Химически канцерогени реагират с клетъчна ДНК - рак: експерименти и хипотези

За дълго време, тази реакция не се взема предвид. С течение на годините, интереса на изследователите, с малки изключения, са били фокусирани върху свързването на канцерогенни химикали разтворими протеини, и това се вижда свързващ основните реакции, отговорни за трансформацията на нормална клетка в тумор. Дори и днес, учените не напълно изоставени на тази идея, въпреки че бившият доверието, което имат - повече "не се вписват" наблюденията в тази концепция.

1.  Според Baldwin, tritsiklohinazolin - хетероциклен канцероген - само слабо разтворими протеини се свързва, където свързването се извършва главно поради албумин, а не от Н-протеин.
2.  Свързването канцерогени разтворими протеини могат да се намалят без съответното намаляване на добивите тумори. Тези експерименти показват също, че сложен протеин-канцероген, без пряка връзка с канцерогенеза.

Сега все по-голям интерес да придобие за реакцията на канцерогени в ДНК. Текущи проучвания показват, че способността на канцерогени да взаимодействат с ДНК на клетката е много вероятно. Колкото по-активен канцероген, по-силно се свързва с ДНК. Brooks изследвано свързване канцерогенни и не-канцерогенни полициклични въглеводороди с ДНК на мишката кожата и е установено, че свързването корелати и с индекс Aybolla (стр 64) Характеризиране канцерогенна активност. Нафтален с индекс 0 не е свързана с ДНК, а 7,12-dimetilbenzantratsen най-високите в индекса на поредица е свързана най-силно (1 молекула до 25 000 нуклеотида).
Наблюдения и Колбърн Boutwell също потвърждават хипотезата, че свързването на канцерогени на ДНК е свързано с карциногенезата. Двете учени са установили, че р-пропиолактон - вещество причинява кожни тумори, - при различни дози предизвиква тумор, и тази разлика е в пряка зависимост от свързването на р-пропиолактон мишка кожата с ДНК.
Формата, в която полициклични въглеводороди се свързват към ДНК не е установена. Що се отнася до други канцерогенни вещества, за тях ситуацията в този смисъл е малко по-добре.

Ковалентни връзки между канцерогени и гуанин

От ДНК гуанин изграждащ блок (една от базите пуринови) е най-често се свързва канцерогени. Нека разгледаме няколко примера: горчица (иприт) реагира с "горен" азот в 5-членен пръстен,
(N7):



Тази реакция следва общите правила на алкилиране (вж. Стр 251). Р-пропиолактон се свързва с гуанин подобен начин:
Acetylaminofluorene също се свързва с гуанин, но с въглерод е в позиция 8:
Methylnitrosourea също алкилати на N7 гуанин:

Други реакции са известни (алкилиране на аденин свързване на 6-кислород на гуанин). Както бе предложено, е това, а не гореспоменатите реакции могат да играят решаваща роля в канцерогенезата.

Възможни нежелани реакции с гуанин

Дори малка промяна в гуанин (G), причинени от въвеждането на метилова група, може да има много важни последици за ДНК. Азот-1 става по-кисела, т.е. връзка между този азотен атом и водороден атом, се превръща слабите. В резултат, вместо нормалното базово сдвояване R - C R двойка се образува (метил) - Т:
В началото е само една малка грешка, но се запазва във всички следващи поколения ДНК, тъй като допълнително репликацията в комплементарна верига се добавя вместо на оригиналната G А:

В крайна сметка, няколко Т - С се заменя от двойка А - Т. Сега грешка пълзи на две вериги (мутации). Разбира се, ДНК не е съвсем беззащитен срещу този вид щети.