Паклитаксел "Ebewe"

паклитаксел "Ebewe" (Паклитаксел "EBEWE")

Международни и химическо наименование: паклитаксел;

Основните физико-химически характеристики: Ясно, светложълт разтвор;

Състав. 1 мл от разтвора съдържа 6, 00 мг паклитаксел;

Други компоненти: масло polioksilnoe рициново, безводен етанол.

Форма освобождаване на лекарството. Концентрат за инфузионен разтвор.

Фармакотерапевтична група. Препарати за лечение на рак. Цитостатици. АТС код L01C D01.

лекарства за действие. фармакодинамика. Паклитаксел е antimitogenom растителен произход, който действа върху микротубулната апарат на клетката. Това допринася за събиране на микротубулите от димери на тубулина и им се стабилизира чрез предотвратяване на деполимеризация. Защото на този процес е прекъснат нормалната динамична реорганизация на тройни микротубулите, важни за клетъчни функции. В допълнение, паклитаксел предизвиква образуването на анормални структури или "връзки" микротубули по време на клетъчния цикъл и множествена "звезди" с микротубули по време на митоза.

Фармакокинетика. След интравенозно приложение на паклитаксел наблюдава dvufaznoe понижаване на плазмените концентрации.

Фармакокинетиката на паклитаксел е изследвана след инфузията на лекарството в дози от 135 мг / м² и 175 мг / м² 3 и 24 часа. Средната продължителност на полуживот по време на крайната фаза става 3, 0-52, 7 часа, и означава общия клирънс от тялото - 11, 6-24, 0 N / A · m². Имаше тенденция за понижаване на общия клирънс на паклитаксел от организма чрез увеличаване на неговата концентрация в кръвната плазма. Близък равен обем на разпределение на Паклитаксел стане 198-688 л / м², Той се посочва за екстраваскуларно разпределение и (или) свързване на тъкани. Когато инфузии с продължителност 3 Часа фармакокинетиката на паклитаксел малки нелинейни. Чрез увеличаване на дозата до 30% (от 135 мг / м² до 175 мг / м²) Максималната концентрация C_макс и площта под кривата "концентрация - време" AUC_0-а съответно се увеличава с 75% и 81%.

Колебание нива на системна експозиция на паклитаксел между различните курсове на лечение са минимални. Натрупване на паклитаксел с множествен курс на лечение са били записани.

ин витро изследвания показват, че 89-98% от паклитаксел, свързан с плазмените протеини. Наличието на циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенхидрамин не повлиява свързването на паклитаксел протеин.

Метаболизмът на паклитаксел за хората все още не е напълно изяснен. Урината непроменен получен от 1, 3 до 12% и 6% от приложената доза, което показва, че около nonrenal обширна клирънс. Паклитаксел се метаболизира главно в черния дроб и се екскретира главно чрез жлъчката. Много е вероятно, че паклитаксел метаболизиране стъбла с участието на цитохром P450 изоензимите. След приложение на паклитаксел, белязано с радиоактивен изотоп, 26%, 2% и 6% от радиоактивността се отделят с изпражненията като 6а-gidroksipaklitaksela, 3`-р-digidroksipaklitaksela и 6а-3`-р-gidroksipaklitaksela. Образуването на тези хидроксилирани метаболити се катализира от, съответно, изоензимите CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 едновременно. Ефект на бъбречна и чернодробна функция в метаболизма на паклитаксел в 3-часови инфузии формално не са изследвани. Фармакокинетичните параметри при пациенти, които изискват хемодиализа и получените паклитаксел в доза 135 мг / м² от 3-часова инфузия не са различни от индексите при пациенти без бъбречна дисфункция.

Показания. Рак на яйчника. Паклитаксел се използва като първа линия на медикамент за лечение на рак на яйчниците, както и в комбинация с цисплатин в обща форма на рак на яйчниците или остатъчни тумори след лапаротомия по-голям от 1 cm. Паклитаксел се използва като лекарство за другата линия лечение на метастазен рак на яйчниците, платинови лекарства ако стандартно лечение разкрива неефективно.

Ракът на гърдата. Паклитаксел се използва за лечение на метастазен рак на гърдата, ако стандартната терапия лекарства антрациклини е противопоказан или неефективно открие.

Недребноклетъчен белодробен карцином. Паклитаксел в комбинация с цисплатин се използва за лечение на недребноклетъчен белодробен рак в случай на невъзможност за използване на хирургични техники и (или) лъчетерапия.

сарком на Капоши при пациенти СПИН.

Приложение и дозировка. Препоръчителната доза за възрастни и стари хора

Първоначалното лечение на рак на яйчниците. Комбинирана схема: паклитаксел в доза 135 мг / м², прилагане чрез интравенозна инфузия в продължение на повече от 24 часа, след приложение на цисплатин при доза от 75 мг / м². Интервалът между курсовете - 3 седмици.

Средно лечение на рак на яйчниците и рак на гърдата. Паклитаксел 175 мг / м², прилагане чрез интравенозна инфузия в продължение на 3 часа. Интервалът между курсовете - 3 седмици.

недребноклетъчен белодробен лечение на рак. Комбинирана схема: паклитаксел в доза 175 мг / м², прилагане чрез интравенозна инфузия в продължение на 3 часа след приложение на цисплатин при доза от 80 мг / м². Интервалът между курсовете - 3 седмици.

Лечение на сарком на Капоши. Паклитаксел в доза 135 мг / м², прилагане чрез интравенозна инфузия в продължение на 3 часа. Интервалът между курсовете - 3 седмици.

Следващите дози паклитаксел трябва да се коригира в зависимост от индивидуалната реакция на пациента. Многократното приложение са възможно само след увеличението на броя на неутрофилите на нивото => 1, 5 х 10⁹/ L, и тромбоцитите - до ниво => 100 х 10⁹/ L. Пациентите, които са имали тежко брой неутропения (неутрофилен е по-ниска за 0, 5 х 10⁹/ L в рамките на 7 дни или повече) или тежка периферна невропатия след доза трябва да се намали с 20%.

Всички пациенти трябва да получат премедикация с кортикостероиди, антихистамини и Н антагонисти₂-рецептори, например, по следната схема:

лечение на деца

Но трябва да се определи, в която паклитаксел дози могат да се прилагат за деца.

Инструкции за медицински персонал

Когато се работи с паклитаксел "Ebewe"Както и при други цитотоксични средства, е необходимо внимание. Решение за инфузия трябва да се ангажират pidgotovlenny персонал в определена област, с doderzhannyam всички асептични правила. Да се ​​носят защитни ръкавици. Да се ​​избягва експозиция на паклитаксел решения на кожата и лигавиците. Ако това се случи Е, засегнатата кожа трябва да се измие със сапун и вода. В тези места, може би изтръпване, топлина и зачервяване на кожата. Ако продуктът влиза лигавиците те трябва да бъдат внимателно се промива с вода. При вдишване разтворения паклитаксел са възможни задух, болка в гърдите, парене в гърлото и гадене.

Неизползваните разтвори, инструменти и материали, които са били в контакт с паклитаксел са разположени в съответствие с установените процедури отпадъци, които съдържат цитотоксично вещество.

Получаване на инфузионни разтвори за интравенозно приложение

Преди употреба, концентрат за инфузионен разтвор Паклитаксел "Ebewe" трябва да се разрежда, придържайки се към правилата на асептиката. Концентратът се разрежда 0, 9% разтвор на натриев хлорид, 5% глюкозен разтвор или 5% разтвор на глюкоза в 0, 9% натриев хлорид до крайна концентрация от 0, 3-1, 2 мг / мл. При стайна температура (около 25 ° С) и околната светлина разреден разтвор е физически и химически стабилен в продължение на 48 часа (включително времето на приготвяне и приложение). За разтворите не трябва да се съхраняват в хладилник.

Разтвор за инфузия може да бъде мътен, дължи на състава на споменатата основа носител. Филтрирането не позволява да се елиминира мътност. паклитаксел разтвори бъдат прилагани чрез инфузионни системи в vbudovani мембранен филтър с размер на порите <= 0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

За да се намали извличането на diethylhexylphthalate (DEHP) с инфузионни мечки, системи или друго медицинско оборудване с plastifikovanogo поливинил хлорид, разреден разтвор инфузия трябва да се съхранява в контейнери с материали, които не съдържат PVC (бутилки от стъкло, полипропилен, мечка с полипропилен, полиолефин) и се прилага чрез инфузионни системи полиетилен. Филтрите могат да бъдат свързани чрез къси тръби с PVC, тя не произвежда значителен излугване на DEHP.

страничен ефект. Честотата и силата на нежелани реакции при пациенти с рак на яйчниците, рак на гърдата и недребноклетъчен рак на белия дроб, не се различава значително.

По-долу са записани на информация относно страничните ефекти по време на фаза III на клинични изпитвания с паклитаксел самостоятелно в доза от 175 мг / м² като 3-часова инфузия на пациенти с рак на яйчниците и рак на гърдата.

Страничните ефекти на комбинирана терапия с паклитаксел и платинови лекарства изследвани по време на големи проучвания randomizovanogo на пациенти рак на яйчниците (24-часова инфузия, ПГ-111), както и по време на клинични изпитвания в пациенти фаза III на недребноклетъчен рак на белия дроб (3-часова инфузия). профил на безопасност в комбинирана терапия, или продължителна инфузия (над 24 часа) и паклитаксел самостоятелно не са значително различни, с изключение на някои разлики, описани по-долу.

Най-честият страничен ефект при лечение на паклитаксел е инхибиране на функцията на костния мозък. Heavy (но не фебрилно) неутропения (< 0, 5 x 10⁹/ L) се наблюдава при 28% от пациентите. Само 1% от пациентите, продължителността на тежката неутропения надвишава 7 дни.

В 24% от пациентите са били белязани от епизодите на инфекция. По време на клинични проучвания за два случая на инфекции с летален изход са докладвани в фаза III при прилагането на паклитаксел в препоръчваните дози и схеми на прилагане се препоръчва.

Тромбоцитопения се наблюдава при 11% от пациентите. В 3% от пациентите по време на лечение е установено, най-малко намаляване еднократно в броя на тромбоцитите до ниво < 50 x 10⁹/ L.

Анемията се наблюдава при 64% от пациентите и тежка анемия (Hb < 5 ммоль/л) – в 6% больных. Частота эпизодов и тяжесть анемии зависели от выходных уровней гемоглобина.

Не по време на фаза III клинично изпитване е записан един случай на остра миелоидна левкемия и един случай mielodisplastichnogo синдром.

Миелосупресията се наблюдава по-малко и по-малко изразено в 3-часова инфузия в сравнение с 24 часа. Комбинирана терапия с паклитаксел и цисплатин индуцира по-тежко инхибиране на функцията на костния мозък, отколкото когато паклитаксел самостоятелно в доза от 175 мг / м² и продължителността на инфузията на 3 часа, но не се наблюдава увеличаване на броя на клинични усложнения.

Тежки реакции на свръхчувствителност с възможни фатални последици (които включват хипотония, която изисква терапевтична интервенция, ангионевротичен оток, нарушена дихателна функция, която изисква използването на бронходилататори, генерализирани уртикария) Са съобщени при двама пациенти (< 1%). В 34 пациентов (17%) наблюдались незначительные реакции, в основном приливы и высыпание, которые не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

хипотония и брадикардия са наблюдавани при 22% и 5% от пациентите, съответно. В повечето случаи, промяната е незначителна и не изисква терапевтична интервенция.

В 17% от пациентите с аномалии в ЕКГ са съобщени по време на клинични изпитвания. В повечето случаи не е имало ясна връзка между паклитаксел и промени в ЕКГ, както и най-промяната не са били клинично значимо или имат минимално клинично значение.

В един пациент (< 1%) в период терапии паклитакселом была отмечено гипертензия, а в двух пациентов (< 1%) – тяжелые тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхних конечностей и тромбофлебит). Значительные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы – гипотензия вследствие септического шока (1 пациент), кардиомиопатия (1 пациент) и тахикардия с диария (1 пациент) са наблюдавани при по-малко от 1% от пациентите. В началните етапи на клинични проучвания, в експерименти с различни дози и схеми на приложение, в 2% от пациентите бяха записани тежки заболявания на сърдечно-съдовата система, евентуално свързани с паклитаксел (асимптоматични стомашен тахикардия, с бигеминия тахикардия, атриовентрикуларен блок, синкоп). Тези събития са по-чести при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб.

Записите са изолирани случаи на инфаркт на миокарда. Застойна сърдечна недостатъчност се наблюдава най-вече при пациенти, които преди това са получавали други видове химиотерапия, особено антрациклини.

Периферна невропатия, който се намира главно в парестезии, се наблюдава при 66% от пациентите, обаче, трудно характер е малък само 5% от пациентите. Пациентите в недребноклетъчен рак на белия дроб тежка периферна невропатия се наблюдава по-често (6%). Периферната невропатия може да се появи след първия курс на лечение и Е засили след след прилагане на паклитаксел. Тя беше причината за отмяната на лечение с паклитаксел в 3 случая. Сензорни симптоми обикновено стават по-малко тежки или изчезват в рамките на няколко месеца след спиране на лечението с паклитаксел. Съществуващите невропатия в резултат на предходно лечение не е противопоказание за лечение с паклитаксел.

Не по време на тези клинични проучвания пациенти са записани големи припадъци (гранд мал), енцефалопатия, моторна невропатия с някои атрофия на дисталните мускули, автономна невропатия, което води до паралитичен илеус и ортостатична хипотония. Също така, съобщението за увреждане на зрителния нерв и зрителни нарушения (БЛЕЩУКАЩА СКОТОМА), особено след паклитаксел терапия при дози, които надхвърлят препоръчва. Обикновено тези промени са били в обращение.

артралгия или миалгия I наблюдава при около 60% от пациентите, и тяхната тежка - 13% от пациентите.

Алопеция се наблюдава при почти всички пациенти.

Те са били регистрирани незначителни преходни промяна на състоянието на ноктите и кожата. Няколко доклади за патологични кожни реакции на радиация след третиране с паклитаксел (тази информация не се получава по време на тези изследвания във Фаза III).

Страничните ефекти на паклитаксел върху стомашно-чревния тракт е бил малко или srednevyrazhennoy. Гадене и повръщане, диария и мукозит са наблюдавани съответно при 43%, 28% и 18% от пациентите. По време на клиничните проучвания представляват друг Фаза III също са записани обструкция и перфорация на червата, грива тромбоза, исхемична колит.

Значително увеличение (при 5 пъти или повече в сравнение с нормалните нива) на аспартат аминотрансфераза (AST), алкална фосфатаза и билирубин, съответно, са наблюдавани при 5%, 4%, и < 1% пациентов. Также были сообщения про некроз печени и печеночную энцефалопатию у пациентов, которые лечились паклитакселом.

Локални реакции. може да се получи локално подуване на мястото на инжектиране, болка, зачервяване и индурация. Vipadkova кръвоизлив може да доведе до целулит. Възможна промяна на пигментацията на кожата. Има няколко съобщения за повторната поява на кожни реакции на мястото на предишния екстравазация в резултат на паклитаксел след приложението. Специфични лечения реакции, дължащи се на екстравазация, все още неизвестен.

Случаи на радиационен пневмонит при пациенти, които са били в паралел с лъчева терапия.

Предклинични безопасността информация, свързана. Канцерогенният потенциал на паклитаксел не е проучена. Въпреки това, предвид механизма на действие е вероятно да паклитаксел се канцерогенни и генотоксичен. Изследвания ин витро и ин виво показват мутагенен ефект на паклитаксел на бозайници.

Противопоказания.

Свръхчувствителност към паклитаксел или други компоненти на препарата (особено polioksilnoy рициново масло).

Бременност и кърмене.

Неутропения (брой на неутрофилите изход < 1500/мм³).

Предозиране.

Антидот на паклитаксел не е известна. В случай на предозиране може да се очаква инхибирането на костния мозък, периферни невротоксични лезии и възпаление на лигавиците.

Особености на употреба.

лечение с паклитаксел се извършва под надзора на квалифициран лекар, който има опит в използването на противоракови химиотерапевтични средства. Тъй като реакции на свръхчувствителност е възможно, на разположение да бъде подходящо оборудване за реанимация.

Преди въвеждането на паклитаксел, пациентите трябва да получат премедикация с кортикостероиди, антихистамини и Н антагонисти₂-рецептори. Комбинираното използване на цисплатина с паклитаксел да се прилага цисплатин.

След Премедикация тежки реакции на свръхчувствителност (които се намират под формата на диспнея и хипотония и изискват терапевтична интервенция, ангионевротичен оток, генерализирана уртикария) се появяват по-малко от 1% от пациентите. Вероятност, реакцията на медиирано от хистамин. В случай на тежки реакции на свръхчувствителност, паклитаксел инфузия трябва да се прекрати незабавно и да започне симптоматично лечение. не трябва да се прилага повторно паклитаксел при тези пациенти.

потискане на костния мозък (главно неутропения които са показани) е основният доза-ограничаващ фактор. По време на лечението с паклитаксел е необходимо на чести интервали за определяне на броя на кръвните клетки. Многократното приложение dozvolyayutsya само след увеличаване на броя на неутрофилите на нивото => 1, 5 х 10⁹/ L, и тромбоцитите - => 100 х 10⁹/ L.

Тежка сърдечната проводимост при лечението на паклитаксел са редки. В случай на сериозни нарушения на проводимостта след лечение, и в периода след приложение на паклитаксел провежда непрекъснато наблюдение на сърдечната система. Във всички останали пациенти често се препоръчва да се контролира главоболие жизнените показатели, особено в първи път на приложение на паклитаксел.

По време на приложение на паклитаксел възможно хипотония, хипертония и брадикардия. те обикновено са асимптоматични и не изискват лечение. Тежко нарушаване на сърдечно-съдовата система се наблюдава по-често при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб, отколкото при пациенти с рак на гърдата или рак на яйчниците.

Въпреки периферна невропатия е често срещан страничен ефект при лечение на паклитаксел, неговите тежки форми са редки. В тежки случаи се препоръчва да се намали, като всяко едно от следните дози паклитаксел 20%. Пациентите в недребноклетъчен белодробен рак честотата на тежки невротоксични лезии в комбинираната терапия на паклитаксел и цисплатин е по-висока в сравнение с монотерапия на паклитаксел.

Паклитаксел не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

тъй като Паклитаксел "Ebewe" включва етанол, то трябва да се вземе предвид възможното въздействие върху централната нервна система и други ефекти.

Бременност и кърмене

Експерименти на зайци показват, че паклитаксел е ембриотоксично и фетотоксичните. Също така, паклитаксел намалява фертилитета при плъхове. Защото човекът не е отговаря на известен, но това е вероятно, че паклитаксел, както и други цитотоксични лекарства може vaditi плода, когато се използва по време на бременност. Паклитаксел не трябва да се прилага по време на бременност и жените трябва да се пазят от бременност по време на лечението с паклитаксел, и да информира лекаря незабавно, ако това е всичко, което трябваше.

Неизвестна, или паклитаксел се извлича от млякото на майката. Ето защо, по време на лечението с паклитаксел кърменето трябва да бъде преустановено.

Влияние върху способността за шофиране и механизми

тъй като Паклитаксел "Ebewe" включва алкохол, тя може да повлияе върху способността за шофиране и работа с машини.

Взаимодействие с други лекарства. Премедикация с циметидин не оказва влияние върху клирънса на паклитаксел.

При комбинирано лечение с паклитаксел и цисплатин рак на яйчниците паклитаксел се препоръчва да се прилага преди цисплатин. В този случай, че профилът на безопасност е същият, както при монотерапия с Паклитаксел. Ако паклитаксел се прилага след цисплатин се наблюдава по-тежка миелосупресия и оформяне паклитаксел намалява с около 20%.

Метаболизъм на паклитаксел се катализира от частично CYP2C8 и CYP3A4 изоензими на цитохром Р450. Клинични проучвания са показали, че церебрална метаболитна трансформация в хора е CYP2C8-медиирана трансформация на паклитаксел в 6а-gidroksipaklitaksel. Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с други ензими, с изключение на CYP2C8, не се очаква. Паралелно получаващия кетоконазол, като надолу инхибитор на CYP3A4, паклитаксел не бавно отделяне от организма, така че двете форми могат да бъдат използвани едновременно без корекция на дозата. Въпреки това, както е известно за взаимодействия на паклитаксел с други субстрати, индуктори и инхибитори на CYP3A4 недостатъчно, докато използването на тези лекарства, внимание е необходимо.

несъвместимост

Polioksilna рициново масло, което е част от Паклитаксел "Ebewe"Може vilugovuvati diethylhexylphthalate (DEHP) plastifikovanogo с PVC. Интензивността на този процес зависи от продължителността и концентрацията на рициново масло. Ето защо, когато отглеждане, съхранение и приложение на лекарството трябва да се използва оборудване, което не включва поливинилхлорид.

Условия и срокове. Да се ​​съхранява при стайна температура не по-висока от 25 ° С, на тъмно, недостъпно за деца.

Срок на годност - 24 месеца.

След отваряне на бутилката за инфузионен разтвор концентрат Паклитаксел "Ebewe" Той е стабилен в продължение на 28 дни, когато се съхранява при стайна температура (25 ° С) в незащитена от светлина.

След разреждане 0, 9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза за инфузия е химически и физически стабилен в продължение на 48 часа, ако се съхранява при температура от 25 ° С Те не трябва да се охлади, защото може да се формира тази утайка.

От микробиологична гледна точка, трябва да използвате лекарството веднага. Ако инфузионният разтвор не се използва веднага, периодът и условията на съхраняването му трябва да следват потребителя.