Витаминни препарати Г - лекарства, които засягат обмена на калций и фосфор

витаминни препарати D и неговите метаболити
Витамин D сега се разглежда като хормон и установени в литературата, понятието &ldquo-Витамин D-ендокринна система&rdquo-. Причината за това е известно сходство в действие на витамин D метаболити и други стероидни хормони, наличието на специфични рецептори, а не само в ядрата &ldquo-класически&rdquo - прицелни клетки (ентероцити, остеобласти, епителни клетки на дисталния бъбречна тръбичка), но също така и повече от 30 други тъкани, където витамин D-хормон, участващи в регулацията на хормон секреция (например паращитовидните жлези и панкреаса), производство на цитокин от макрофаги и Т-лимфоцити, пролиферация и диференциация на клетките.

Фармакокинетиката и фармакодинамиката

Витамин D се произвежда в кожата от 7 дехидрохолестерол под въздействието на ултравиолетово лъчение и снабдени с храна, която съдържа холекалциферол (витамин D3) и ергокалциферол (витамин D2). И двете вещества имат сходна структура различни ергокалциферол наличие на двойна връзка в позиции 22-23, и допълнителна метилова група (фиг. 2).
Витамин D е прохормон от които са образувани чернодробни и бъбречни активни метаболити притежаващ специфична фармакодинамичен профил (фиг. 3). Активно-1 алфа хидроксилаза бъбреците се увеличава с увеличаване на нивата parattormona, естроген, пролактин, растежен хормон и хипокалцемия и хипофосфатемия. Бъбрекът също е оформен с хидрокси метаболит на 24 и 25 позиции (24,25- (ОН) 2-D3, не показани на фигурата) и 24-хидроксилаза активност се увеличава с увеличаване на нивата на калций и фосфор в кръвта.
Витамин D3 се абсорбира от червата е малко по-добра витамин D2. Смукателен необходимо жлъчката (деоксихолева киселина) и чернодробна дисфункция влияе на абсорбцията на витамин D. плазма витамин D и неговите метаболити се свързват към транспортния протеин (витамин D-свързващ протеин) - алфа-глобулин с висок афинитет към 25- (ОН) - D3 и 24,25- (ОН) 2 и DZ до по-малко холекалциферол и л, 25- (ОН) 2-D3.
Kaltsifediol (25- (ОН) -D3) е основната форма на витамин D в кръвообращението, като период на полуживот приблизително 19-23 дни, и се увеличава до 42 дни на хронична бъбречна недостатъчност. Стационарната концентрация е в границите 15-50 нг / мл, въпреки намаляване на по-малко от 20 нг / мл нивата на ПТХ може да се увеличи и да се насърчи костния метаболизъм.

Фиг. 2. Получаване на витамини D2 и D3 от съответните провитамини.

Фиг. 3. Превръщането на витамин D3 (холекалциферол) за витамин D-хормон (1,25- (ОН) 2-D3).

Приблизително същата елиминиране половина на 24,25- (ОН) 2-D3. Калцитриол (л, 25- (ОН) 2-D3) има плазмен полуживот 3-5 дни и 40% от приложената доза се екскретира в 10 дни. Главният път на екскреция на витамин D - жлъчка, само малка част се определя в урината. Както витамин D и неговите метаболити enteropechenochnoy бъдат рециклирани.
Понастоящем се оказа наличието на специфични рецептори на калцитриол (л, 25- (ОН) 2-D3), обсъждане присъствието на рецептори за kaltsifediola 24,25- (ОН) 2-D3). Молекулното механизма на действие на калцитриол е подобна на тази на стероидни хормони и рецептор принадлежи структурно със същия суперсемейство. Първият етап на действието е връзката с цитозолен рецептора в клетката мишена и полученият комплекс влиза в ядрото и взаимодейства с ДНК като засяга транскрипцията и генна експресия. Налице е също така &ldquo-nongenomic&rdquo- ефект на витамин D-хормон, по-специално изпълнени в червата. Има extranuclear мембранни рецептори, активирането на който предизвиква отварянето на потенциал-зависими калциеви канали и калциев улеснява транспорта през границата на четката. Този ефект, за разлика от &ldquo-геномна&rdquo-, което изисква часове и дни за неговото прилагане, разработен в рамките на няколко минути (така наречените &ldquo-transkaltahiya&rdquo-).

Витамин D (калцитриол) е положителен регулатор на калциевата хомеостаза, паралелно да засегне фосфорен метаболизъм. Има три основни ефекти на витамин D:

1. Подпомагане абсорбцията на калций в тънките черва. Това се дължи на индуцирането на calbindin синтез (един малки Са-свързващи протеини). То включва механизъм за участие на ендоцитоза и везикуларен транспорт. Тя играе роля и оперативен &ldquo-nongenomic&rdquo- калциев транспортен механизъм. Поради чревен транспорт, т.е. Входящ екзогенен калций и да се създаде оптимална плазмена концентрация на калций въвеждане на костите, витамин D насърчава минерализация.
2. Ефект върху костната тъкан. Физиологични дози витамин D за мобилизиране на калций от костите, и голяма причина процес прекомерно костно ремоделиране. Витамин D оказва преки и непреки ефекти върху костните клетки са въвлечени в процеса на ремоделиране. Основната клетъчна компонента на костната тъкан, съдържащи калцитриол рецептори са остеобласти. Калцитриол има анаболен действие, спомага за образуването на &ldquo-нон-матрица&rdquo- протеини в кост, включително остеокалцин, остеопонтин, както и цитокини и растежни фактори (интерлевкини 1, 6, 11, простагландин Е2, инсулин-подобен растежен фактор, трансформиращ растежен фактор), втора усилвателна костната резорбция поради стимулиране на остеобластите. Остеокластитите не съдържа калцитриол рецептора, но това допринася за участие ("набиране") Остеокласти прекурсори и тяхната диференциация (фиг. 4).

Фигура 4. Фармакодинамика витамин D-хормон.
3. намалена бъбречна екскреция на калций. Този ефект е независим от витамин D за калций и фосфор и е свързано с увеличаване на проксималната тръба реабсорбция.
Калцитриол има други ефекти, по-специално, тя влияе на узряването и диференциацията на мононуклеарни клетки и влияе на продукцията на цитокини, които засягат имунната система, инхибира пролиферация и спомага диференциацията на злокачествени клетки, инхибират епидермална пролиферация и спомага диференциацията. 
Показано е, че ефектът на калцитриол на калциевата хомеостаза и клетъчна диференциация дисоциират, накара търсене на връзки, обещаващи онкология ден, дерматологията (псориазис лечение). Проучване на възможните ефекти върху функцията на скелетната мускулатура, мозъчната тъкан.

Има разлика в ефектите на калцитриол и kaltsifediola 24,25- (QH) 2-D3. Така, други активни метаболити калцитриол на чревната абсорбция на калций, стимулирането на костната резорбция. Kaltsifediol (25-ОН-D3) мощен от калцитриол в бъбреците, и вероятно е основният метаболит, който регулира навлизането на калций в клетката и засягащи контрактилитета на мускулите. Има доказателства, че 24,25- (ОН) 2-D3 е в състояние да стимулира образуването на кост.
Обобщавайки характеристиките на въздействието на основни регулатори fosfornokaltsievogo обмен може да се отбележи, че &ldquo-класически&rdquo- ефекти на витамин D и неговия активен метаболит л, 25 ~ (ОН) 2-D3 (фигура 5) е да се подобри усвояването на калций и фосфор, мобилизация на калций от кости (същият ефект се получава и паратироиден хормон) и стимулиране на реабсорбция на калций в бъбреците (както е паратироиден хормон). Това увеличава концентрацията на калций и фосфор до нива поддържащи костната минерализация.

Фиг. 5. регулирането на нивата на калций и ефектите на витамин D, и паратироиден хормон.
Производство на витамин D определя от необходимостта от калций. Намаляване плазма калциев предизвиква отделяне на РТН (паращитовидните клетки имат рецептори за калций, конюгиран с G-протеини и &ldquo-тригер&rdquo- калций в клетката). Паратироиден хормон сред други реакции, стимулира образуването на L, 25- (ОН) 2-D3, калцитриол и, на свой ред, води собствени ефекти, които намаляват производството на паратироидния хормон. Следователно, регулирането на нивата на калций се основава на механизъм за обратна връзка, при което реакцията на РТН се развива в рамките на минути, и за развитието на ефекти, медиирани от витамин D-ендокринната система (D-хормон) изисква часове и дни. Резултатът от дейността на D-ендокринната система е използването на екзогенни и ендогенни не изисквания калциеви меките тъкани (по-специално, мускулната система).

Видео: Oxygen питие и енергийна напитка - лечение на синдрома на хроничната умора, CFS симптоми

Тези препарати на витамин D и неговите метаболити и техните сравнителни характеристики са показани в Таблици 4-6 (вж. Приложението).

При продължително използване, например при лечението на остеопороза, препоръчителната дневна доза от 0.5 микрограма калцитриол в два етапа. Чрез ограничаване на дозата на калций в доза 600 мг от метаболит може да бъде увеличена до 0.6-1 мг. Алфакалцидол прилага в доза от 0.75-1 мг на ден. По време на курса на терапията витамин D метаболити изисква мониторинг на нивата на серумния калций всеки 3 месеца.
Ако нивата на калций над 2.6 ммол / л (10.5 мг%) прекратени концентрацията на лекарството преди нормализиране и след приемане се възстановява в доза от 0.25 мг на ден с постепенно (на месец) преди първоначалното увеличава.
Въз основа на структурата на витамин D2 е създаден digidrotahisterol (DHT), който е продукт на възстановяването на витамин D2 и понякога по-долу DHT2.
Digidrotahisterol 450 пъти по-малко активни от витамин D antirahiticheskomu на действие, но във високи дози значително по-активни в мобилизиране на костни минерали, което оправдава използването му в gipoparatireodizme.
Той се метаболизира до 25-ОН-DHT (активна форма в червата и костта). Активно след нефректомия, тъй като не е необходимо 1- хидроксилиране в бъбреците. Пръстен А е включен по такъв начин (вж. Фигура структурата) хидроксил, която е в същото положение като на калцитриол, т.е. може да взаимодейства с неговия рецептор.

Показания

1. рахит. Препарати на витамин D и неговите метаболити се предписва за лечение на различни изпълнения на рахит, по-специално състояния, такива като хранителни рахит, настъпва, когато недостатъчна изолация или дефицит хранителна витамин D. Известно е, че изискването за витамин D при деца и възрастни е 400 IU на ден * (по време на бременност и кърмене, необходимостта от витамин D се увеличава). Обичайна профилактична доза е 400 IU. Терапевтично IU дневна доза еквивалентни на 0,025 микрограма витамин, т.е. 1 мг съдържа 40 000 IU. ED 1000 нормализира нивото на калций и фосфор в плазмата след около 10 дни и лечебен ефект рентгенографски видимо след около 3 седмици. Често, за да се ускори терапевтично действие предпишат 3000-4000 IU дневно.

Човешки Калцитонин * е оформен от пропептида се състои от 135 аминокиселини с MW 15000 След транслация и протеолиза на прекурсора се формира на зрял пептид от 37 аминокиселини (калцитонин пептид или kaltsigenin свързани ген), той имитира ефектите на калцитонин при някои видове, но може да предизвика други ефекти, подобни на паратироиден хормон и действа върху други рецептори. Калцитонин рецептори са представени в централната нервна система, и той се приписва на свойствата на невротрансмитер.

За да се предотврати рахит витамин Д лекарства се предписват още през 28-32 седмица от бременността език с продължителност 6-8 седмици и с дневна доза от 400-500 IU (с изключение на летните месеци). Един от най-добрите лекарства за профилактика на рахит при бременност е Са Nycomed, тъй като съдържа най-ефективният резорбира калциева сол (калциев карбонат) и осигуряване на механизъм на действие - неактивен метаболит на витамин D. Използване на препарат в дневна доза от 2 таблетки. напълно компенсира трябва бременна и плода на калций и витамин D. обосновано прилагане на мултивитамини препарати вид "Gendevit"Съдържащи в една таблетка 250 IU ергокалциферол. Такива vitaminoprofilaktika се представиха добре в периода на кърмене.
За профилактика на рахит при децата, употребяващи наркотици на черния дроб мазнини ("рибено масло"). Присвояване на 3-4 седмична възраст. При прилагане на препарат с активност от 100 единици 1 мл приемане започне с 5 капки 2 пъти на ден.
Увеличаването на дозата на 2 месеца до 0,5 ч.л. 2 пъти на ден или 3-4 месеца, да назначи 1 чаена лъжичка 2 пъти на ден след хранене. "терапевтични дози" Присвояване на деца в зависимост от тежестта на заболяването. Ергокалциферол се прилага в дневни дози от 2000-5000 IU и разбира 200000-400000 единици. Kaltsifediola дневна доза от 10 микрограма, 1 микрограма на калцитриол (2 дози), 1.5-4 oksideviga SHSG.  
Метаболитни рахит и остеомалация отбелязани аномалии в реакцията на синтез или калцитриол. В хипофосфатемичен витамин D-устойчиви рахит (X-хромозомна аномалия) ниво калцитриол е нормално, но тя трябва да бъде по-висока, за да компенсира намаляването на разположение ниво фосфор (захарен фосфат). Пациентите казват rahitopodobnyh крайниците деформации, намален растеж. Хипофосфатемия е свързана с нарушена бъбречна тубуларна реабсорбция на фосфати в бъбреците, бъбречна екскреция на калций намалява. Нивото на паратироиден хормон и 25-ОН D3 в нормални граници. Пациентите, лекувани с високи дози на витамин D (витамин D3 в доза 2000 U / кг калцитриол 0.02-0.05 мг / кг, kaltsifediol 20 мг / кг) в комбинация с неорганични фосфати или калциев глицерофосфат (0,5-1 г през нощта), но в този случай нивото на калцитриол може да бъде по-ниско от очакваното. Също известен форми като вродени хипофосфатемичен рахит с хиперкалциурия и автозомни доминантни хипофосфатемичен рахит.   

Витамин D-зависим рахит тип I - автозомно рецесивно заболяване с дефектна превръщане на 25-QH-D3 в калцитриол. При измерване на концентрацията на споменатия витамин D метаболити проявяват нормални нива на 25-ОН-D3 и понижено калцитриол. Следва да се отбележи тежка и постоянна хипокалцемия в нормалното ниво на фосфор в кръвта. Заболяването се проявява през първите месеци от живота повишена възбудимост, тремор, рахитичен деформации. Лечение на това заболяване физиологични дози калцитриол. Задаване като калциев глюконат, oksidevit (0,5-4 микрограма) витамини от групи А, С и В.  

Вродена 1,25 хидроксивитамин D-резистентност или витамин D-зависим рахит тип II - автозомно рецесивно заболяване, характеризиращо се с хипокалцемия, остеомалация и рахит и общо алопеция (косопад). По този начин има мутация и формира калцитриол рецептори със свързващ хормон дефицит или нарушена свързването на хормон-рецепторния комплекс с ДНК. Задаване на витамин D и калцитриол във високи дози, но не деца, пациенти често реагират на тях, така че използването на калциеви препарати за парентерално приложение.

Бъбречна остеодистрофия (бъбречна рахит) свързана с хронична бъбречна недостатъчност и е свързана с нарушена образуване на калцитриол. За забавяне фосфати намалява нивото на калций и води вторичен хиперпаратироидизъм.  

хипопаратиреоидизъм. Това заболяване се проявява хипокалциемия и хиперфосфатемия. Degidrotahisterola предпочитане се използва, тъй като е по-бързо, по-ефективни и по-кратък от витамин D за костна мобилизация, но също така се използва калцитриол и витамин D.
Остеопорозата. За предотвратяване на остеопороза лекарства са били успешно използвани холекалциферол калциев карбонат и калциев-D3-Nikodmed (Nycomed Pharma), Idejos (Innotech International), Vitrum калций с витамин D (Унифарм). Предписания на витамин D и неговите метаболити за превенция и лечение на остеопороза въз основа на тяхната способност да: 1) инхибиране на костната резорбция (повишени абсорбцията в стомашно-чревния тракт и потискат пролиферацията на паращитовидните клетки), 2) да се подобри качеството на костта (потискане перфориране трабекуларните плочи ремонт усилване на костната синтез костния матрикс, фактори на растежа), и 3) наличието на други значими ефекти при това заболяване, особено увеличаване на мускулната сила, подвижност на ставите, невромускулната проводимост.
Калцитриол (0.6-0.8 мг / ден) в постменопаузална остеопороза увеличава костната минерална плътност (BMD), намалява честотата на вертебрални фрактури и интензитет на болка в гръбначния стълб. Комбинацията на калцитриол и калций е ефективен при глюкокортикоид остеопороза. Има доказателства, че алфакалцидол понася добре от калцитриол, по-специално, има по-малко странични ефекти (хиперкалцемия, psherkaltsiuriya).
Препоръчителни дози за остеопороза: Холекалциферол: / m 2 200000 ME х пъти на месец 3 месеца. (Fe3 B.O.N. Вит), вътре: алфакалцидол 1 (0,07-20) в микрограма на ден 1-2 получаване калцитриол: 0.5 (0.25-1) мг на ден в разделени на 2-3 дози.   
Странични ефекти и взаимодействия с други лекарствени
Известни странични ефекти на лекарства на витамин D и неговите метаболити:

1. Хиперкалциемия и хиперкалциурия, хиперфосфатемия рядко. Рискът от калцификация на меките тъкани, нефрокалциноза, nefrourolitiaza.
2. GI: гадене, повръщане, анорексия, сухота в устата, епигастриума дискомфорт, спирателния редки и наблюдава обратимо повишаване нивата на чернодробните ензими (аланин аминотрансфераза - Ajit, аспартат-minotransferaza - ACT), липопротеини с висока плътност.
3. ЦНС: умора, апатия, умора, замаяност, сънливост.
4. CCC: тахикардия.
5. кожен обрив, сърбеж.
6. Други странични ефекти: жажда, дехидратация, риска от инфекция на пикочните пътища.

Смята се, че основният риск от витамин D препарати, свързани с висока активност в тесния &ldquo-терапевтичен прозорец&rdquo-. Не приемайте витамин D препарати, заедно с неговите метаболити. Възможни лекарствени взаимодействия витамин D с други лекарства, по-специално със сърдечни гликозиди (аритмия риск), тиазиди (риск от хиперкалциемия) лекарства индуктори на микрозомален окислителна система на черния дроб, като например фенобарбитал, фенитоин (трябва да се увеличи дозата), антиациди и лаксативи (промяна бионаличност и елиминиране).