Подробности за флуороурацил - флуороурацил

Видео: флуороурацил крем 5%

флуороурацил - Phthoruracilum.
Синоними: 5-флуороурацил, Efodix, Efiindex, Efiirix, Efiidex, Fluoroplex, 5- флуороурацил, Fluorouracilum, Fluril, Fluroblastin, Ftoruracillum, 5-Ftoruracilum, FU, 5-FU, NSC-19893, Queroplex- урацил, 5-флуоро ,
Флуороурацил принадлежи към групата и е аналогово антиметаболити пиримидинови на компоненти на нуклеинова киселина. Както е известно, пиримидинови бази - цитозин, урацил и тимин са част от нуклеинови киселини. А флуороурацил - флуориран пиримидин, флуориран пиримидин или неговата молекула пространствено подобна молекула урацил поради близостта Ван дер Ваалс радиусите на флуорни и водородни атоми. След като в тялото, флуороурацил може да влезе в конкуренция с урацил, т.е. било то антиметаболит, биохимични и да бъде субстрат за ензимите, отговорни за метаболизма на урацил.
По този химична структура на 2,4-дихидрокси-5-флуоропиримидин.
Флуороурацил - бял кристален прах с леко жълтеникав оттенък, е слабо разтворим във вода и алкохол, лесно разтворим в гореща вода и разтвори на основи.
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Флуороурацил принадлежи към доста токсични лекарства. параметри токсичност за различни начини на прилагане са близки. Ограничаващите токсични са заболявания на храносмилателната система и потискане на хемопоезата.
След въвеждането на дозата полулегални лекарство причинява инхибиране на хематопоезата микроби. Най-чувствителни към действието на флуороурацил миелоидна и еритроиден, по-малко чувствителни - тромбоцитите и поне повреден лимфоидна зародиш. Левкопения, причинени почти пълно изчезване на кръвоносните сегментирани неутрофили и по-слабо изразено намаляване в абсолютно чист лимфоцити. Относителният брой лимфоцити увеличава значително. тромбоцитите намалява средно с 30-50%. Рязко намаляване на броя на кръвните ретикулоцити с почти пълно изчезване на тяхната 5-7 дни. В същото време, съдържанието на червени кръвни телца и хемоглобин в тези условия не се променя значително.
В аплазия на костния мозък се празнува и запазен само единични острови на кръвообразуването. Откриване на генериране на гигантски клетки не успее, въпреки че понякога се появяват subgigantskie форма неутрофилна миелоидна и metamyelocytes. В рязък спад в броя на еритроидни клетки и увеличава относителното съдържание myelokaryocytes лимфоидни елементи. Нарушение лимфопоезисно повлиян флуороурацил показват намаляване на слезката съотношение и изчерпване на клетъчната състав на далака, въпреки че тези промени са обратими.
Значително инхибиране на хематопоезата, наблюдавани след въвеждането на минималната летална доза флуороурацил, която постепенно се увеличава през 7-9 дни. В обратимостта на токсичния ефект на лекарството върху кръвта е доста ниска. След 12-14 дни започва на разтваряне на белите кръвни телца, гранулоцити, и особено се увеличи броят на костен мозък ядрени клетки. Пълна регенерация на кръв и костен мозък картината идва повече от месец.
Хемопоетични промяна ориентация се поддържа дори след прилагане на препарата в хода на терапевтични дози, но те се изразяват в по-малка степен. Нарушаването на хематопоезата на костния мозък се появяват като отделен хипоплазия. Това запазва само малко количество и leykoblasticheskih еритробластна елементи, между които се намират лимфоидни форми, плазмени клетки и стромални елементи на ретикуларната с дегенеративни промени в тях. В същото време в костния мозък продължава способност да се възстановяват, и след 7-10 дни започват възстановителните процеси.
Една от най-характерните и постоянни свойства FU е способността му да доведе до заболявания на храносмилателния тракт. Кучетата са загуба на апетит, разрушителни промени в органите, дисфункция на двигателя и секреторна активност маркирани. Курсът на приложение на лекарството във високи дози при животни силно инхибира секрецията на стомашна киселина храна променя отношението на отделните компоненти. Нарушенията на отделителната дейност и са с кратък живот фаза.
След прилагане обмен флуороурацил при плъхове лечение дозата повреди изразена в атрофични и дистрофични изменения на покритието и жлезист епител, инхибирането на секреторни процеси, появата на възпалителна инфилтрация на мукозата и субмукозата.
Morfogistohimicheskie промени в храносмилателния тракт, характеризиращо се с увредено хемодинамика и дегенеративни промени в езика, слюнчените жлези, стомаха, дванадесетопръстника и тънките черва, панкреас клетки, увредени ентерохромафиновата апарат. Тези промени са доста устойчиви, но обратими. Според дълбочината на лезии, особено се откроява тънките черва, дебели и след стомаха. В хода на лечението може да се развие гуша.
Лекарството предизвиква промени в функционалното състояние на панкреаса: базален гликемия увеличава, намален глюкозен толеранс, повишена инсулинова секреция в храносмилателния хипергликемия.
Флуороурацил се инактивира в черния дроб и проявява изразени хепатотропен. В ранните срокове след промените на инжектиране в черния дроб са реактивни, а по-късно - разрушителната природа. Това нарушени glikogenoobrazovatelnaya, на протеини, секреторна и за усвояване-антитоксичният функция на черния дроб, а пигментът и другите липидния метаболизъм. Dezitstoksikatsionnoy нарушение на чернодробната функция са доста устойчиви и чуплива характер. Обратимостта на токсичния ефект на лекарството върху черния дроб е ниска.
В субтоксични доза LD25, лекарствените причини при животни увеличават липид съдържание от всички фракции от тях, по-специално триглицериди и фосфолипиди и техните съотношения на климата. Това е придружено от засилено отлагането на липиди в черния дроб тъкан, което е свързано със значително намаляване на нивата на гликоген.
Увеличаването на концентрацията на остатъчно съдържание на азот и протеин азот се намалява в инфаркта на чернодробната тъкан и далака, което показва увеличение на катаболните процеси повлияни флуороурацил.
Жлъчните апарат има относително висока толерантност към флуороурацил. Въпреки това, по време на периода на приложение се амплифицира биоелектричната активност и съкратителната активност на жлъчния мехур, намалява тонуса на сфинктер механизъм обща жлъчна канал.
Под влияние на флуороурацил наблюдавани значими промени в енергийния метаболизъм на черния дроб. Субтоксични дози при здрави плъхове предизвиква намаляване на компоненти adenylic система, гликоген съдържание и увеличаване на лактат в чернодробната тъкан. Това значително намалява способността на фосфорилиране митохондрии срещу повишаване на тяхната активност на маркер ензими - цитохром оксидаза и сукцинат дехидрогеназа, митохондриална мембрана пропускливост нарушен.  
В срок флуороурацил терапевтична доза при здрави животни води до умерено чернодробно увреждане с frakschn промени onnopo протеин състав. По този начин има Dysproteinemia: албумин съдържание се намалява, увеличаване на броя на а-, (3- и у-глобулините] намалява съотношението албумин-глобулин съдържание на общите липиди и техните фракции има тенденция за увеличаване ..
Дори при терапевтични дози при здрави животни лекарство инхибира синтеза на гликоген, води до намаляване на антиоксидантна активност на чернодробните липиди. Така дълготрайната активност намалява, звездообразна retikuloendoteliotsitov (kupferovskhih клетки). Функционални заболявания на черния дроб, придружени от морфологични изменения, докато развитието mikronekroza огнища. За разлика от лечението с алкилиращи средства, за кратко време след успешно химиотерапия fgoruratsilom нормализиране функция и структура на черния дроб не се появява. Напротив, понякога има все по-голям dysproteinemia и отслабването на определени функции.
Флуороурацил в експеримента показват, кардиотоксичност и причинява сърдечни заболявания в малки животни. Още по време на първия ден) след еднократно приложение флуороурацил токсична доза, посочено в ритъм и проводникова смущения в ЕКГ: предсърдно мъждене, преходна пароксизмална тахикардия, аритмия. Нормализиране на сърцето настъпва след 3-4 седмици.
Кучета в токсични дози, лекарството няма значителен ефект върху параметрите на сърцето. Въпреки това, наблюдаваните инхибиторни ефекти върху неговите пресорни адренорецепторите. След интравенозна инжекция в доза в близост до полу-правни и по-висока терапевтична, е повишена възбудимост и движение aktivnost- клонични гърчове-тоник, атаксия. Тези симптоми изчезват бързо. В края на изследването - лек натиск намаляване arterialngo, забавяне на ритъма на синусите.
Значителни промени в флуороурацил причинява лимфоидна тъкан. Още в 1 ден след прилагане на лекарството в токсичната доза намалено тегло индекси тимуса, далака и лимфните възли, намалява броя на лимфобласти, лимфоцити и плазматични клетки от различни зрялост. След период инхибиране настъпва интензивен пролиферация на лимфоидни клетки, което води до тежки plazmatizatsii лимфоидни органи, както и хиперплазия на ретикуларната и миелоидни елементи. В периода на рязко намаляване на клетъчния състав на лимфоидни органи и миелоиден произход в костния мозък са показали различен лимфоидна реакция, която се дължи на миграцията на клетки от лимфоидни органи, главно от тимусната жлеза.
Ориентацията на тези промени се съхраняват в замяна флуороурацил приложение, но те са изразени в по-малка степен, възстановяването се случва в по-кратък срок.
Флуороурацил потиска имунологична активност на организма. Имуносупресивните ефекти на изложени както индуктивен и продуктивна фаза на антитяло с преобладаващ инхибиране kletok- антитяло производители. Това значително забавено имунологично "узряване" лимфоидната тъкан, както изглежда, и определяне на имунологично дефицит. Животните, лекувани с флуороурацил, намалени Подходящи кръвни Din, както и неговите антибактериални свойства.
Под влияние на формулировка използва в терапевтичен режим е малко намален фагоцитната активност на неутрофилни гранулоцити, варира за асептична възпаление на подкожна съединителна тъкан.
Отличителна черта на флуороурацил е, че след кратко лимфопения стимулира процеса на трансформация на клетките в polyblasts.
Той отбеляза, увреждащото действие на флуороурацил в ретикуло-ендотелната система.
Лекарството дори в терапевтични дози предизвиква промени в хипофизната система - яйчниците в непокътнати и животни с тумори. Това маркиран намаляване на теглото и значително увеличение на хипофизата надбъбречната маса, докато масата на яйчниците, матката, не се променя значително. В яйчниците намалява броят на първичните фоликули са открити кисти. Това намалява количеството на астрални дни, по-изразен в интактната животното. Съдържанието на гонадотропини от хипофизата е увеличил значително. Флуороурацил дори и при високи дози няма ефект върху синтеза на 11-ACS AKGT и секреция.
Лекарството води до нарушаване intraorgan обмен микроелементи важни за живите организми. При високи дози, предизвиква значително намаляване на съдържанието на никел, цинк, мед, молибден, желязо и манган. Възстановяване на тяхното ниво постепенно. Многократното приложение на флуороурацил поносима доза при животни също причинява смущения intraorgan обменните елементи, но те са много по-слабо изразено.
Спектърът на антитуморна активност на FU е доста голямо. В експеримента, добър antiblastic ефект получен с тумори от епителен и съединителната тъкан произход.
С непълна туморна регресия повлиян флуороурацил него разкрие лезии с данни за повредени клетки гигантизъм, хипо- и giperhromatoz, пикноза на ядра, вакуолизация на цитоплазмата и ядрата. Когато пълна регресия на лезии се появяват склероза. Най-ранните ултраструктурни промени са определени в ядрото на туморните клетки, а след това - в ядърце, а по-късно - в цитоплазмени органели. Увреждане на клетъчни органели са придружени от увеличение в размер на липидни гранули и лизозомите цитолиза, намаляване на ДНК съдържание в клетъчните ядра.
цитотоксичен ефект на флуороурацил очевидно в културите на туморната тъкан. Пълна разпадане на клетката с прекратяването на допълнително пролиферация се провежда под въздействието на лекарството върху HeLa клетки, HEP-HEP-1 и 3 показват значително инхибиране на растежа на културите на менингиома и асцитна форма на Ehrlich туморни клетки чувствителни към лекарството. Флуороурацил почти няма контакт действие, дори при високи концентрации.
Инхибиторният ефект на флуороурацил има активна proliferiruyuschie- нормалните тъкани. Той инхибира чернодробна клетъчна регенерация след частична хепатектомия, и хормон-индуцираната пролиферация на клетки на семенните мехурчета и епифизата хрущяла. Туморна тъкан е по-чувствителна към флуороурацил от ембрионални. Лекарството показва бактерицидни свойства.
Флуороурацил има високо натрупване на токсичен ефект, особено изразен в ежедневно прилагане на животни. Пълен обратимост на токсичния ефект на лекарството се прилага в минималната летална доза, се среща в 12-15 дни.
механизъм на действие. Смята се, че FU блокира синтеза на нуклеинови киселини в туморна клетка по два начина. Първо, той инхибира активността на ензими, участващи в синтеза пиримидин. Доказано е, че в резултат на процеса на биотрансформация ftordezoksiuridinmonofosfat лекарствени блокира синтеза на уридин тимидин.

Клетките на тумори и нормалните тъкани настъпва биотрансформация флуороурацил да образуват флуорирани нуклеозиди и нуклеотиди. Инактивиране на лекарството се осъществява главно в черния дроб. Така, в тумори с pirimidinofosforiboziltransferazy високо ниво (PiFRTF) реагира с fosforibozilpirofosfatom флуороурацил (FribPF) - реакция pirofosfoliza - за образуване fosfouridinmonofosfata нуклеотид (F-UMP).
В други тумори и нормалните тъкани под действието на флуороурацил и уридин фосфорилаза киназа също превръща в нуклеотидна F-UMP. Тази реализация се осъществява на два етапа. След това, използвайки системата F-UMP киназа фосфорилира до дифосфат (DP) и трифосфат (ТР), които са основните метаболити флуороурацил в туморните клетки. Установено е, че F-UTP може също да бъде субстрат РНК полимераза и включени в РНК.
Освен рибонуклеотиди флуороурацил deeoksiribonukleotida малко количество (F-сметището) се определя в туморните клетки. Образуването й може да се случи по три начина: чрез двустепенна "смъртоносен синтез", включваща dezoksiuridinfosforilazy и киназа съгласно transglikozidaz rnbonukleotidreduktaznoy или в резултат на реакцията.
Установено е, че F-сметището не фосфорилира да ди- и трифосфати, и не могат да бъдат включени в ДНК, но е мощен инхибитор timidilat- синтетаза. ограничаване на синтеза на ДНК. Дори в минута концентрации (10 -10`TvI) FdUMF бързо и необратимо инактивира ензима в туморни клетки, което води до намаляване на басейн timidinnukleotidov, синтеза блок ДНК, небалансирано растежа и смъртта на туморните клетки.
Заедно с инхибиране на тимидилат една причина за смърт от действието на флуороурацил туморни клетки също е аналогов ключ-флуороуридин трифосфат РНК в различни фракции. Чрез участие в предшественик на рибозомите 45S-РНК, тази аналогия тя се разпада преработка в 28S-РНК и 18S-РНК. Такова рибозомна субединица съдържащ дефектен РНК, не може да се образува пълен рибозома, което води до нарушаване на синтеза на протеини. Включване флуороурацил иРНК може да доведе до грешки, дължащи се на превод неправилно сдвояване аналог с гуанин остатъци тРНК антикодон. Предполага се, че се включват в молекулата тРНК, флуороурацил може не само да нарушава акцепторна свойства, но също може да повлияе на процесите на метилиране на тРНК.
Така, че е възможно необратимо дисфункция на информация, на рибозомите и трансфер РНК, причинени от включването на FU в тях, също могат да играят важна роля в механизма на антитуморно действие.
Показания за употреба на този наркотик. Флуороурацил е показан за лечение на пациенти със злокачествени тумори на храносмилателния тракт - рак на стомаха, хранопровода, панкреаса, тънките черва, дебелото черво и ректума. Добър терапевтичен ефект е възможно в напреднали случаи на рак на гърдата, рак на яйчниците, на черния дроб и жлъчния мехур, както и за локално приложение при пациенти с епителиома, базално-клетъчен карцином, хиперкератоза. Лекарството е широко включва различни форми на схема химиотерапия тумори. По-специално, с Platidiam успешното му приложение при лечението на тумори на главата и шията.
Дозиране и администрация. Флуороурацил използва интравенозно, интраартериално, както и мехлем 5%. Получаване дм интравенозно приложен при 15 мг / кг. Инжекции през ден. Доза курс на лечение - 3-5 грама, и с добра издръжливост и otsutstvii- странични ефекти - до 7,5 г
Дневната доза и начина на приложение на лекарството може да се променя. При доза от 12.5 мг / кг може да се прилагат интравенозно дневно в 3-5: дни всеки месец. Вторият режим на прилагане на лекарството: 15 мг / кг интравенозно всяка една седмица за 1.5 месеца. Интервалите между лечения за най-малко 1 месец.
практикува и перорално приложение на флуороурацил при пациенти с рак на стомаха. Клиницистите предпочитат 5 дни непрекъсната инфузия, което се счита за по-малко токсични. Ние също така да обсъди въпроса за капково инжекция, понякога в комбинация с agayupurinolom. В този случай, единична доза от флуороурацил може да се увеличи до 3 грама
Странични действия. Лекарството има забележима токсичност. Може да има токсични прояви от страна на храносмилателния тракт, хематопоетични и кожата. При лечението може да предизвика гадене, повръщане, загуба на апетит, коремна болка, диария, стоматит. Може да се развие левкопения и тромбоцитопения, дерматит, хиперпигментация, алопеция. Ако свръхдоза маркирани чернодробни заболявания, церебрална атаксия.
Противопоказания. Не се препоръчва за употреба при пациенти в крайните етапи на заболяването, когато тежка кахексия, инхибиране на хематопоеза. Тя не може да се използва при пациенти, които са получили високи дози на облъчване на органите на малкия таз, нарушена функция на черния дроб, бъбреците.
форма на издаване и съхранение. Флуороурацил е наличен в 5 мл ампули под формата на безцветни или леко жълтеникаво 5% разтвор, съдържащ 250 мг натриева сол на лекарството (1 мл разтвор от 50 мг) и 5% унгвент (20 г в епруветка). За продължително съхранение възможно леко обезцветяване на лекарството, но ефектът не е намалена. Не може да се съхранява при ниска лекарство (замразяване) температура с температура над 10 ° С Ако съхранение на хладно място образува утайка преди употреба с разтвори флакона трябва да бъде затоплен в топла вода и се разклаща до пълно разтваряне. Съставът се съхранява на тъмно място в списък А.
Основният производител и износител фирма «Хофман ла Рош" (Швейцария). Лекарството се произвежда и в Украйна, Русия, САЩ, Литва, Швеция, Белгия, Австрия.