроб, където той се подлага на биотрансформация в бъбреците. В бъбреците го намерили максималната му натрупване. Относително високи концентрации са определени в кожата, далака, надбъбречна жлеза, тимуса, матката, костите. Съдържание натрупване на органи белязани платина е в низходящ ред: бъбреците, матката, черния дроб, кожата, надбъбречните жлези, стомашно-чревния тракт, яйчниците, далак, мускул, тестисите и на последно място - мозъка. Селективно акумулиране в тумора цисплатин не се случи, въпреки че биологичния ефект е най-силно изразена в туморната тъкан. Същото важи и за тестикуларна тъкан, където лекарственото съдържание е ниско, и в това тяло клиника повечето тумори чувствителен към него.
Екскрецията радиомаркер се извършва главно в урината и жлъчката частично интегриран начин, който е описан от две или три exponentials. Един компонент се отделя много бързо - елиминационен полуживот варира от 8 до 50 минути и се счита, че съответства на отстраняването на активния комплекс. Времето на екскреция втория компонент - от 16 часа до няколко дни и е очевидно, разделяне на платина от циркулиращия, но химически свързани макромолекулни форми. Периодът на полуразпад на елиминиране на третия компонент,
най-бавно извлечени от тялото е над 5 дни, и най-вероятно е, че част от белязано платина, който се задържа в отделните органи.
Въпреки първоначалния период нивото не е свързан с получаване протеин се намалява до минимум в продължение на няколко часа, общата концентрация в плазмата остава висока в продължение на няколко дни екскреция в урината е паралелна на кривата характеризиращи присъствието на плазма несвързаната цисплатин: отстраняване на най-маркиран първите часове след инфузия.
По изчисления модел се оказа, че скоростта на отделяне на активната форма на лекарството играе важна роля време инфузия, когато бърза инфузия на полуразпад е 25 минути, а най-бавно - 50-60 минути.
Лице, след прилагането на цисплатин крива бърз клирънс от плазмата е двуфазно в природата с период на полуразпад април 24 мин за бързо фаза и 58-73 ч - за бавно. Когато се прилага на пациенти preparata1 продължение на 1 час тези стойности са 23 минути и 67 часа, съответно. Урината екскретира е изход за 4 часа и 17% за 24 часа - 23% от състава. Общо урина отделя 70-90% от лекарството. При човека, както при животни, лекарството е локализиран предимно в черния дроб и бъбреците, получен основно от урината, и за първите два дни vydelyaetsya- около 50% от приложената лекарството в немодифицирана форма, след което екскреция значително се забавя. В човешки тумори също така, високи концентрации на него.
Данните за фармакокинетиката право да подобри начина на администриране на цисплатина е намерено, че след инфузия в продължение на 20 часа, за разлика от инфузия в продължение на 1 час, препаратът е вече задържа в организма и по-малко активно несвързано лекарство се екскретира в урината. 2 дни след инфузията показва час 26,6-50% от лекарството и след 20 часа - 21,4-25,9% Способността на цисплатин да се забави в организма и намаляване на екскреция в урината показа манитол - с манитол дневно отделя 16% и без него - 40%.
Въз основа на тези данни, препоръчани в клинична употреба метод непрекъсната инфузия, което намалява елиминиране на лекарството и увеличава тяхното натрупване в тъканите, включително тумори.
голямо закъснение лекарство в организма се наблюдава и при наличието на асцит.
По време на биотрансформацията цисплатин 7 образува хидролиза на продукта. Той взаимодейства с ДНК на азота в 7-ма позиция на гуанин да се образува вътре и междумолекулно омрежване на ДНК - протеин. Плазменият протеин реагира тиолови групи. В процеса на отстраняване на открити в урината на големи количества у-glutamintransferazy лекарството.
Цисплатин има голям афинитет към ензими, съдържащи сулфхидрилни групи. те стават неактивни, когато се свързвате с подготовката на тези ензими.
Показания за употреба на този наркотик. Широк спектър на антитуморна активност на цисплатин потвърдена клинично. Лекарството има силен терапевтичен ефект при злокачествени тумори на тестисите, рак на пениса, пикочния мехур, яйчниците, тялото и шийката на матката, матката хориокарцином, плоскоклетъчен карцином на главата и шията, хламидия. Редица от тези пациенти може да се постигне пълна регресия на тумора. Добрите резултати, но в по-малък процент от случаите се наблюдава при злокачествен лимфом, рак на простатата и млечните жлези на, органи LOP, остеогенна саркома при деца, сарком на меките тъкани, недребноклетъчен белодробен рак, невробластом, сарком на Юинг, ретинобластом, медулобластом. Лекарството се оказа ефективна при рак на хранопровода, стомаха, дебелото черво, кожата, меланом, тимома.
Възможностите на лекарствен лечение с цисплатин тези тумори могат да бъдат значително подобрени, и ефектът се подобрява, когато се използва с други лекарства antiblastic друг механизъм на действие и природата. Клиницистите доказали осъществимостта и ефективността на използване на цисплатина в комбинация с различни лекарства адриамицин, циклофосфамид, винбластин, блеомицин, дактиномицин, bleomitsetinom, карминомицин, флуороурацил и др. Открити взаимодействие между цисплатин с лъчетерапия. Лекарството е ефективен при редица резистентни случаи.
Дозиране и администрация. Цисплатин се прилага интравенозно или интраартериално, може да бъде струя, а по-скоро чрез непрекъсната капкова инфузия (6-48 часа). Използвани няколко схеми и режими:
По 60-120 мг / m интравенозно 1 пъти в 3-5 седмици.
50 мг / m - 1 и 841 ден от всеки месец.
30 мг / m интравенозно 3 поредни дни след 3-4 седмици.
30 мг / м интравенозно 1 път на седмица.
20 мг / m интравенозно дневно за 5 дни в моно- и polihimioterapii- проценти повторение след 1 месец.
За да се разхлабят страничните ефекти назначават хиперхидратация и форсирана диуреза. Първоначално, се препоръчва да се свръххидратация посредством интравенозна капкова 1200-2000 мл изотоничен разтвор на натриев хлорид и 5% разтвор на глюкоза. След единична доза от цисплатина се разтваря в 10-25 мл изотоничен разтвор на натриев хлорид или вода за инжектиране и се прилага в 400-1500 мл изотоничен разтвор на натриев хлорид за 1-4 часа, за да се използва манитол диуреза ускорение -. 30 грама в 400-500 мл разтворител които бяха инжектирани с лекарството едновременно или след 30 минути след прилагане.
Postgidratatsiyu осъществява чрез инфузия на 500 мл 5% глюкоза, за да разтваря лекарство не трябва да се съхранява в продължение на 1 час. Продължителност. В клиниката, начини на приложение, може да варира, но е ясно, че прилагането му във високи дози по-ефективно.
Странични действия. Основният страничен ефект от цисплатин е нефротоксичност, което зависи от приложената доза. Това се проявява с повишено съдържание на урея, пикочна киселина и креатинин в кръвната плазма, намален креатининов клирънс. Достатъчен хидратация и диуреза mannitolovy намали нефротоксичност, особено след прилагане на високи дози от лекарството. Доста често пациентите имат гадене и rvota- потисничество кръв (умерена левкопения и тромбоцитопения, по-рядко - анемия) обикновено е обратимо. Понякога има загуба (особено при деца), невропатия, електролитни нарушения на слуха. Хепатотоксичност проявява реверсивен увеличение на трансаминазите. В редки случаи, има анафилактични реакции (тахикардия, намаляват кръвното налягане, задух, бронхоспазъм, оток на лицето, зачервяване на кожата и обриви по нея). Електролитни нарушения се изразяват под формата на хипокалциемия и хипомагнезиемия с развитието на дъвкателната мускулатура спазми. Имуносупресивен ефект изразено потискане на взрива трансформация на лимфоцити.
Противопоказания. Цисплатин не се препоръчва при пациенти с бъбречни заболявания, депресия, кръв, недостатъчност на кръвообращението, както и на бременни жени и лица, които след предишно лечение на наркотици са имали симптоми на алергии.
форма на издаване и съхранение. Подготовката за инжектиране е на разположение като сух лиофилизат в стерилни флакони, съдържащ 0.01 г (10 мг), 0.025 г (25 мг) или 0,05 грама (50 мг), цисплатин, 100 или 250 мг манитол и 90 или 225 мг натриев хлорид. Пакетът от 10 флакона.
Съхранявайте на сухо и тъмно място при температура не по-висока от 4 ° С
Цисплатин произвежда в Австрия, САЩ, Белгия, България, Великобритания, Германия, Израел, Индия, Италия, Литва, Мексико, Русия, Франция, Чехия, Швейцария, Швеция.