Подробности за тамоксифен - тамоксифен

Видео: Тамоксифен и Мамограмите след рак на гърдата

Видео: Тамоксифен | Инструкции за употреба

тамоксифен - Tamoxifenum.
Синоними: Zitazonium, Nolvadex, Onkotam, Tamofen, Tsitozonium, Tsitofeya, I.C.I.46 474, Bilem, Citofen, Duratamoxifen, Kessar, Moxham, Moxifen, Noltam, Nolvadex, Tamofen, Tamox, Tamoxasta, Tamoxi, тамоксифен, Taxif.
Идеята на ендокринната терапия на рак на гърдата, тумори се изразява за преди около 100 години. За тази цел, пациенти подложени на овариектомия и хипофизектомия adrenapektomiyu и прилагат андрогенни и естрогенни вещества. С тези интервенции са успели да променят хормоналния статус, а в някои случаи да се постигне не само палиативни резултати, но често дългосрочна ремисия.
Известно е, че по-голямата част от рак на гърдата са хормонално зависим, т.е. в присъствието на естроген тумор расте по-бързо, отколкото без тях. Дори ако пациентът е в менопауза или след овариектомия, естроген секреция от надбъбречните жлези може да продължи. За потискане на хормонална активност на естроген се опитва да намери нови лекарствени вещества са направени, което ще имат свойството да инхибират действието на естроген в туморни клетки. Синтезира се от редица ефективни естрогенни съединения за лечение на хормонално зависим рак на гърдата, най-активни са тамоксифен разработен от l.C.I. (От 1993 г. фирмата «Зенека»).
Унгарски учени са разработили нов метод за промишлени Productions на това съединение, наречено "Zitazonium".
Тамоксифен - антиестроген трифенилетилен дериват същество. Химически той е 1- [4- (2-диметиламиноетокси) фенил-транс-1,2-дифенил-1-бутен.
На външен вид - това е вкус безцветно кристално вещество, разтворим в гореща вода 1: 2, доста лесно - в метанол.
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Тамоксифен - ниско токсичен лекарство. Когато се прилага орално, параметрите на нейната остра токсичност са в границите на 2-3 г / кг. Когато интраперитонеални увеличава токсичността.
След еднократно орално приложение на лекарството при животни в доза 3 пъти по-висока от дозата се прилага на пациента, без нарушения на органи и тъкани от функции не са намерени.
След многократно приложение на лекарството в доза 10 пъти по-висока от дозата за човека, животните се наблюдават умерена и обратима чернодробна дисфункция. И в двата случая, печалбата на животни телесно тегло изостава от това на контрола при приблизително 2 пъти. Значителни промени в тегловните коефициенти на жизненоважни органи са били идентифицирани, с изключение на разликата в теглото на надбъбречната жлеза и увеличаване на растежа на теглото на далака. На субтоксични дози от тамоксифен причинява умерено намаляване на общия брой на белите кръвни клетки, което се дължи главно на броя на лимфоцитни клетки незначителни обратими промени в алкална фосфатаза, антитоксично функция на черния дроб, както и за намаляване на кръвната захар. Съставът на висока доза води до леко изразени дистрофични изменения в чернодробната тъкан: претоварване чрез увеличаване на пропускливостта на съдовите стени, чернодробни diskompleksatsii греди вакуолизация на цитоплазмата на чернодробни клетки, без да вредят на ядрото и свиването на ретикуларни клетки.
В сублетални дози при кучета обратим лекарство причинени лезии зародишни органи и холестаза. В допълнение към промени в черния дроб, лимфоидна тъкан хиперплазия наблюдава в далака и лимфните възли, gistolimfotsitarnaya инфилтрация в белия дроб. Другите органи не показват значителни промени.
Основни биологични ефекти на тамоксифен са идентифицирани в ендокринните органи. Много от бозайници, е необходимо силно и значително antiestrogeinoe antigonadotropnym действие. Когато се прилага на плъхове на лекарството в продължение на 3-4 дни след зачеването, предотвратява имплантацията на оплождане в матката клетки и селективно инхибира възприемането на естрадиол специфични естрогенни рецептори. Антиестрогенен ефект на лекарството оказа потискане kornifikatsii вагинални люспи при възрастни овариектомизирани женски плъхове, предизвикани от естрадиол, както и значително намаляване на утеротропен действие на естрадиол. Един тамоксифен стимулира увеличаване на теглото на матката, но в същото време потиска растежа на тялото, причинени от естрадиол. Както е отбелязано по-горе, лекарството проявява контрацептивно действие (инхибира имплантиране на оплодените яйца в матката), но до голяма степен зависи от дозата и времето на бременността. В единична доза от 0.1 мг / кг тамоксифен в продължение на 2 дни бременност намалява имплантация оплодена клетки и 23%, когато се прилага на ден 4 на бременност - у: 87.5% бременни животни. Повишаване на дозата до 2-кратно (0.2 мг / кг) води до 100% блокиране яйцеклетка имплантиране на.
Тамоксифен не се показва в експеримента не андрогенно или анти-андрогенно или gestageknogo ефект. В две седмици орално приложение при мъжки плъхове при 5 мг / кг не причинява съществена промяна в теглото на тестисите и полови жлези. Само в много високи (сублетални дози) (135 мг / кг), предизвиква значително намаляване на теглото на тестисите, семенните везикули и вентралната листа на простатата, което показва, че експресираният antigonadotropnym действие. На фона на значително общата токсичност тази доза значително намалява телесното тегло на животни чрез увеличаване на надбъбречната маса. Когато се прилага едновременно с тестостерон пропионат тамоксифен инхибира действията си по отношение на теглото на простатата.
Противотуморния ефект на лекарството е намерено при животни с индуцирана от диметилбензантрацен (DMBA) и тумори N-nitrozbmetil- урея млечната жлеза. В резултат на tamoksifeiom на терапия "изход" тумори значително инхибирани. Обаче, 10-15% от плъховете обикновено не отговарящи на лечението. Учените отдават това на факта, че не всички от посочените по-горе канцерогени, предизвикани тумори са зависими хормони.
Трябва да се подчертае, че такава ясна antiblastic действие показва транс-тамоксифен опция, докато tsisvariant този наркотик не само не са имали инхибиращ ефект върху тумори и дори донякъде стимулира растежа им.
механизъм на действие. Разкриването е механизмът на действие на тамоксифен все още е всичко ясно. Трудността се състои в това, че биологичният ефект на лекарството в организма често проявява биполярни свойства. От една страна, ясно установени своята анти-естроген ефект, но в същото време, лекарството може да бъде сравнително слаб естрогенен ефект. Тамоксифен инхибира нарастването на теглото на матката на животни, когато се прилага естрадиол, както и безплатен естрадиол, а напротив, тя дори стимулира растежа, въпреки че максималната uterotopichesky ефектът е много по-малко, какъв ефект се постига, когато се използва във връзка с естрадиол. Проявите на биполярни имоти се наблюдава под влияние на тамоксифен на хипофизната-хипоталамо система. Лекарството може да доведе до отделянето на пролактин от хипофизната жлеза, но може също да инхибира секрецията на хормона пролактин, ако стимулирани естрадиол. Несигурността, причинени от биологични ефекти на организма затруднява да изчисти паралели с наречено тамоксифен антитуморна активност. Според клиничните данни, в периода на успешно лечение на лекарство от пациенти с рак на гърдата в някои има значително увеличение на нивата на естрадиол в серума, и други - намаляване на пролактин. Въпреки това, никой увеличаване или намаляване на съдържанието на тези хормони са често се наблюдава на фона на тежка клинична ремисия.
Унгарски изследователи смятат, че терапевтичния ефект на лекарството по-често се наблюдава при по-високо ниво на естрадиол, докато потиска секрецията на пролактин. В същото време има доказателства, че при пациенти с значителен противотуморен ефект след третиране tamoksifenom- поради по-ниските нива на пролактин наблюдава временно увеличение на estradiola- ниво
Такива смесени резултати предполагат, че тамоксифен при жени води до постепенното изграждане на хормоналния баланс и хомеостазата, предотвратяване на растежа на тумора. Подобни данни бяха получени и противоположната в експеримента. При животните с индуцирана DMBA тумор на млечната жлеза лекарство причинени подобни промени в съдържанието на пролактин и естрадиол, независимо от това дали те реагират на лечение или не. Предполага се, че основният ефект на тамоксифен, насочени директно в туморната клетка, където лекарството блокира свързването на естроген към estrogenspetsificheskom рецептора в клетката мишена. Това явление е директна единица естроген закрепване към туморни клетки твърди призната първичния механизъм на действие на лекарството.
Заедно с пряко действие върху клетките набъбне тамоксифен може да доведе до инхибиране на туморния растеж чрез други механизми, например, в качеството на функцията на хипоталамо-хипофизната система и яйчниците на.
Тези различни гледни точки по отношение на биологичните ефекти, индуцирани от тамоксифен на, показват, че антитуморният ефект на лекарството поради различни механизми за това как въздействието на хормоналната система на тялото и насочи действията на туморната тъкан. Показва дали тамоксифен директен цитотоксичен ефект върху туморните клетки чрез така наречените анти-естроген произход вещество, което сега ясен отговор в литературата.
Фармакокинетика и метаболизъм. Действие 14C-тамоксифен в тялото и начина, по който bispransformatsii изследван при различни видове животни - гризачи, кучета и маймуни резус. При перорално приложение на лекарството се абсорбира добре в стомаха. Кръвна плазма е маркиран радиоактивен етикет 2 високо ниво асансьор. Първият пик се записва чрез 1- 6 часа след прилагане на лекарството, а втората -. 24-44 часа след лекарството циркулира в кръвта достатъчно дълго. Радиоактивността на плазмата се намалява бавно. Както при кучета и плъхове показва, интрахепатална циркулация на лекарството. Регистриран 2 полуразпад на радиоактивните етикета от кръвния серум. Първоначалната полуживот на 5-22 часа (в зависимост от вида), а вторият период е 25-170 часа.
Изолиране на тамоксифен удължено и се осъществява в два етапа. време на полуживот на лекарството с етикет Започвайки е 24-53 часа и "окончателно" време може да се удължи от 3 до 18 дни. Премахването от организма се проявява главно в изпражненията (около 80-90% от приложената радиоактивност) и много малко урината. И откроява в плъхове 22-53% в първата фаза в жлъчката и при кучета - 20 до 21% от приложената радиоактивност. След това отново абсорбция на лекарството от червата (плъховете - 57%, и при кучета - 69% от белязания лекарството). Тамоксифен, тъй като е депозирана в тялото за дълго време и да го рециклират.
Лекарството се освобождава почти изключително като метаболити. Метаболизма на различни видове са много сходни. Белязаните биотрансформация продукти, включени в изпражненията и урината главно като глюкуронидни конюгати и други, както и неопределени полярни метаболити. Оригинално вещество се открива в изпражненията под формата на следи. Кучета от изпражнения да отделят 4, и на жлъчката - 2 метаболит. Идентифицирането на тези метаболити показва, че изпражненията, така и жлъчна в първия етап на биотрансформацията е хидроксилиране на тамоксифен ароматен пръстен - това е основният получаването монохидрокси метаболит. Следващият етап е образуването на дихидрокси а след това - metoksimetabolitov. Хидрокси частично конюгира с глюкуронова киселина и след това частично разпределени или повторно абсорбира от стомашно-чревния тракт след хидролитично разцепване. В експеримента monogidroksitamoksifen че е по-активна анти-естроген, отколкото самата тамоксифен. Възможно е, че този продукт спомага за биотрансформация и антиестроген ефект на лекарството.
Фармакокинетика и биотрансформация на 14C-тамоксифен също проучени при жените. Максималното ниво на радиомаркер в кръвната плазма след приложение на лекарството таблетките в терапевтична доза от 0.3 мг / кг се наблюдава от 4 до 7 часа. Това съответства на 0,06-0,15 мкг тамоксифен в 1 мл непроменено лекарство е 20-30%. плазма Време на полуразпад е 11 часа. След това нивото на радиоактивност в кръвта се намалява постепенно, а след 2 седмици. съответства на 0,013 мг тамоксифен в 1 мл, т.е. след орално прилагане в дневна терапевтична доза се осигурява високо ниво в кръвта над доста дълго време. Това се доказва от много време на своя биологичен полуживот. Лекарството се отделя от тялото, а бавно и основно с фекалиите. Когато се наблюдава в топка в продължение на 8 дни в урината разкрива около 9% от изотопа и в изпражненията - 20% - след 2 седмици. в изпражненията е намерено 51%, и в урината - 14% от белязания лекарството и неговите метаболити. Както и при животни, жените бални отделянето от тялото, тамоксифен се забави. Изчисленията показват, че биологичното време на полуживот е около 4-9 дни. Основният метаболит при хора също се monogidroksitamoksifen. Тъй като лекарството се и неговите метаболити в изпражненията се намират под формата на полярни конюгати.
Разкрити в експеримента стомашно-бъбречна тамоксифен за лечение потвърдени в женското тяло. Предполага се, че тамоксифен могат да действат като детонатор глюкуронид, от които под въздействието на ензими, освободени gidroksilatny метаболит. Удължаването на антиестрогенен ефект на лекарството, вероятно се дължи на ентерично бъбречна рециклиране както тамоксифен лечение и основният метаболит - монохидроксилирани формата си.
Показания за употреба на този наркотик. Антитуморният ефект на тамоксифен въз основа на своите анти-естрогенни свойства. Препоръчва се за лечение на напреднал и напреднал рак на гърдата при жени с множество метастази в различни органи и тъкани. Той също така показва терапевтичния ефект на рак на гърдата при мъже, яйчниците и рак на матката. Има доказателства за неговата ефективност в злокачествена меланома и бъбречно-клетъчен карцином. Препаратът се използва за палиативно лечение на генерализирани пациенти карцином на гърдата, хирургия или радиотерапия, които не са показани, или след хирургично отстраняване на тумора, за да се коригира хормоналния статус.
Antiblastic тамоксифен активност съответства приблизително на тази, получена чрез андроген или естроген терапия. Въпреки това, в сравнение с вече призната класически хормонална терапия с тамоксифен странични ефекти не са толкова сериозни и се появят много по-рядко, и механизма на антитуморно действие на тези видове ендокринни ефекти са различни.
Възможно е също така профилактично приложение на лекарството или назначаването в случаите, които са устойчиви на цитотоксична терапия.
Тамоксифен се използва самостоятелно, в комбинация с радиотерапия или други цитотоксични агенти.
По-податливи на резорбцията на туморни метастази в меките тъкани и костите. Лекарството трябва да се предписва на гърдата с пациенти, изкуствени или естествени рак менопауза. Ефективност може да бъде постигната в над 50% от случаите с ремисии до две години. Терапевтичният ефект може да бъде при пациенти, които са пременопаузно, особено с естроген-retseptorpolozhitelnymi тумори.
Метод на приложение. Като се започне тамоксифен дневна дозировка е 20 мг (1 таблетка на 10 мг два пъти на ден), след това дозата се повишава до 30 мг, и 7-10 дни - до 40 мг на ден (20 мг - 2 таблетки - 2 пъти дневно ). Ако е необходимо, и при липса на странични ефекти дневна доза може да бъде увеличена до 60 мг (3 х 20 мг). Лечението обикновено е дълъг - 2.5-3 месеца, а понякога и повече .. Повторни курсове през I-2 месеца.
Странични действия. Повечето пациенти понасят наркотици кладенеца, без специфична токсичност. Нежеланите реакции са редки, аз изразих слабо. По време на продължително лечение с високи дози от тамоксифен може да бъде загуба на апетит, гадене и понякога - приливи и отливи. От време на време има лек обрив по лицето, шията, гърдите, маточни кръвотечения, хипергликемия. Има случаи на болки в лезии. Намаляване на дозата и увеличаване на интервала между дозите от лекарството може да намали появата.
Противопоказания. Не се препоръчва да се предпише лекарство за жени преди менопауза.
форма на издаване и съхранение. Тамоксифен различни фирми произвеждат таблетки, съдържащи 10, 20, 30 и 40 мг лекарство. Да се ​​съхранява в тъмно и хладно място в списък Б.
На Запад е основният пазар на износителя - британска компания «Зенека".
През последните години, лекарството, произведени в Украйна и внесени от Унгария, Финландия, Чехия, Германия, Индия, Израел, Литва, Швейцария, Швеция, Австрия, САЩ, Франция.